楊 畫(huà)，尋 陽(yáng)，劉 靖，劉 連，劉 芳

（佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥工程學(xué)院，廣東佛山528000）

很多的基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)，慢性炎癥對(duì)腫瘤的起始、生長(zhǎng)和惡化都起到了促進(jìn)作用[1]。在結(jié)腸癌、胃癌和肝癌等多種癌癥發(fā)生過(guò)程中，炎癥引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)起到了促進(jìn)作用[2]。比如說(shuō)，胃幽門(mén)螺桿菌的感染有增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。慢性乙肝及丙肝，或者肝吸蟲(chóng)病可增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)。自身免疫性疾病，例如自身免疫性腸病，與結(jié)腸癌的發(fā)病密切相關(guān)。這些是典型的炎癥導(dǎo)致癌癥發(fā)病的例子。盡管病原學(xué)導(dǎo)致某種特定腫瘤發(fā)病的機(jī)制并不適用于所有其他癌種，但它們本質(zhì)上的發(fā)病機(jī)制都是相同的，就是炎癥的誘導(dǎo)和維持[3]。

趨化因子是細(xì)胞因子家族中一個(gè)重要分支，其配體與受體結(jié)合能激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)一系列細(xì)胞生物反應(yīng)，廣泛參與機(jī)體的生理及病理過(guò)程，影響免疫系統(tǒng)發(fā)生作用。多種腫瘤細(xì)胞可分泌趨化因子，其與腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。近年來(lái)，人CXC型趨化因子16（CXCL16，又稱(chēng)SR-PSOX）和受體CXCR6在人類(lèi)炎癥疾病及惡性腫瘤中的表達(dá)及作用日益受到重視。

本綜述回顧近5年，CXCL16在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展。

1 趨化因子CXCL16

CXCL16屬于CXC趨化因子家族成員，因其同時(shí)具有受體的功能，也被稱(chēng)為磷脂酰絲氨酸以及氧化脂蛋白的清道夫受體。人類(lèi)CXCL16基因定位于染色體17p13上，編碼254個(gè)氨基酸。CXCL16蛋白有跨膜型（trans-membrane CXCL16，TM-CXCL16）和可溶性（soluble CXCL16，sCXCL16）2種存在形式。解整合素金屬蛋白酶 10、17（A disintegrin and metalloproteinase，ADAM 10、17）可以促進(jìn) TM-SCXCL16胞外域的脫落從而成為sCXCL16。CXCR6是CXCL16的唯一受體，基因位于第3號(hào)染色體上，是由7段跨膜區(qū)序列、胞內(nèi)的羧基端及胞外的氨基端組成的G蛋白偶聯(lián)受體。

2 CXCL16與炎癥性疾病

最初對(duì)CXCL16和CXCR6的研究集中在一系列炎癥性疾病有關(guān)。在腎臟疾病中，前炎癥因子刺激可促進(jìn)CXCL16在腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)[4]。在肺部疾病中，前炎癥因子可上調(diào)支氣管上皮細(xì)胞CXCL16的表達(dá)[5]。在心血管疾病中，冠狀動(dòng)脈疾病中呈現(xiàn)高水平CXCL16表達(dá)[6]。糖尿病方面，晚期糖基化終末產(chǎn)物及葡萄糖可上調(diào)巨噬細(xì)胞CXCL16表達(dá)從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[7]。CXCL16和CXCR6的相互作用在T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的聚集及斑塊形成中也發(fā)揮重要作用[8]。此外，CXCL16/CXCR6還與肝膽炎癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腸炎性疾病、口腔炎等一系列炎癥性疾病有關(guān)[9]。

3 慢性炎癥與腫瘤

很多基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)，許多慢性炎癥是腫瘤的先兆，而免疫細(xì)胞的相互作用可通過(guò)刺激腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞之間相互作用參與了從免疫監(jiān)視到免疫逃避的眾多步驟，甚至起到了激發(fā)和促進(jìn)作用，而剝奪免疫細(xì)胞或免疫調(diào)節(jié)基因可以阻礙腫瘤的發(fā)展。

4 CXCL16與消化道腫瘤

既往研究已證實(shí)CXCL16在結(jié)直腸癌中表現(xiàn)為抑制腫瘤生長(zhǎng)作用。2013年在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究人員得出CXCL16招募NK-T細(xì)胞從抑制肝轉(zhuǎn)移[10]。2015年CHUNG S也通過(guò)血管生成蛋白譜和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)譜驗(yàn)證，轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中CXCL16的表達(dá)下調(diào)[11]。研究認(rèn)為，CXCL16能通過(guò)活化巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其分泌TNF-α從而激活死亡受體凋亡信號(hào)通路抑制肝轉(zhuǎn)移[12]。2016年研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌的粘膜相關(guān)T（Mucosal-associated invariant T，MAIT）細(xì)胞激活后，不僅能降低腫瘤的惡性程度，同時(shí)還可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，該作用可能與MAIT高表達(dá)CXCL16及其配體CXCR6有關(guān)[13]。

在胃癌細(xì)胞株發(fā)現(xiàn)七葉皂素能夠降低胃癌細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，主要通過(guò)抑制sCXCL16的表達(dá)和促進(jìn)TM-CXCL16的表達(dá)，提示sCXCL16和TM-CXCL16在胃癌中有不同的作用[14]。LU X發(fā)現(xiàn)CXCL16能通過(guò)激活MAPK和PI3K通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[15]。

在裸鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞能通過(guò)高表達(dá)CXCL16，通過(guò)Akt/PI3K和NF-κB信號(hào)通路上調(diào)肝癌腫瘤細(xì)胞MMP2和MMP9的表達(dá)，從而引起肝癌細(xì)胞的高侵襲性和高轉(zhuǎn)移性[16]。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞能夠通過(guò)分泌CXCL16促進(jìn)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[17]。

5 CXCL16與乳腺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤

CXCL16與乳腺癌的關(guān)系也得到深入的研究。CXCL16在乳腺癌中的表達(dá)均與正常組織存在差異[18]，F(xiàn)ANG Y發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CXCL16不僅能夠促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)能夠降低其侵襲性[19]。但XIAO G卻在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CXCL16通過(guò)激活ERK1/2信號(hào)通路，從而導(dǎo)致提高乳腺癌細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。CHUNG B也證實(shí)，導(dǎo)致腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中CXCL16高表達(dá)，抑制CXCR6能顯著抑制腫瘤細(xì)胞的遷移到腦轉(zhuǎn)移癌相關(guān)成纖維細(xì)胞聚集體[20]。這可能與不同形態(tài)的CXCL16對(duì)乳腺癌有不同作用有關(guān)，因此，CXCL16與乳腺癌的關(guān)系仍有待進(jìn)一步深入驗(yàn)證。對(duì)乳腺癌的治療研究中發(fā)現(xiàn)，蛇毒液提取物結(jié)合納米二氧化硅能夠起到對(duì)乳腺癌的抑制作用，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)主要與CXCL16及其受體的表達(dá)顯著下調(diào)相關(guān)，提示抑制CXCL16及其受體的表達(dá)能成為治療乳腺癌的新方向[21]。

在生殖系統(tǒng)腫瘤中，CXCL16也有新的研究進(jìn)展。2013年，HUANG Y發(fā)現(xiàn)CXCL16在宮頸癌中高表達(dá)[22]。卵巢癌高表達(dá)sCXCL16提示預(yù)后不佳，但與總CXCL16和CXCR6的表達(dá)量無(wú)關(guān)，sCXCL16、總CXCL16和CXCR6與淋巴結(jié)浸潤(rùn)無(wú)關(guān)[23]。

6 CXCL16與呼吸系統(tǒng)腫瘤

免疫組化法檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌組織中CXCL16的高表達(dá)，同時(shí)在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)CXCL16的細(xì)胞株具有更高的侵襲性[24]，提示CXCL16可以用作非小細(xì)胞肺癌的早期檢測(cè)標(biāo)志物[25]。腺癌患者血清水平的CXCL16顯著高于鱗狀細(xì)胞癌患者，CXCL16與腺癌細(xì)胞的的高侵襲性和遷移性相關(guān)[26]。2018年最新研究發(fā)現(xiàn)，CXCL16能夠通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路從而提高肺癌的增殖力和轉(zhuǎn)移性[27]。CXCL16與鼻咽癌的作用也有新進(jìn)展。Mek抑制劑能通過(guò)降低CXCL16的表達(dá)，降低鼻咽癌細(xì)胞的生長(zhǎng)能力和腫瘤內(nèi)的血管形成[28]。

7 CXCL16與泌尿道腫瘤

在前列腺癌發(fā)現(xiàn)，CXCL16能將間質(zhì)干細(xì)胞募集到前列腺癌腫瘤內(nèi)，使之轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞，并參與到腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），最終促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移[29]。P M HERSHBERGER也證實(shí)，抑制CXCL16/CXCR6的表達(dá)，能夠抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移[30]，高表達(dá)CXCL16/CXCR6是前列腺癌預(yù)后不佳的獨(dú)立因子。sCXCL16在尿路上皮癌中，也能作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子，高表達(dá)sCXCL16的患者預(yù)后更差，并且腫瘤更容易向深層浸潤(rùn)[31]。

8 CXCL16與淋巴瘤

淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中，對(duì)CXCL16/CXCR6的研究開(kāi)展較晚。2013年DEUTSCH等[32]觀察到，在胃粘膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）向DLBCL轉(zhuǎn)化過(guò)程中，常有CXCR6等趨化因子受體表達(dá)上調(diào)。CXCL16與淋巴瘤，尤其是B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。LIU F發(fā)現(xiàn)在多種淋巴瘤（包括B細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤）的組織標(biāo)本和細(xì)胞株中均可檢測(cè)到CXCL16的表達(dá)[33]，且霍奇金淋巴瘤H/RS細(xì)胞CXCL16表達(dá)與CD99表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[34]霍奇金淋巴瘤中CXCL16的表達(dá)和腫瘤性HRS細(xì)胞與微環(huán)境的作用，發(fā)現(xiàn)CXCL16主要通過(guò)背景CD4+T淋巴細(xì)胞影響HL微環(huán)境。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中，QIU B等發(fā)現(xiàn)CXCL16/CXCR6在腫瘤細(xì)胞上共表達(dá)，跨膜型CXCL16（Trans-membrane,CXCL16,TM-CXCL16）的高表達(dá)可能是DLBCL預(yù)后不良的標(biāo)志[35]。

9 小結(jié)

CXCL16與腫瘤的關(guān)系已經(jīng)得到廣泛的研究，越來(lái)越多的癌細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)表面大量表達(dá)CXCL16，除上述研究外，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺腫瘤等腫瘤細(xì)胞均檢測(cè)到CXCL16的異常表達(dá)，同樣主要表現(xiàn)與腫瘤的侵襲性及轉(zhuǎn)移性相關(guān)。

綜合上述研究可以發(fā)現(xiàn)CXCL16在能在同一種腫瘤中能表現(xiàn)出截然不同的功能作用，這與CXCL16存在TM-CXCL16和sCXCL16兩種形式有關(guān)。因此，未來(lái)的研究應(yīng)該對(duì)不同形態(tài)的CXCL16進(jìn)行分別研究。

近5年來(lái)，已在部分腫瘤中對(duì)CXCL16與腫瘤相互作用的分子機(jī)制進(jìn)行研究，但仍未有更深入的研究。深入挖掘CXCL16與腫瘤相互作用的分子機(jī)制，不僅能夠加深對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的了解，同時(shí)所挖掘的靶點(diǎn)能夠?yàn)槿蘸笮碌陌邢蛩幬镅芯刻峁├碚摶A(chǔ)。