程繼海

(山西省朔州市朔城區(qū)人民醫(yī)院，山西 朔州 036002)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者血清內(nèi)多存在高水平乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)DNA，如在早期不對(duì)其進(jìn)行有效干預(yù)，易惡化形成肝硬化、肝癌，嚴(yán)重威脅患者生命[1]。目前臨床有多種CHB治療方案，但均存在耐藥問題。為解決耐藥問題對(duì)抗病毒療效的影響，目前臨床多建議使用兩種無交叉耐藥位點(diǎn)藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，但對(duì)于具體治療方案的制訂尚無統(tǒng)一結(jié)論。筆者選取拉米夫定(LAM)聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)作為初始方案對(duì)40例CHB患者進(jìn)行治療，并與LAM單藥治療方案進(jìn)行對(duì)比，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年4月至2016年1月朔州市朔城區(qū)人民醫(yī)院收治的HBeAg陽性CHB患者80例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組。觀察組40例，男21例，女19例，年齡28～49歲，平均(35.7±7.5)歲；入院檢查：總膽紅素(TBiL)(20.4±11.9)μmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)(131±42)U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)(211±127)U/L。對(duì)照組40例，男23例，女17例，年齡27～53歲，平均(36.2±7.4)歲；入院檢查：TBiL(21.1±12.3)μmol/L，AST(133±41)U/L，ALT(213±135)U/L。兩組患者在性別、年齡等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) HBeAg、乙型肝炎病毒s抗原(HBsAg)陽性持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月；血清ALT水平≥正常上限2倍；無免疫調(diào)節(jié)劑及干擾素抗病毒治療史；本次研究通過本院倫理委員會(huì)審批，且兩組患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 有肝硬化或肝癌征象者；自身免疫性肝病、藥物或酒精所致肝臟損害者；哺乳或妊娠期者；合并人類免疫缺陷病毒感染者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予LAM(商品名：賀普丁，葛蘭素史克制藥蘇州有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030581，0.1 g/片)100 mg/d，口服，每日1次。均持續(xù)治療48周。

2.2 觀察組 給予LAM 100 mg/d，口服，每日1次；同時(shí)給予ADV(商品名：賀維力，葛蘭素史克制藥蘇州有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050651，10 mg/片)10 mg/d，口服，每日1次。均持續(xù)治療48周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 檢測并記錄治療后12、24、36、48周時(shí)兩組患者的血清HBeAg、乙型肝炎病毒(HBV)DNA和ALT水平，觀察并記錄患者的耐藥性和不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用 Roche Light Cycler 480實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀對(duì)HBV-DNA進(jìn)行測定；采用I 2 000免疫化學(xué)發(fā)光儀，按照化學(xué)免疫發(fā)光法對(duì)HBV血清標(biāo)志物進(jìn)行測定；采用AU 1700全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血清ALT水平進(jìn)行測定。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①ALT復(fù)常：經(jīng)治療血清ALT水平下降至40 U/L以下；②HBeAg轉(zhuǎn)陰：經(jīng)治療HBeAg下降至1 S/CO以下；③HBV-DNA轉(zhuǎn)陰：經(jīng)治療HBV-DNA下降至103copy/mL。

3.4 結(jié)果

(1)肝功能ALT復(fù)常情況比較 在治療12、24、36、48周時(shí)，觀察組患者的ALT復(fù)常率均明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組慢性乙型肝炎患者ALT復(fù)常情況比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

(2)血清學(xué)應(yīng)答變化情況比較 在治療的不同階段，觀察組患者的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰例數(shù)及HBeAg轉(zhuǎn)陰例數(shù)均明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組慢性乙型肝炎患者血清學(xué)應(yīng)答變化情況比較(例)

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

(3)耐藥及不良反應(yīng)情況比較 兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中觀察組在治療期間未檢測到耐藥病例，對(duì)照組則出現(xiàn)7例耐藥病例。

4 討論

研究證實(shí)[2]，活動(dòng)性HBV復(fù)制是造成CHB患者肝損傷惡化的主要因素，因此采用有效措施進(jìn)行病毒復(fù)制的持續(xù)抑制具有十分重要的意義。CHB抗病毒治療主要是對(duì)HBV復(fù)制進(jìn)行持久抑制，從而有效控制病毒的致病性，促進(jìn)患者肝臟功能的改善，進(jìn)而延長患者的生存期[3]。目前臨床普遍認(rèn)為，對(duì)CHB患者實(shí)施抗病毒治療的短期目的主要為實(shí)現(xiàn)HBV-DNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和恢復(fù)ALT正常，從而避免肝臟持續(xù)纖維化，并對(duì)壞死性炎癥進(jìn)行控制[4]。其中以ADV、LAM等抗病毒藥物應(yīng)用最為廣泛。但在對(duì)CHB患者進(jìn)行抗病毒治療期間，耐藥已成為影響抗病毒效果的重要因素。研究指出[5]，LAM的初始耐藥發(fā)生率為14%～32%，在治療5年時(shí)其耐藥率可高達(dá)70%。因此，尋找一種有效且耐藥率低的CHB抗病毒治療方案具有十分重要的意義。

LAM是一種具有較長應(yīng)用歷史的CHB核苷類藥物，但近年來臨床研究顯示此種抗病毒藥物存在耐藥率高的問題[6]。李芳等[7]研究指出，在對(duì)CHB患者進(jìn)行抗病毒治療時(shí)，可選擇無交叉耐藥變異位點(diǎn)的抗病毒藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥以增強(qiáng)基因屏障，從而促使耐藥率下降。相關(guān)資料顯示[8]，ADV對(duì)于LAM所致YMDD變異株具有十分明顯的抑制效果。研究指出[9]，同單藥治療相比，采用LAM聯(lián)合ADV對(duì)CHB患者進(jìn)行抗病毒治療可顯著提高HBV-DNA載量下降速度。特別是在失代償肝硬化患者的治療方面，聯(lián)合抗病毒方案可有效對(duì)病情進(jìn)展進(jìn)行控制，并降低肝癌發(fā)生率。本次研究中，觀察組患者采用LAM聯(lián)合ADV治療，對(duì)照組患者單用LAM治療，結(jié)果顯示觀察組患者在治療12、24、36、48周后其HBeAg轉(zhuǎn)陰例數(shù)、ALT復(fù)常率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰例數(shù)均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，表明LAM聯(lián)合ADV抗病毒方案在HBeAg陽性CHB治療中具有顯著的抗病毒效果，對(duì)于控制患者肝臟炎性病變，預(yù)防肝硬化、肝癌發(fā)生具有積極的臨床意義。

近年來有研究指出，恩替卡韋(ETV)在CHB患者治療中具有同LAM聯(lián)合ADV治療相當(dāng)?shù)目共《拘Ч?，此類研究主要集中于持續(xù)治療48周的效果。部分報(bào)道指出，若持續(xù)治療96周，則會(huì)受到耐藥率的影響，LAM聯(lián)合ADV的治療方案在HBeAg血清學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)答方面表現(xiàn)出更為顯著的優(yōu)勢[10]。目前在我國關(guān)于CHB抗病毒治療研究中，多數(shù)報(bào)道在選擇研究對(duì)象時(shí)均未將患者乙肝病毒基因類型納入考慮，而BOGLIONE L等[11]研究指出，乙肝病毒基因型是影響抗病毒治療效果的重要因素，具體表現(xiàn)為不同基因型患者對(duì)抗病毒藥物所出現(xiàn)的反應(yīng)不同。在本次研究中，兩組患者在治療時(shí)均未考慮病毒基因型對(duì)抗病毒療效的影響，建議在今后研究中將CHB患者的病毒基因型納入考慮因素中，增強(qiáng)研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，采用LAM聯(lián)合ADV對(duì)HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療，可有效降低耐藥率，增強(qiáng)HBeAg血清學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)答效果，對(duì)控制肝臟病變惡化程度及改善患者的生存質(zhì)量具有積極的臨床意義。

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