黃濤，楊美文，張雷達(dá)

（陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院 肝膽外科，重慶 400038）

胰十二指腸切除手術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）為治療胰頭部、Vater壺腹周?chē)紣盒阅[瘤的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[1]。該手術(shù)自1945年由Whipple[2]第一次報(bào)道以來(lái)，通過(guò)不斷改進(jìn)手術(shù)技藝、加強(qiáng)圍手術(shù)期管理，目前術(shù)后病死率已降至5%以下[3]，但是以術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）為主的并發(fā)癥發(fā)生率卻依然高達(dá)40%～50%[1,4]，導(dǎo)致患者住院時(shí)間與醫(yī)療費(fèi)用均明顯增加[5]。近幾年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)PD術(shù)后第1天腹腔引流液淀粉酶水平（drain fluid amylase on postoperative day 1，DFA1）能較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)術(shù)后胰瘺發(fā)生[6-8]，對(duì)于胰瘺低風(fēng)險(xiǎn)的患者，可采取術(shù)后早期拔除腹腔引流管、早期下床活動(dòng)、早期進(jìn)食等快速康復(fù)措施，以降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)患者快速康復(fù)[9-10]。但目前國(guó)際上DFA1預(yù)測(cè)界值始終爭(zhēng)議較大，從90 U/L到5 000 U/L均有報(bào)道[6-8,11-12]，且國(guó)內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)較少。因此，本研究回顧性分析了西南醫(yī)院肝膽外科2013年1月—2015年10月收治并符合標(biāo)準(zhǔn)的PD手術(shù)患者的臨床資料，試圖通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)算出能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的DFA1截?cái)嘀担瑸榛颊咝g(shù)后實(shí)施快速康復(fù)提供指導(dǎo)與幫助。

1 資料與方法

1.1 患者納入排除標(biāo)準(zhǔn)

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 因胰頭部、Vater壺腹周?chē)紣盒阅[瘤行PD手術(shù)的患者，手術(shù)方式包括保留幽門(mén)胰十二指腸切除術(shù)（pylorus preserving pancreaticoduodenectomy，PPPD）和經(jīng)典Whipple手術(shù)；⑵ KPS評(píng)分＞50分[13]，能耐受麻醉和手術(shù)的患者。患者排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 既往有上腹部手術(shù)史（經(jīng)腹腔鏡膽囊切除術(shù)除外）患者；⑵ 術(shù)前合并嚴(yán)重心血管、呼吸系統(tǒng)等疾病的患者；⑶ 術(shù)前影像學(xué)檢查或術(shù)中探查腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；⑷ 術(shù)中聯(lián)合其它臟器切除的患者；⑸ 手術(shù)在腹腔鏡或機(jī)器人輔助下實(shí)施的患者。

1.2 一般資料

本研究共回顧分析PD手術(shù)患者430例，男284例，女146例；年齡14～80歲，中位年齡58歲。術(shù)前合并糖尿病患者57例，高血壓患者63例，有吸煙史患者1 7 9例。術(shù)后病理檢查結(jié)果示：胰腺癌患者163例（37.9%），慢性胰腺炎患者65例（15.1%），膽總管腺癌患者38例（8.8%），十二指腸乳頭部腺癌患者61例（14.2%），Vater壺腹部腺癌患者43例（10.0%），其它良惡性腫瘤患者60例（13.9%）。

1.3 手術(shù)及圍手術(shù)期處理

所有患者術(shù)前全面檢驗(yàn)、檢查，包括上腹部CT血管造影或磁共振血管成像，60歲以上或既往有呼吸系統(tǒng)疾病患者予以動(dòng)脈血?dú)夥治黾胺喂δ軝z查，以全面評(píng)估病情、制定手術(shù)方案。手術(shù)均由我科具有副高級(jí)職稱(chēng)以上的醫(yī)師主刀施行，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查及術(shù)中情況選擇行經(jīng)典Whipple手術(shù)或保留幽門(mén)胰十二指腸切除術(shù)，消化道重建均采用Child方式，殘端胰腺吻合均采用胰腺導(dǎo)管對(duì)空腸黏膜端側(cè)吻合，并放置胰管內(nèi)支架行胰液引流，其中2例患者因殘余胰腺明顯萎縮、外分泌功能基本喪失而縫閉胰腺殘端。術(shù)中記錄手術(shù)時(shí)間、出血量及紅細(xì)胞等血制品輸入量，殘端胰腺質(zhì)地由主刀醫(yī)師觸診判斷，測(cè)量主胰管直徑，手術(shù)結(jié)束前于胰腸吻合旁和Winslow孔分別放置1根硅膠引流管從腹壁引出，切除腫瘤標(biāo)本均送病理切片檢查。術(shù)后予以24 h生命體征監(jiān)護(hù)、呼吸道和腹腔引流管護(hù)理、抗生素預(yù)防感染和生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物抑制胰腺外分泌等治療方案；監(jiān)測(cè)血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能以及術(shù)后第1、3、5天腹腔引流液與血清淀粉酶水平，其中腹腔引流液淀粉酶取當(dāng)日2根引流管最高值。記錄胰腸吻合旁、Winslow孔引流管拔除時(shí)間，2根引流管全部拔除時(shí)間記為腹腔引流管拔除時(shí)間。

1.4 術(shù)后并發(fā)癥的診斷

⑴ 術(shù)后胰瘺：參考國(guó)際胰瘺研究組織關(guān)于術(shù)后胰瘺的定義：PD術(shù)后第3天或以后，任何可計(jì)量的腹腔引流液中淀粉酶含量高于正常血清淀粉酶上限值的3倍，稱(chēng)為術(shù)后胰瘺，并根據(jù)嚴(yán)重程度分為A、B、C 3級(jí)[14]。本研究中進(jìn)一步將PD術(shù)后5 d內(nèi)發(fā)生的胰瘺稱(chēng)為術(shù)后早期胰瘺（early POPF）。⑵ 術(shù)后出血：分為腹腔內(nèi)出血與消化道出血，患者血紅蛋白濃度下降＞3 g/dL，須行容量復(fù)蘇并輸注2個(gè)單位以上紅細(xì)胞補(bǔ)充血容量，嚴(yán)重時(shí)甚至須采用血管栓塞或手術(shù)止血等方法予以治療[15-17]。⑶ 術(shù)后膽汁漏：術(shù)后第3天或以后腹腔引流液中膽紅素濃度高于血清膽紅素濃度上限值的3倍，或者因?yàn)楦骨荒懼?、膽汁性腹膜炎須行穿刺引流、手術(shù)治療等情況[18]。⑷ 腹腔膿腫：經(jīng)超聲或CT證實(shí)的腹腔積液，且微生物培養(yǎng)陽(yáng)性，伴有持續(xù)發(fā)熱及血清白細(xì)胞升高[19]。⑸ 腹腔感染：有臨床體征，腹腔引流液微生物培養(yǎng)陽(yáng)性，但未形成膿腫[19]。⑹ 胃排空延遲：術(shù)后7 d后仍未能恢復(fù)進(jìn)食，且需要延長(zhǎng)鼻胃管留置時(shí)間[20]。⑺ 肺部感染：發(fā)熱伴血白細(xì)胞升高，有肺部X光片、CT掃描等影像學(xué)依據(jù)或痰液微生物培養(yǎng)呈陽(yáng)性結(jié)果，須予以抗生素治療[21]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)量資料以中位數(shù)（范圍）[M（范圍）]表示，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行比較，多因素分析采用二元Logistic回歸模型，術(shù)后早期胰瘺的預(yù)測(cè)應(yīng)用受試者操作特性曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PD術(shù)后早期胰瘺與無(wú)早期胰瘺患者的情況分析

共納入430例患者，術(shù)后發(fā)生早期胰瘺116例（26.9%），其中后期分別發(fā)展為A級(jí)胰瘺68例（58.6%），B級(jí)胰瘺41例（35.3%），C級(jí)胰瘺7例（6.1%）。未發(fā)生早期胰瘺的314例患者中，除外術(shù)后5 d內(nèi)出現(xiàn)膽汁漏、腹腔引流血性液體、腹腔引流液渾濁以及術(shù)后第3天以后腹腔引流液量≥500 mL/d和超聲確定胰周積液＞5 cm的患者，剩余305例患者中，98例術(shù)后5 d內(nèi)（術(shù)后3～5 d）拔除腹腔引流管（早期拔除組），207例術(shù)后5 d后（術(shù)后6～20 d）拔除腹腔引流管（延遲拔除組）。兩組患者在基線資料比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1-2）。術(shù)后5 d內(nèi)拔除腹腔引流管不會(huì)增加術(shù)后腹腔穿刺引流、二次手術(shù)以及院內(nèi)死亡的概率（均P＞0.05），反而降低了術(shù)后胰瘺、腹腔感染以及總并發(fā)癥發(fā)生率，且術(shù)后住院時(shí)間也明顯縮短（均P＜0.05）（表3）。

2.2 PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的影響因素分析

將圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)對(duì)PD術(shù)后早期胰瘺作單因素分析，結(jié)果顯示：BMI、手術(shù)時(shí)間、殘余胰腺質(zhì)地、胰管直徑、是否胰腺病變以及DFA1、術(shù)后第1天血清淀粉酶水平（serum amylase on postoperative day 1，SA1）、DFA1與SA1比值、D F A1與S A1差值為術(shù)后早期胰瘺的影響因素（表4-5）；將上述影響因素代入非條件二元Logistic回歸模型分析，得出DFA1、SA1為PD術(shù)后早期胰瘺的獨(dú)立影響因素（表6）。

2.3 DFA1、SA1對(duì)PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的預(yù)測(cè)分析

分別利用DFA1、SA1對(duì)PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生作ROC曲線圖，得出曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.916和0.745（圖1），并計(jì)算Youden指數(shù)確定DFA1、SA1預(yù)測(cè)PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的截?cái)嘀捣謩e為494.75 IU/L、96.35 IU/L（表7）。

表1 早期拔管組與延遲拔除組患者基線資料（計(jì)數(shù)資料）比較[n（%）]Table 1 Comparison of baseline data (enumeration data) between early tube removal group and delayed tube removal group [n (%)]

表2 早期拔管組與延遲拔除組患者基線資料（計(jì)量資料）比較[M（范圍）]Table 2 Comparison of baseline data (measurement data) between early tube removal group and delayed tube removal group [M(range)]

表3 早期拔管組與延遲拔除組患者術(shù)后并發(fā)癥比較Table 3 Comparison of postoperative complications between early tube removal group and delayed tube removal group

表4 PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的單因素分析（計(jì)數(shù)資料）Table 4 Univariate analysis of early POPF following PD (enumeration data)

表5 PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的單因素分析結(jié)果（計(jì)量資料）Table 5 Univariate analysis of early POPF following PD (measurement data)

表6 PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 6 Results of multivariate logistic regression analysis for early POPF following PD

圖1 預(yù)測(cè)PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生ROC曲線 A：DFA1（AUC=0.916，P＜0.001，95% CI=88.7%～94.6%）；B：SA1（AUC=0.745，P＜0.001，95% CI=67.3%～81.8%）Figure 1 ROC curves of prediction of early POPF after PD A: DFA1 (AUC=0.916, P＜0.001, 95% CI=88.7%–94.6%); B: SA1 (AUC=0.745,P＜0.001, 95% CI=67.3%–81.8%)

表7 DFA1與SA1預(yù)測(cè)PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的截?cái)嘀礣able 7 Cut-off values of DFA1 and SA1 for predicting early POPF after PD

3 討 論

胰瘺為PD術(shù)后最常見(jiàn)、也最嚴(yán)重的并發(fā)癥，文獻(xiàn)[11,22]報(bào)道發(fā)生率從2%～46%不等，且發(fā)生后容易引起腹腔出血、腹腔膿腫、器官功能衰竭等一系列問(wèn)題，威脅患者生命[21-23]。多年來(lái)外科醫(yī)生嘗試采取多種措施來(lái)減少術(shù)后胰瘺的發(fā)生，包括預(yù)防性使用奧曲肽等生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物[24-26]，嘗試胰胃吻合或胰腺空腸套入式吻合等手術(shù)方式[27-28]，以及術(shù)中放置胰管內(nèi)支架行胰液引流[29-30]等，但均收效甚微。后來(lái)Kawai等[19]和Bassi等[31]在研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期拔除腹腔引流管能夠顯著降低術(shù)后胰瘺、腹腔感染以及肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生率。在本次研究中我們也進(jìn)行了驗(yàn)證分析，結(jié)果得出，對(duì)于PD術(shù)后無(wú)早期胰瘺發(fā)生的患者，腹腔引流管術(shù)后5 d內(nèi)拔除相對(duì)5 d以后拔除顯著降低了術(shù)后胰瘺和腹腔感染的發(fā)生幾率，且不會(huì)增加術(shù)后腹腔穿刺引流和二次手術(shù)的概率，在此基礎(chǔ)上，筆者繼續(xù)對(duì)PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的影響因素進(jìn)行分析，得出DFA1、SA1為術(shù)后早期胰瘺的獨(dú)立影響因素，并利用它們進(jìn)一步對(duì)早期胰瘺進(jìn)行預(yù)測(cè)，最終確定對(duì)于DFA1＜494.75 IU/L的患者（敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為91.7%、80.8%、62.7%、96.5%），可于PD術(shù)后第3天安全拔除腹腔引流管，并可對(duì)患者實(shí)施快速康復(fù)策略。

PD術(shù)后早期拔除腹腔引流管減少了術(shù)后胰瘺等并發(fā)癥的發(fā)生，筆者分析可能有以下幾方面的原因。一是術(shù)后使用負(fù)壓吸引雖能有效引流腹腔內(nèi)積液、積血，但若長(zhǎng)時(shí)間留置其強(qiáng)大的負(fù)壓吸引力也能侵蝕、破壞鄰近組織特別是吻合口，影響其愈合；二是腹腔引流管無(wú)形之中可能成為了細(xì)菌進(jìn)入腹腔的通道，增加了吻合口周?chē)腥镜膸茁?；三是術(shù)后胰瘺與腹腔感染這兩個(gè)因素可能相互促進(jìn)，胰瘺能激活人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)發(fā)生，這一過(guò)程可能會(huì)引起腸道細(xì)菌移位，造成腹腔感染，而細(xì)菌含有的磷脂酶和脂多糖反過(guò)來(lái)也能激活漏出的胰液[32]，促進(jìn)胰瘺的進(jìn)一步發(fā)展，從而造成惡性循環(huán)，影響患者術(shù)后康復(fù)。

本次研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PD術(shù)后無(wú)早期胰瘺發(fā)生的患者，長(zhǎng)期使用腹腔引流明顯增加了術(shù)后胰瘺、腹腔感染等的發(fā)生，且早期拔除腹腔引流管的98例患者中，只有3例（3.1%）發(fā)生了術(shù)后胰瘺。為更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)術(shù)后胰瘺，盡量減輕腹腔引流管對(duì)其產(chǎn)生的影響，我們采取對(duì)術(shù)后早期胰瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，結(jié)果顯示，DFA1對(duì)術(shù)后早期胰瘺有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.916，P＜0.001，95% CI=88.7%～94.6%）。另外，本次研究中術(shù)后第5天這一時(shí)間分界點(diǎn)參考了國(guó)內(nèi)外一些大型胰腺外科中心的胰腺切除術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)管理策略，他們將PD術(shù)后第5天作為沒(méi)有出現(xiàn)臨床可疑胰瘺患者的常規(guī)腹腔引流管拔除時(shí)間[31]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于DFA1預(yù)測(cè)胰腺切除術(shù)后胰瘺發(fā)生的報(bào)道屢見(jiàn)不鮮。Molinari等[6]較早在研究中得出，胰腺切除術(shù)后DFA1≥5 000 U/L是預(yù)測(cè)術(shù)后胰瘺發(fā)生的唯一指標(biāo)，后來(lái)Partelli等[33]和Nissen等[34]也在各自的研究中得出了相似的結(jié)論。本研究中，我們也嘗試?yán)肈FA1≥5 000 U/L對(duì)PD術(shù)后胰瘺進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，結(jié)果得出其敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為16.5%、98.1%、81.5%和69.8%，預(yù)測(cè)價(jià)值不高的原因可能在于Molinari和Partelli的研究中不僅包含著PD手術(shù)，也包含著胰體尾切除術(shù)，而Nissen等[34]的研究中雖只包括PD手術(shù)患者，但病例樣本量卻較少。之后Kawai等[12]回顧分析了1 239例行PD手術(shù)患者的臨床資料，得出DFA1＞4 000 IU/L預(yù)測(cè)術(shù)后臨床胰瘺（B、C級(jí)胰瘺）的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為62.2%、89.0%、84.8%；Sutcliffe等[7]則在一項(xiàng)前瞻性研究中分析70例行PD手術(shù)患者的臨床資料后得出，DFA1≤350 U/L排除術(shù)后胰瘺的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為100%、79%、41%和100%；Israel等[8]則利用前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)分析63例記錄有DFA1值患者的臨床資料，總結(jié)出DFA1＞100U/L預(yù)測(cè)胰腺切除術(shù)后胰瘺發(fā)生有較高的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值（均為96%）；Lee等[11]回顧分析數(shù)據(jù)庫(kù)中536例記錄有DFA1的胰腺切除手術(shù)患者病例資料，提出DFA1＜90U/L排除術(shù)后胰瘺的陰性預(yù)測(cè)值最高（98.2%）。雖然相關(guān)研究報(bào)道較多，但DFA1預(yù)測(cè)術(shù)后胰瘺發(fā)生的截?cái)嘀悼缍容^大，且多數(shù)研究既包含PD手術(shù)，也包含胰體尾切除術(shù)，臨床應(yīng)用價(jià)值有限；而本次研究對(duì)象全部為PD手術(shù)患者，并均采用胰腺導(dǎo)管對(duì)空?qǐng)鲳つざ藗?cè)吻合方式重建消化道，所得結(jié)論對(duì)指導(dǎo)患者術(shù)后康復(fù)更有臨床意義。

此外，目前有部分研究[35-36]報(bào)道SA1對(duì)PD術(shù)后胰瘺發(fā)生也具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。受此啟發(fā)，我們將DFA1、SA1、兩者比值、兩者差值均納入對(duì)術(shù)后早期胰瘺的預(yù)測(cè)分析中，結(jié)果顯示只有DFA1和SA1為PD術(shù)后早期胰瘺的獨(dú)立影響因素，而其中DFA1預(yù)測(cè)價(jià)值更高（AUC：0.916 vs. 0.745）。最后通過(guò)計(jì)算確定DFA1≥494.75 IU/L為預(yù)測(cè)PD術(shù)后早期胰瘺發(fā)生的唯一條件（敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為91.7%、80.8%、62.7%、96.5%）。

本次研究為回顧性病例分析研究，論證級(jí)別相對(duì)較低，且個(gè)別患者術(shù)后并未記錄DFA1、SA1等值，使研究結(jié)果受到一定影響，未來(lái)應(yīng)設(shè)計(jì)前瞻性臨床研究對(duì)該結(jié)論予以進(jìn)一步驗(yàn)證，以更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

綜上所述，對(duì)于PD術(shù)后無(wú)早期胰瘺發(fā)生的患者，術(shù)后5 d內(nèi)拔除腹腔引流管能降低術(shù)后胰瘺和腹腔感染的發(fā)生率；且對(duì)于DFA1＜494.75 IU/L的患者，可于術(shù)后3天安全拔除腹腔引流管，并對(duì)患者實(shí)施快速康復(fù)策略。

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