索學(xué)玲 綜述 龔啟勇 審校

擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是一種檢測活體組織細(xì)胞內(nèi)外水分子擴散能力的無創(chuàng)檢查技術(shù)。DWI已被廣泛應(yīng)用于不同組織器官的研究中，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本文擬對DWI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用及技術(shù)進展進行綜述。

擴散加權(quán)成像的原理

在常規(guī)MRI自旋回波序列中的180°脈沖兩側(cè)施加一對方向和大小相同的梯度場的梯度脈沖，第1個梯度脈沖加速質(zhì)子自旋，導(dǎo)致相位變化；第2個梯度脈沖使相位重聚，如果相位分散不能完全重聚，則導(dǎo)致信號下降[1]。b值是擴散敏感因子，數(shù)值越大，對水分子擴散運動越敏感，但圖像的信噪比相應(yīng)下降。D值為擴散系數(shù)[2]，因人體內(nèi)水分子的擴散受多種因素影響，故用表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)來表示，ADC值越低，表示擴散越受限。

DWI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，DWI最廣泛用于缺血性腦卒中的研究，如超急性期腦梗塞的診斷、缺血半暗帶的評估、不同時期腦梗塞的鑒別等。雖然DWI診斷急性缺血性腦卒中的敏感度和特異度均高達(dá)90%以上[3]，但單純依據(jù)該檢查的陰性結(jié)果即排除診斷，有可能造成漏診。部分急性卒中患者雖有臨床卒中特征，但DWI檢查卻呈陰性。研究表明，當(dāng)腦血流量<20～25 mL/100g/min時，可發(fā)生細(xì)胞腫脹，細(xì)胞外水含量減少，擴散信號改變；然而，當(dāng)腦血流量<35 mL/100 g/min即可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，此時的腦組織缺血雖能引起臨床癥狀，但不足以導(dǎo)致DWI信號改變[4]。DWI陰性的急性缺血性卒中，多為小卒中，最主要的病因是大動脈硬化性閉塞/狹窄和小動脈閉塞；對于DWI陰性的可疑卒中患者，臨床醫(yī)生不宜輕易排除診斷，以免錯過最佳的治療時機[5]。

DWI不僅有助于顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的鑒別，還可對其發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移進行提示。因血腦屏障的存在和淋巴系統(tǒng)的缺乏，顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤中樞外轉(zhuǎn)移極其少見。Hamilton等[6]關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的報道中發(fā)現(xiàn)，腫瘤鄰近的上矢狀竇壁增厚并擴散受限，推測很有可能通過侵襲靜脈血管發(fā)生中樞外轉(zhuǎn)移。此外，DWI在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的原發(fā)灶研究中具有一定的價值。Meyer等[7]發(fā)現(xiàn)72%顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的ADC值<0.90×10-3mm2/s，與非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤相比，小細(xì)胞肺癌的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的ADC值最低。

DWI亦常用于顱內(nèi)感染性疾病、脫髓鞘性疾病、其他腦病的診斷，如鑒別腦膿腫與腫瘤的壞死囊變、評估腦炎等[8]。

DWI技術(shù)的進展

傳統(tǒng)DWI測得的腦組織的擴散信號強度與b值呈直線性衰減，稱為單指數(shù)模型，操作簡易便捷，是目前臨床最常用的方法。單指數(shù)模型是在水分子運動環(huán)境為均勻介質(zhì)的假設(shè)基礎(chǔ)上，僅反映水分子的自由擴散運動，通常b值<1000 s/mm2。當(dāng)組織內(nèi)非均質(zhì)、b值>1000 s/mm2時，組織的擴散信號強度與b值關(guān)系不再符合單指數(shù)模型，需采用其他數(shù)學(xué)模型。

1.體素內(nèi)不相干運動成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)

1986年，Le等[9]首次提出基于雙指數(shù)模型的IVIM，IVIM使用多b值計算，可獲得定量參數(shù)水分子擴散運動擴散系數(shù)D、灌注相關(guān)的擴散運動擴散系數(shù)D*、灌注分?jǐn)?shù)f(D值反映真實組織中水分子的擴散運動，即ADCslow；D*反映毛細(xì)血管網(wǎng)的微循環(huán)灌注信息，即ADCfast；f代表體素內(nèi)毛細(xì)血管容積占整個組織容積的比值)。IVIM可同時獲得水分子自由擴散運動和微循環(huán)灌注信息[10]，故逐漸應(yīng)用于腫瘤的診斷、分級、療效評估及缺血性腦卒中等研究中。

Yamashita等[11]發(fā)現(xiàn)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的f值和D值明顯降低，二者結(jié)合能提高診斷性能。Bai等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與低級別膠質(zhì)瘤相比，高級別膠質(zhì)瘤的ADC和ADCslow降低，ADCfast升高。高級別惡性腫瘤的細(xì)胞內(nèi)水含量相對高于細(xì)胞外間隙，代表細(xì)胞內(nèi)水含量的ADCslow比代表細(xì)胞外水含量的ADCfast擴散受限更顯著，且ADCslow隨腫瘤級別的增加變化更顯著[13]。Yu等[14]運用IVIM評估鼻咽癌經(jīng)誘導(dǎo)化療聯(lián)合放化療后的療效發(fā)現(xiàn)，在化療第20天結(jié)束時，與有效組相比，無效組治療前的ADC值和D值更高，D值變化率降低，并得出D變化率和治療前D值分別是預(yù)測誘導(dǎo)化療療效、放化療后腫瘤殘留大小最佳的指標(biāo)。缺血性腦卒中患者在超急性期、急性期、亞急性期患側(cè)缺血核心區(qū)的ADC、ADCfast、ADCslow均低于對側(cè)鏡像區(qū)。超急性期，細(xì)胞毒性水腫加重對細(xì)胞內(nèi)水分子擴散影響較大，ADCslow明顯降低；急性期，血管源性水腫出現(xiàn)導(dǎo)致細(xì)胞外水分子擴散運動受限，ADCfast降低；亞急性期，以血管源性水腫為主，受細(xì)胞內(nèi)外水分子重分布的影響，快速和慢速擴散運動均變緩慢，ADCslow和ADCfast均降低[15]。因此，基于雙指數(shù)模型的IVIM較單指數(shù)模型能更好的反映生物體內(nèi)復(fù)雜的信號衰減。

2.拉伸指數(shù)模型(stretched-exponential model)

Yablonskiy等[16]在2003年提出以單個像素內(nèi)擴散系數(shù)呈正態(tài)分布為假設(shè)的統(tǒng)計分布模型，然而生物組織內(nèi)水分子的擴散系數(shù)并不呈正態(tài)分布。同一年，Bennett等[17]提出拉伸指數(shù)模型，其主要的定量參數(shù)有體素內(nèi)擴散異質(zhì)性指數(shù)ɑ和擴散分布系數(shù)(distributed diffusion coefficient，DDC)。α代表組織體素內(nèi)水分子擴散的不均質(zhì)性，取值0～1，當(dāng)α趨向1時，表明體素內(nèi)信號衰減方式相當(dāng)于單指數(shù)衰減，組織擴散的異質(zhì)性低；當(dāng)α趨向0時，表明體素內(nèi)信號衰減方式復(fù)雜，組織擴散的異質(zhì)性高。DDC反映的是體素內(nèi)ADC值的連續(xù)分布情況。

拉伸指數(shù)模型在膠質(zhì)瘤的術(shù)前分級中具有潛在價值。Bai等[12]對62例膠質(zhì)瘤患者進行拉伸指數(shù)成像掃描及后處理分析發(fā)現(xiàn)，α、DDC在低級別膠質(zhì)瘤中顯著高于高級別膠質(zhì)瘤。劉志成等[18]的研究得到與Bai等[12]一致的結(jié)果：DDC與腫瘤細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)，高級別膠質(zhì)瘤的細(xì)胞密度和核漿比高，因此DDC較低；高級別膠質(zhì)瘤細(xì)胞異型性大、壞死囊變多、血管數(shù)量多、組織成分復(fù)雜、異質(zhì)性高，其α顯著降低。不同于Bai等[12]的研究，劉志成等[18]還發(fā)現(xiàn)，與單指數(shù)模型相比，拉伸指數(shù)模型并未表現(xiàn)出更高的效能。兩組研究的差異可能源于以下幾個方面：①組間樣本量的構(gòu)成不同，劉志成等[18]樣本缺乏WHO Ⅰ級膠質(zhì)瘤，WHO Ⅲ、Ⅳ級膠質(zhì)瘤較多，Bai等[12]樣本包括WHO Ⅰ～Ⅳ級別的膠質(zhì)瘤且組間樣本量均衡；②b值選擇的不同，劉志成等[18]選取13個b值(0、30、50、100、200、300、500、800、1000、1500、2000、3000、3500s/mm2)，而Bai等[12]選取16個b值(0、50、100、150、200、300、400、500、800、1000、1500、2000、2500、3000、4000、5000s/mm2)；③感興趣區(qū)(ROI)測量方法不同，劉志成等[18]將ROI放置在腫瘤實性部分DWI信號最高且ADC值相對減低區(qū)，而Bai等[12]將ROI盡可能囊括在腫瘤的實性成分。

3.水通道蛋白(aquaporin，AQP)

上述單指數(shù)模型、雙指數(shù)模型及拉伸指數(shù)模型均基于水分子通過自由擴散進行跨膜轉(zhuǎn)運。1992年，Agre[19]發(fā)現(xiàn)AQP，提出水分子的跨膜轉(zhuǎn)運除了自由擴散，還可通過AQP進行，徹底改變傳統(tǒng)水單純擴散的理念，從而創(chuàng)立了全新的理論基礎(chǔ)。到目前為止，至少有13種AQP(0～12)在哺乳動物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，且廣泛分布于全身，介導(dǎo)不同類型細(xì)胞膜上的水及小分子的跨膜轉(zhuǎn)運，為疾病早期、特異性診斷開辟了新的路徑。

研究表明膠質(zhì)瘤細(xì)胞中AQP1(在血管內(nèi)皮細(xì)胞和脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中表達(dá)，參與腦脊液生成)、AQP4(在星形膠質(zhì)細(xì)胞、突觸周圍間隙和郎飛結(jié)中表達(dá)，清除神經(jīng)元活動中釋放的K+)、AQP9(在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，參與能量代謝)表達(dá)明顯增高，且與腫瘤分級相關(guān)[20]。AQP的功能和表達(dá)與腦水腫密切相關(guān)。Lambertz等[21]發(fā)現(xiàn)腦膜瘤瘤周水腫的發(fā)展和程度與AQP5的表達(dá)呈正相關(guān)，A(-1364)C等位基因的低表達(dá)與相對輕度的腦水腫有關(guān)。AQP為疾病的治療和療效評估帶來了新思路[22]，如AQP4特異性抑制劑可治療甲基苯丙胺誘發(fā)的腦水腫，敲除AQP4 siRNA后可保護大腦不受甲基苯丙胺的影響[23]。此外，AQP亦逐漸應(yīng)用于肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)變性疾病的研究中[24]。

4.擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI利用近似于高斯分布的水分子擴散的各向異性、不均勻性組織擴散特征來顯示白質(zhì)纖維束的走行、方向、排列、髓鞘化情況，可間接評價大腦白質(zhì)纖維的完整性。DTI的主要參數(shù)包括各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴散系數(shù)(mean diffusion，MD)、軸向擴散張量(axial diffusion，AD)和徑向擴散張量(radial diffusion，RD)。DTI可定量測量水分子擴散的方向和強度，反映神經(jīng)纖維的數(shù)量、粗細(xì)和病理變化情況，間接反映髓鞘的發(fā)育和完整性。DTI 可用于腫瘤的定位、定性診斷。依據(jù)腫瘤與周圍白質(zhì)纖維束的關(guān)系，可分為五型：移位型、水腫型、浸潤型、中斷型和混合型[25]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤實性強化部分的FA值高于腦轉(zhuǎn)移瘤[26]。Doughty等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，DTI可清晰顯示腦卒中患者白質(zhì)纖維束的損傷程度，預(yù)測患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況；亞急性期、慢性期缺血性腦卒中患者皮質(zhì)脊髓束的FA值減低，與卒中后上肢運動功能恢復(fù)不佳有關(guān)；急性期缺血病灶周圍皮質(zhì)脊髓束的FA值亦減低，但與卒中后運動功能恢復(fù)沒有相關(guān)性[27]。

DTI基于模型假設(shè)，將水分子的自由擴散運動模擬成一個橢圓形，只需要3個特征值λ1、λ2、λ3即可描述，每個體素內(nèi)只有一個高斯分布場，信號衰減符合單指數(shù)衰減；而生物體內(nèi)存在不同組織類型，纖維束亦存在交叉、彎曲或纏結(jié)等情況，單個體素內(nèi)存在不同成分和不同走行纖維，信號衰減不再符合單指數(shù)衰減[28]。

5.擴散頻譜成像 (diffusion spectrum imaging,DSI)

2005年，Wedeen等[29]提出DSI技術(shù)，該技術(shù)通過計算概率密度函數(shù)描述擴散運動的空間分布，不依賴先驗?zāi)Ｐ图僭O(shè)獲取纖維走行方向，彌補了DTI 算法的不足，實現(xiàn)交叉纖維的走向跟蹤，準(zhǔn)確評價病變與纖維束的關(guān)系。2008年，Hagmann等[30]運用DSI技術(shù)掃描5例健康受試者，通過纖維示蹤描繪出大腦神經(jīng)纖維的網(wǎng)絡(luò)圖，首次高清完整的顯示人類大腦皮層網(wǎng)絡(luò)連接。隨后，Wedeen等[31]運用DSI技術(shù)推測人類活體大腦中神經(jīng)纖維路徑的幾何結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明大腦內(nèi)神經(jīng)連接并非雜亂無章，而是彼此成直角交叉的井然有序的編織方式。Wu等[32]利用DSI示蹤對10例健康受試者的顳-頂-枕區(qū)短程纖維進行研究，結(jié)果顯示出這三部分纖維束及其連接，并首次用纖維剝離技術(shù)證實DSI示蹤的纖維束及其連接。

從場強、梯度方向、數(shù)目、檢查時間、后處理等多方面比較DSI與DTI發(fā)現(xiàn)，雖然DSI的空間分辨能力更高(能精確顯示交叉纖維)，但其對設(shè)備的硬件要求較高且成像時間較長，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受到一定限制[33]。隨后的方法學(xué)研究采用不同的技術(shù)縮減DSI成像時間[34,35]，為其臨床推廣提供了可能。Yoshino等[36]運用DSI技術(shù)掃描5例健康受試者和3例腦腫瘤患者發(fā)現(xiàn)，除滑車神經(jīng)外，健康受試者的其余顱神經(jīng)的腦池段皆精確顯示，腦腫瘤患者顱內(nèi)腫瘤與其周圍區(qū)域神經(jīng)纖維關(guān)系亦可高清顯示，從而為手術(shù)方式的選擇提供幫助。DSI亦被應(yīng)用于精神疾病研究中。 Chiang等[37]對45例注意缺陷多動障礙患兒和45例正常兒童的DSI對照研究發(fā)現(xiàn)，兩組患兒在白質(zhì)纖維束微結(jié)構(gòu)與執(zhí)行功能的關(guān)系中表現(xiàn)為不同的模式，患兒的執(zhí)行功能與額葉-紋狀體纖維束、上縱束和弓狀束有關(guān)；而正常兒童執(zhí)行功能與額葉-紋狀體纖維束、扣帶束相關(guān)。DSI為該病的神經(jīng)病理學(xué)研究提供了新的影像依據(jù)。

6.擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)

DTI只能反映近似于高斯分布的水分子擴散，然而生物組織成分的復(fù)雜性，導(dǎo)致水分子擴散不符合高斯分布。Jensen等[38]在2005年提出DKI，旨在探討非高斯分布的水分子擴散特性。作為DTI技術(shù)的延伸，DKI不僅可提供DTI的參數(shù)，還可獲得其他參數(shù)：①平均峰度值(mean kurtosis，MK)，反映組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，其中K∥代表平行軸突方向擴散的不均勻度，K⊥代表垂直軸突方向擴散的不均勻度；②峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)，測量組織不均勻度的各向異性指數(shù)。傳統(tǒng)DKI需要至少在15個不同方向上采集多個b值數(shù)據(jù)，采集時間較長。Hansen等[39]于2013年提出一種快速DKI方法以縮短成像時間，并在之后的動物實驗中得到證實[40]。Bai等[12]對62例膠質(zhì)瘤進行DKI研究發(fā)現(xiàn)， MK在高級別膠質(zhì)瘤中顯著高于低級別膠質(zhì)瘤，且能為膠質(zhì)瘤的分級診斷提供較常規(guī)DTI指標(biāo)更多的信息。

Hui等[41]回顧性分析44例急性期、亞急性期缺血性腦卒中患者的臨床和DKI數(shù)據(jù)，同時測量缺血區(qū)白質(zhì)病變相對于對側(cè)半球擴散指標(biāo)的變化率，結(jié)果表明，缺血病灶區(qū)的MK、K∥、K⊥明顯升高，相對于DTI參數(shù)，DKI參數(shù)變化更明顯，更能顯示病變區(qū)的異質(zhì)性。Cheung等[42]用大鼠短暫性大腦中動脈閉塞模型觀察缺血和再灌注后MK、MD的變化發(fā)現(xiàn)，與MK相比，MD顯示的缺血病變范圍更大；再灌注后MD顯示的病變范圍明顯減小，而MK圖未見明顯變化；MD與MK病變范圍一致的患者再灌注后恢復(fù)不佳，而病變范圍不匹配的患者預(yù)后良好。因此，DKI不僅可觀察缺血的不均勻性，而且MD/MK不匹配可以界定缺血半暗帶，早期預(yù)測梗死核心。近期國內(nèi)學(xué)者[43]采用DKI和DWI分別測量急性期腦梗死核心病灶在MK和ADC參數(shù)圖的體積，并與亞急性期腦梗死區(qū)域體積進行比較發(fā)現(xiàn)，與ADC相比，MK顯示急性期責(zé)任病灶的大小更接近亞急性期T1WI病灶大小，說明MK能更準(zhǔn)確地界定梗死核心。DKI亦可用于缺血性腦卒中后神經(jīng)功能的評價。Guo等[44]依據(jù)亞急性期缺血性腦卒中患者出現(xiàn)神經(jīng)惡化(neurological deterioration，ND)與否將病例分為ND(+)組和ND(-)組，比較兩組DKI的差異發(fā)現(xiàn)， MD/MK的不匹配、責(zé)任病灶MK不均勻性與ND的發(fā)生相關(guān)。相比于常規(guī)DWI，DKI可提供更多的擴散信息，更能反映組織微觀結(jié)構(gòu)的改變，在臨床應(yīng)用中具有較大的潛能。

DWI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷及評價中發(fā)揮著重要的作用。隨著科學(xué)的進步，新的MRI技術(shù)不斷發(fā)現(xiàn)、改進、完善，DWI結(jié)合其他新MRI技術(shù)將更好地應(yīng)用于疾病的診斷和研究中。

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