李朝陽　王寧　黃常新　程宇明　丁飛

[摘要] 目的 觀察靜脈注射嗎啡治療腫瘤重度疼痛的臨床療效和安全性。 方法 選擇我科2008～2017年32例NRS≥7分的不能口服藥物的腫瘤重度疼痛患者，將伴有發(fā)熱者或經(jīng)換算芬太尼劑量較大，且超過8.4 mg×10貼/72 h時(shí)的13例患者納入嗎啡組（靜脈持續(xù)泵入嗎啡），無明顯發(fā)熱或經(jīng)換算芬太尼劑量未超過8.4 mg×10貼/72 h的19例納入芬太尼組（芬太尼透皮貼）。比較兩組患者的鎮(zhèn)痛療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 治療后，嗎啡組和芬太尼組的NRS分別為（2.3±0.6）分和（2.8±0.9）分，較治療前明顯下降（P<0.05），兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。嗎啡組及芬太尼組的治療有效率（CR+PR）分別為69.2%和68.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.93）。兩組的不良反應(yīng)主要在惡心嘔吐、便秘、頭暈及排尿困難等方面，經(jīng)對癥處理后可緩解，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 對于重度癌痛患者而言，嗎啡靜脈給藥也許是一項(xiàng)較好的治療選擇。

[關(guān)鍵詞] 嗎啡；靜脈給藥；芬太尼透皮貼；重度癌痛

[中圖分類號(hào)] R730.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）03-0063-04

Analysis on intravenous administration of morphine in the treatment of severe pain in tumors

LI Zhaoyang1 WANG Ning2 HUANG Changxin1 CHENG Yuming1 DING Fei1

1.Department of Oncology， the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China； 2.Department of Ultrasonography， the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of intravenous injection of morphine in the treatment of severe tumor pain. Methods A total of 32 patients with tumor severe pain and NRS ≥ 7 who were not able to be given oral medication in our department from 2008 to 2017 were selected. 13 patients with fever or converted dosage of fentanyl over 8.4 mg×10 patches/72 hours were assigned to the morphine group （continuous intravenous morphine infusion）. 19 patients with no fever or converted dosage of fentanyl not exceeding 8.4 mg×10 patches/72 hours were assigned to the fentanyl group（fentanyl transdermal patch）. The analgesic efficacy and adverse reactions were observed and compared between the two groups. Results After treatment， the NRS in morphine group and fentanyl group were （2.3±0.6） points and（2.8±0.9） points respectively， which were significantly lower than those before treatment（P<0.05）， and there was no statistically significant difference between the two groups（P>0.05）. The treatment effective rates of （CR+PR） in morphine group and fentanyl group were 69.2% and 68.4% respectively， with no statistically significant difference（P=0.93）. The adverse reactions were mainly in nausea and vomiting， constipation， dizziness and urination difficulties in both groups. After symptomatic treatment， the reactions could be alleviated， with no significant difference（P>0.05）. Conclusion Intravenous morphine administration may be a favorable treatment option for the patients with severe cancer pain.

[Key words] Morphine； Intravenous administration； Fentanyl transdermal patch； Severe cancer pain

對于癌癥患者而言，癌痛是其常見癥狀之一。在我國，2000年新發(fā)腫瘤180萬，早期腫瘤患者癌痛發(fā)生率為30%左右，而晚期癌痛發(fā)生率達(dá)50%～75%左右[1，2]。癌痛使腫瘤患者面臨身心的雙重折磨，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。據(jù)初步估計(jì)超過80% 的癌痛患者，其疼痛沒有得到有效控制[4]。1995年，James Campbe提出將癌痛列為第五大生命體征。所以，選擇合適的治療方法以控制腫瘤患者的癌痛具有極其重要的意義。阿片類藥物是癌痛的主要治療手段，與體內(nèi)阿片受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，劑量無上限，可以根據(jù)患者疼痛程度及副反應(yīng)耐受程度增加劑量，直到疼痛得到緩解[5，6]。我們對晚期腫瘤患者進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，很大一部分晚期患者由于惡心嘔吐、消化道反應(yīng)等原因而難以或者無法口服阿片類止痛藥物[7]。但是在臨床中我們又發(fā)現(xiàn)這部分患者中又有部分因發(fā)熱導(dǎo)致芬太尼吸收不穩(wěn)定或芬太尼劑量過大導(dǎo)致患者無處可貼，為解決這一問題，本院近年嘗試靜脈嗎啡給藥，并取得了較為理想的應(yīng)用效果，積累了一些經(jīng)驗(yàn)。本文選取32例重度癌痛患者為研究對象，分析靜脈嗎啡給藥的癌痛治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選擇我院2008年9月～2017 年3 月治療過的32例有重度癌痛且不能口服藥物患者，其中經(jīng)換算芬太尼劑量較大，超過8.4 mg×10貼/72 h或體溫大于38℃納入嗎啡組（靜脈持續(xù)泵入嗎啡），無明顯發(fā)熱和芬太尼劑量不超過8.4 mg×10貼/72 h納入芬太尼組（芬太尼透皮貼）。嗎啡組13例患者，其中男7 例，女6例，平均年齡55歲；芬太尼組共19例患者，其中男10例，女9例，平均年齡58.2歲。兩組患者之間的臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有入組患者均經(jīng)病理、臨床、影像學(xué)檢查確診為惡性腫瘤，且入組時(shí)無放化療及手術(shù)指征；疼痛評(píng)分采用WHO 數(shù)字評(píng)分法NRS≥7分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

對阿片類藥物過敏的患者；生命體征不穩(wěn)定者；無法配合治療的患者。

1.4 疼痛分級(jí)及療效評(píng)估

疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO數(shù)字評(píng)分法（NRS）將疼痛程度分別用0～10這11個(gè)數(shù)字表示。0分：無痛；1～3分：輕度疼痛，不影響睡眠，可以忍受；4～6分：中度疼痛，不能忍受，要求使用止痛藥，睡眠受影響；7～10分：重度疼痛，可伴有出汗、煩躁、休克等癥狀或需要被動(dòng)休息，睡眠嚴(yán)重受干擾，需用止痛藥物。療效評(píng)估：顯效（CR）是指治療后疼痛完全緩解（NRS=0）；有效（PR）是指疼痛明顯緩解（NRS≤3）；無效是指疼痛輕度緩解（MR）或沒有明顯緩解（NR）；有效率為CR與PR之和。觀察用藥期間阿片類藥物副反應(yīng)，如頭暈、惡心嘔吐、尿潴留、便秘、呼吸抑制等的發(fā)生情況。

1.5 藥物和研究方法

藥物：嗎啡（鹽酸嗎啡注射液，東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，規(guī)格1 mL：10 mg，國藥準(zhǔn)字H20013351）；芬太尼（芬太尼透皮貼，西安楊森制藥有限公司，規(guī)格8.4 mg/貼，國藥準(zhǔn)字J20110042）；納洛酮（鹽酸納洛酮注射液，北京華素制藥股份有限公司，規(guī)格：1 mL：0.4 mg，國藥準(zhǔn)字H20053316）。納洛酮[8]為備用，患者出現(xiàn)呼吸抑制時(shí)應(yīng)用。

嗎啡組應(yīng)用持續(xù)勻速靜脈泵入嗎啡針劑止痛，初始給藥劑量為前24 h內(nèi)口服嗎啡片劑總劑量的1/3[9]，確定劑量后，嗎啡注射液與0.9%氯化鈉注射液混合后通過中心靜脈導(dǎo)管24 h 持續(xù)勻速靜脈泵入；芬太尼組則予以芬太尼透皮貼外用止痛，其初始給藥劑量根據(jù)芬太尼透皮貼8.4 mg×1貼/72 h等效口服嗎啡片120 mg/24 h（我們認(rèn)為這種換算方法臨床應(yīng)用方便，特別適合初學(xué)者）進(jìn)行換算，確定芬太尼組的初始劑量，選擇軀干或四肢未受刺激及未受照射的平整皮膚表面貼用，清除表面毛發(fā)（勿用剃須刀剃除）。在使用芬太尼前可先用清水或酒精擦洗貼用部位，不能使用肥皂、油劑，在使用后用手掌按壓半分鐘，以確保貼劑與皮膚完全接觸，不產(chǎn)生空隙氣泡以免影響吸收。在更換芬太尼貼劑時(shí)，應(yīng)更換部位，不可在同一部位重復(fù)貼用。隨后根據(jù)患者疼痛情況及爆發(fā)痛處理情況進(jìn)行嗎啡或芬太尼透皮貼劑量調(diào)整，直到NRS≤3分或者不良反應(yīng)不能夠耐受。所有患者觀察時(shí)間均為4周。嗎啡靜脈給藥組全部予以心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度監(jiān)測。

劑量調(diào)整：按照《NCCN 成人癌痛指南》，一般每次發(fā)生爆發(fā)痛時(shí)給予前一日阿片類藥物用量的5%～17%，等效換算為注射嗎啡。如爆發(fā)痛出現(xiàn)次數(shù)大于3次/24 h，需將基礎(chǔ)止痛藥物劑量增加25%～50%[10]。所有患者發(fā)現(xiàn)呼吸小于8次/min或其他不可耐受副反應(yīng)，予以對癥處理后劑量減量20%～30%[5]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，接受t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用百分比（%）表示，接受χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組鎮(zhèn)痛效果比較

用藥前，兩組NRS評(píng)分之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.90），具有可比性。用藥前后，兩組患者的NRS 評(píng)分均有明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。嗎啡組及芬太尼組的治療有效率（CR+PR）分別為69.2%和68.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.93）（表1）。其中嗎啡組NRS≤3分者共9例，NRS 4～6分者共4例，NRS ≥7分者0例；芬太尼組NRS ≤3分者13例，NRS 4～6分者5例，NRS ≥7分者1例；嗎啡組與芬太尼組治療后NRS分別為（2.3±0.6）分和（2.8±0.7）分，均較治療前明顯下降，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但兩組之間療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。嗎啡組最大劑量我們應(yīng)用至950 mg/24 h。

2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況

嗎啡組與芬太尼組患者的不良反應(yīng)相似，其中，嗎啡組有6例患者（46.2%）發(fā)生不良反應(yīng)，分別為惡心嘔吐3例（23.1%）、頭暈4例（30.8%）、便秘3例（23.1%）、排尿困難2例（15.4%）、呼吸抑制0例；芬太尼組8例患者（42.1%）發(fā)生不良反應(yīng)，分別為惡心嘔吐4 例（21.1%）、頭暈6 例（31.6%）、便秘4例（21.1%）、排尿困難3例（15.8%）、呼吸抑制0例。便秘為最常見的消化道反應(yīng)，經(jīng)過飲食調(diào)節(jié)或灌腸通便等對癥處理后均可緩解。頭暈大部分出現(xiàn)在用藥的初期，隨著用藥時(shí)間的延長癥狀逐漸消失。5例排尿困難的患者中4例經(jīng)溫毛巾熱敷、膀胱區(qū)按摩等刺激膀胱處理后可自行排尿，1例予以短期（3 d）導(dǎo)尿處理后拔出尿管后可自行排尿。兩組患者未出現(xiàn)呼吸抑制，無患者因毒副作用而死亡（表3）。

3 討論

NCCN成人癌痛臨床實(shí)踐指南明確提出疼痛管理是腫瘤綜合治療中的重要部分，癌痛治療對延長患者生存期、提高患者生活質(zhì)量均起到積極促進(jìn)作用。大部分癌痛患者經(jīng)過手術(shù)、放化療、口服或皮下注射嗎啡、外用芬太尼等常規(guī)治療后癌痛可得到控制，但還有約25%重度癌痛患者得不到很好的緩解[11]，特別是一部分晚期患者因?yàn)橛盟巹┝枯^大，用藥劑型有各種限制，加之許多腫瘤臨床醫(yī)生過分考慮嗎啡類藥物的毒副反應(yīng)[12]，特別是呼吸抑制導(dǎo)致嗎啡類藥物應(yīng)用劑量不足，癌痛控制不佳。

嗎啡及芬太尼均是阿片受體激動(dòng)劑。芬太尼可激動(dòng)μ受體，止痛效果是嗎啡的近100倍，芬太尼透皮貼是芬太尼的一種劑型，它是一種具有五層結(jié)構(gòu)薄膜貼劑。芬太尼透皮貼外用后其作用過程主要包括藥物釋放、穿透及吸收入血液循環(huán)三個(gè)階段[13]。理論上芬太尼透皮貼劑外用皮膚后將會(huì)以恒定速率釋放入血，芬太尼的血藥濃度將在12～24 h 內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，能夠以相對穩(wěn)定的狀態(tài)維持72 h左右，因此可發(fā)揮到穩(wěn)定鎮(zhèn)痛的作用，避免了其血藥濃度波動(dòng)，較少發(fā)生藥物依賴，這是其顯著的優(yōu)點(diǎn)[14]。國內(nèi)外均有報(bào)道芬太尼透皮貼劑特別適用于無法口服藥物或伴頑固性惡心、嘔吐、便秘等不可耐受副反應(yīng)的中晚期癌痛患者[15]。但臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)一部分患者由于感染或腫瘤熱長期低熱，芬太尼外用將會(huì)出現(xiàn)芬太尼血藥濃度不平穩(wěn)，極易出現(xiàn)芬太尼釋放不穩(wěn)定，導(dǎo)致副反應(yīng)增大；另一部分患者芬太尼劑量超大，而在更換芬太尼貼劑時(shí)，必須更換部位，不能在同一部位重復(fù)貼用，導(dǎo)致無處可貼，應(yīng)用不太方便。

嗎啡是鎮(zhèn)痛治療史上的一個(gè)里程碑，是最經(jīng)典的強(qiáng)阿片類止痛藥，目前是癌癥重度疼痛的鎮(zhèn)痛一線用藥，是重度癌痛治療的金標(biāo)準(zhǔn)[16]，嗎啡可激動(dòng)阿片受體中的μκ及δ型受體，不僅發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛效果，還能夠減輕因疼痛引起的焦慮不安等不良情緒反應(yīng)。NCCN指南明確提出靜脈注射嗎啡為重度癌痛可選的治療方案之一[15]。靜脈注射嗎啡15 min后，就可達(dá)到有效血藥濃度，臨床應(yīng)用較為方便快捷[17]。

本研究顯示，嗎啡靜脈注射與芬太尼透皮貼治療腫瘤晚期重度癌痛的療效相當(dāng)。兩種藥物治療后，所有患者NRS評(píng)分均較前明顯下降，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.93）。兩種藥物的不良反應(yīng)主要集中在惡心嘔吐、便秘、頭暈及排尿困難等方面[18]，程度多為輕度到中度，經(jīng)對癥處理后可緩解。疼痛本身是嗎啡所致呼吸抑制的天然拮抗劑[19]，本研究中兩組患者均未出現(xiàn)呼吸抑制。腫瘤晚期重度癌痛往往存在各種治療矛盾，是癌痛治療的難點(diǎn)[20]，兩組方法治療腫瘤晚期重度癌痛各有優(yōu)缺點(diǎn)。其中，芬太尼透皮貼應(yīng)用方便，患者在家中就可使用，可不需要住院治療，但起效相對緩慢，吸收量個(gè)體差異較大并且調(diào)整劑量較麻煩；嗎啡組治療的患者需住院治療，用藥前最好進(jìn)行中心靜脈置管，給藥期間需要心電監(jiān)護(hù)，但用藥后起效迅速，費(fèi)用較少而且劑量調(diào)整較為方便。因此，建議芬太尼劑量較大或發(fā)熱患者可考慮持續(xù)靜脈使用嗎啡。

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（收稿日期：2017-09-14）