趙美琳，李卓琳 綜述 丁瑩瑩 審校

惡性腫瘤的組織病理學及生物學行為均存在不同程度的異質性[1]。這些異質性表現在腫瘤細胞的形態(tài)、基因表達、代謝、血管生成、增殖、免疫原性、轉移潛能和耐藥性等方面存在著差異性，并在很大程度上影響著腫瘤的進展、治療決策及預后[2-4]。目前，腫瘤異質性的研究已成為國內外研究的熱點，“二代測序(next-generation sequencing,NGS)”等分子分析技術在其研究中已取得較大進步[5-7]。 組織病理學和分子生物學雖是分析腫瘤異質性最可靠的方法，但只能通過手術切除或者穿刺活檢來取得病理組織標本，不僅取材方法具有侵入性，且易受取材時各種因素的干擾，還不能反映腫瘤組織的整體情況[1]。因此，已有許多關于腫瘤異質性的研究表明，可以嘗試采用一些非侵入性的檢查方法來定量評估腫瘤的異質性，比如通過影像學檢查方法的特定參數來量化腫瘤的異質性，這在精準醫(yī)學時代對于臨床決策及預后評估是大有裨益的[8，9]。 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，并且是女性癌癥的主要死亡原因[10]。多重臨床、病理和分子分析均表明乳腺癌是一種高度異質性疾病，具體表現在預后較差、具有侵襲性的生物學行為、存在治療抵抗等。目前，國內外已開展一些關于乳腺癌異質性的影像學分析研究，這些研究通過不同的影像學檢查方法從不同角度對乳腺癌異質性進行了分析。本文對國內外乳腺癌異質性的相關影像學研究進行綜述，以分析其在乳腺癌診斷、療效預測和預后方面的臨床價值及應用潛能。

腫瘤異質性的影像學分析方法

1.直方圖法

18F-氟脫氧葡萄糖(18F- fluorodeoxyglucose,18F-FDG)是臨床上應用最多的正電子發(fā)射計算機斷層成像(positron emission tomography,PET)腫瘤代謝顯像劑?；趷盒阅[瘤中葡萄糖代謝升高的原理，在腫瘤患者中使用18F-FDG PET可反映腫瘤對FDG攝取的非均勻性，并以此來定量分析腫瘤的異質性[11,12]。Velden等[13]提出一種可以量化腫瘤FDG攝取異質性的新方法，這種方法將復雜的三維功能影像信息轉換為每一個感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的標準攝取值(standard uptake value,SUV)分布曲線，橫坐標是最大標準攝取值(SUVmax)的百分比，取值為0～100%，縱坐標是體積百分比(等于或大于相應SUV閾值的腫瘤百分體積)，反映ROI內SUV的分布狀況；該方法被稱為累積SUV-體積直方圖(cumulative SUV-volume histograms,CSH)或灰度-體積直方圖(intensity-volume histograms，IVH)法。 CSH或IVH曲線下面積(area under the curve，AUC)可作為量化腫瘤FDG分布同質性或異質性的指標：AUC越低，腫瘤內FDG分布越分散，異質性就越高。

2.紋理分析法

近年來，圖像的紋理分析(texture analysis，TA)作為一種新型的圖像分析技術在腫瘤影像學研究中得到越來越多的重視和應用，TA可對圖像像素灰度值的局部特征、變化規(guī)律及其分布模式進行研究。紋理特征值較多，如圖像能量、熵、對比度、均一性、相關性等。常用的紋理特征分析方法有統計分析、結構分析、模型分析和頻譜分析四種方法。灰度共生矩陣(gray-leval co-occurrence matrix,GLCM)是最重要的統計分析方法，GLCM統計出灰度分布的紋理特征值，其值越高，表明腫瘤的異質性越強[14]。 腫瘤影像圖像中存在許多不能被肉眼所識別的特征，但其中某一ROI的紋理特征與該區(qū)域周圍的灰度值變化規(guī)律存在顯著的相關性，通過一些新型紋理分析技術(如TexRAD軟件等)可以提取圖像ROI的紋理特征并對其進行分析從而反映腫瘤組織的細微結構及生物學特點等。因此，TA與不同醫(yī)學影像技術相結合在描述腫瘤的異質性方面具有可行性，并且已被應用于一些腫瘤的輔助診斷、良惡性鑒別、療效預測及預后評估的定量分析中[11]。

3.數學建模法

目前，用于腫瘤異質性分析的數學模型較少。O'Sullivan等[15]建立了一個數學模型，假設腫瘤是一個橢圓形的固體，其中心FDG攝取值最高，并由內向外呈規(guī)律遞減，形成單調遞減的函數，然后將腫瘤PET圖像的三維空間分布與這個理想模型做對比，二者間的差異即反映腫瘤FDG攝取的異質性。該腫瘤的PET圖像的三維空間分布與這個理想模型越背離，表明其異質性越高，反之則越低[15,16]。數學建模的方法集數學與影像學技術于一體，將其運用于腫瘤異質性的定量分析具有良好的前景。

不同的影像學方法對乳腺癌異質性的相關研究

1.腫瘤影像異質性分析用于乳腺癌的診斷與鑒別診斷

病理活檢可為乳腺癌患者治療方案的制定提供可靠依據。然而，活檢組織樣本可能會出現取樣偏倚并受到取材、檢測時等諸多因素的影響，這將會對患者的治療決策及病情評估產生不良影響。Koolen等[17]采用PET聯合乳腺X線投照分子影像技術(mammography molecular imaging,MAMMI)分析乳腺癌患者中腫瘤對18F-FDG攝取的異質性，并認為該方法可降低腫瘤采樣的偏差，引導病理活檢來提高腫瘤的組織病理學樣本質量。精確的異質性分析能夠降低腫瘤取樣誤差，對新的靶向治療的發(fā)展具有積極作用，同時還可能部分地防止腫瘤耐藥的發(fā)生。因此，探索可減少腫瘤采樣偏差從而提高活檢效能的新方法十分必要[18,19]。

動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)在乳腺癌的檢測中具有較高的靈敏度，通過量化病變增強動力學異質性可區(qū)分乳腺良惡性病變[20]。Karahaliou等[21]應用基于GLCM的TA來量化病變在增強動力學參數圖中的異質性，以區(qū)分乳腺良惡性病變。Preim等[22]運用三維分析軟件對乳腺良惡性病變的異質性進行量化分析發(fā)現，惡性病變較良性病變具有更高的異質性。

2.腫瘤影像異質性分析用于乳腺癌亞型分類

基于乳腺癌組織學及免疫組化(immunohistochemical，IHC)亞型，可為患者制定相應的個體化治療。Waugh等[23]收集治療前曾行DCE-MRI檢查的原發(fā)性乳腺癌患者，在未知其IHC結果的情況下對所有病例的MRI圖像進行基于共生矩陣(co-occurrence matrix,COM)的TA得出，MRI 結合TA可能有助于乳腺癌亞型的分類；表明增強MRI圖像的紋理差異可反映乳腺癌潛在的病理亞型，并可能在病灶活檢前為治療決策提供有用的信息。

3.腫瘤影像異質性分析在乳腺癌療效及預后評估中的應用研究

腫瘤的分期、大小、淋巴結受累情況以及組織學分級均為影響乳腺癌預后的重要因素。激素受體諸如雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體2(HER-2)和細胞增殖相關的核抗原(Ki-67抗原)均與乳腺癌的預后有關。研究表明，18F-FDG PET/CT可評估乳腺癌的部分臨床病理因素與腫瘤異質性的關系，同時乳腺癌的異質性因素可能有助于淋巴結轉移的預測。Soussan等[4]發(fā)現腫瘤異質性與ER和PR的陰性表達顯著相關。Shin等[24]發(fā)現乳腺癌異質性與腫瘤細胞的淋巴結分期顯著相關，且腫瘤的異質性能夠預測淋巴結的轉移，表明腫瘤異質性因素是乳腺癌患者淋巴結轉移的危險因素。在乳腺癌的治療中，腫瘤細胞增殖活性的變化可能是治療反應的早期指示。在新輔助化療一個周期后，Ki-67評分的降低可作為臨床治療反應良好的預測指標，因此對乳腺癌增殖活性的異質性分析對于評估乳腺癌預后具有重要意義。18F-氟脫氧胸苷(18F-fluorodeoxythymidine,18F-FLT)PET可作為一種測量腫瘤增殖的非侵入性方法，腫瘤對18F-FLT攝取的異質性能夠反映腫瘤增殖活性并評估治療后反應[25]。Soussan等[4]研究發(fā)現，18F-FDG PET/CT結合TA能夠捕獲到腫瘤內FDG攝取分布的異質性，且腫瘤異質性在具有不良預后病理因素的乳腺癌中較高，因此，PET/CT 聯合TA可提供實體腫瘤的一些重要預測數據，或許能成為評估乳腺癌侵襲性的新工具。除此之外，18F-FDG PET/CT聯合TA還可用于預測乳腺癌對新輔助化療的反應。Ha等[26]對41例局部晚期乳腺癌患者于治療前及新輔助化療后2～3個周期分別行18F-FDG PET/CT掃描，分析從治療前到治療中的最大標準攝取值(SUVmax)、代謝體積(MV)和總損傷糖酵解(TLG)的降低率，同時比較不同反應組之間PET參數及圖像的紋理特征的差異，發(fā)現PET/CT有可能預測乳腺癌化療后的反應。因此，治療前的PET/CT或許能成為一種預測新輔助化療反應的新型評價工具。

TA可評估乳腺癌異質性與其生存結果之間的關系。Kim等[27]對203例原發(fā)性乳腺癌患者行T2WI和對比劑增強T1WI減影MR掃描并進行TA后發(fā)現，在T2WI圖像上表現為異質性較高的乳腺癌患者和在對比劑增強T1WI減影圖像上表現為異質性較低的乳腺癌患者的無復發(fā)生存率更低。另外，原發(fā)性乳腺癌異質性的改變還可能提高MRI對新輔助化療中期反應的評估能力。Parikh等[28]回顧性地分析36例接受新輔助化療的乳腺癌患者，分別在治療前、治療中(化療3個周期后)和新輔助化療結束后對其行DCE-MRI掃描，通過前后MRI對比來評定腫瘤熵和均勻性的改變，同時通過Mann-Whitney U檢驗和受試者工作特征曲線(ROC)分析比較病理完全緩解(pCR)患者和治療無效患者的熵和均勻性，結果顯示隨著新輔助化療的進行，所有患者的MR影像均勻性增加，而熵降低；對于pCR患者，將其與實體瘤的療效評價標準(RECIST)對照后發(fā)現，與腫瘤體積變化相比，乳腺癌患者治療后的腫瘤同質性增加、T2成像均勻性增加及熵降低能更早地預測腫瘤的病理完全緩解。

小結與展望

目前，大量關于腫瘤影像異質性分析的研究在腫瘤特征的描述、治療后反應及預后評估等方面取得了長足的進步。乳腺癌作為一種高度異質性的腫瘤，其在不同方面的異質性分析中取得的較大進展與腫瘤影像學密不可分。通過不同的影像學檢查技術得到多種量化乳腺癌異質性的圖像參數，同時結合不同的圖像分析方法，將有助于疾病的診斷、鑒別診斷、分子亞型的分類，同時在一定程度上有助于評估患者的療效和預后。然而，目前尚無公認的、可靠的、標準化的腫瘤影像學異質性定量分析方法，同時影像圖像分析技術仍存在不同程度的困難，因此，有關腫瘤異質性的影像學定量分析有待進一步深入研究，此外，圖像分析技術與方法亟待提高，以完善腫瘤異質性量化的標準。

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