韓思陽

（長春生物制品研究所有限責(zé)任公司，吉林長春 130062）

1 甲型肝炎的流行病學(xué)特征

甲肝病毒（HAV）是甲型肝炎的傳染源，于1973年由Feinstone等應(yīng)用免疫電鏡方法在急性肝炎患者的糞便中發(fā)現(xiàn)。1992年時，美國的Robertson等人提出了HAV基因分型的概念，他們將HAV分為了7個基因型，分別是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ型。其中，Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型以及Ⅶ型均是來自于人類，而Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型則是來自于猿猴。在2002年時，Pérez-Sautu等則對種系研究進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化，將HAV基因型重新進(jìn)行了劃分，分為了6個基因型，將原來的Ⅶ型重新命名為ⅡB亞型。在該基因分型中，Ⅰ～Ⅲ型為人源基因型，而Ⅳ～Ⅵ則是猴源基因型。其中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型又分別劃分出了A、B兩個亞型[1]。

甲型肝炎病毒可以通過身體的密切接觸傳染，有時也會因?yàn)槭秤脦в蠬AV的食物或飲用了帶有HAV的水而傳染。

最典型的例子發(fā)生在1988年初的上海，由于當(dāng)?shù)鼐用裣矏鄢缘拿赖蓉愵愃a(chǎn)品受到甲型肝炎病毒的污染，造成全市甲型肝炎暴發(fā)流行。在流行的高峰期，每天發(fā)病人數(shù)高達(dá)1.9萬人，不僅全市醫(yī)院都住滿了肝炎病人，甚至一些工廠庫房和學(xué)校教室都改建成臨時隔離病房。在短短的5個月內(nèi)，導(dǎo)致全市30多萬人發(fā)病，死亡47人，成為醫(yī)學(xué)史上最大的一次甲型肝炎爆發(fā)流行，直接經(jīng)濟(jì)損失至少5億元。

1997—2004年，大連某醫(yī)院共收治了12921例甲型肝炎患者[2]，發(fā)病年齡集中在21～40歲（占86%），原因是該年齡段的人群社會交往多，增加了感染的機(jī)率。發(fā)病時間集中在2—7月（占82.2%），這正是沿海旅游的黃金季節(jié)，特別是水產(chǎn)品如蛤類、牡礪、泥蠓、蟹等，在甲型肝炎傳播中起主要作用，職業(yè)人群分布在無業(yè)游民，占64.8%，這些人群外餐機(jī)率多，衛(wèi)生習(xí)慣和自我保護(hù)意識差。

吸毒人員也是甲型肝炎的高危易感人群。有調(diào)查者以整群抽樣及問卷方式調(diào)查女性吸毒人員320名，收集有關(guān)資料并采集血液標(biāo)本320份，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定甲肝抗-HAV，用Χ2分析和Logistic多因素分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)320名女性吸毒人員中檢出抗-HAV陽性223名，總感染率為69.69%[3]。以問卷的方式調(diào)查男性吸毒人員452名，收集有關(guān)資料并采集血標(biāo)本452份。用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA法），檢測血清中抗-HAV。452名男性吸毒人員中檢出抗-HAV陽性291人，總感染率為64.8%[4]。

甲型肝炎與戊型肝炎有同樣的傳播途徑—糞口途徑，有報(bào)道稱二者可同時感染并爆發(fā)流行。2004年8月12日—2004年9月13日，漯河市郾城縣孟廟鎮(zhèn)潘莊村、攔河劉村、王店村這三個行政村之中相繼有20例2～10歲兒童出現(xiàn)了食欲不振、乏力、發(fā)熱、皮膚及鞏膜黃染、尿色發(fā)黃等多種癥狀。漯河市疾病預(yù)防控制中心通過流行病學(xué)調(diào)查以及實(shí)驗(yàn)室檢測分析證實(shí)了該疫情是由甲型肝炎和戊型肝炎混合所導(dǎo)致的[5]。

有報(bào)道稱，甲型肝炎亦可通過血液傳播和垂直傳播，尚待進(jìn)一步研究。甲型肝炎發(fā)病率高，迄今仍是全世界普遍的公共衛(wèi)生問題，全球年發(fā)病患者數(shù)約140萬，實(shí)際病例則是報(bào)告數(shù)的3～10倍[6]。

2 甲肝疫苗的保護(hù)效果

我國使用的甲肝疫苗分為兩種，即減毒活疫苗和滅活疫苗。

2.1 甲肝減毒活疫苗

減毒活疫苗株分為L-A-1株和H2株。1992年，長春生物制品研究所有限責(zé)任公司獲L-A-1株（液體疫苗）新藥證書和試生產(chǎn)文號，1996年獲正式生產(chǎn)文號。疫苗對50萬兒童接種觀察，保護(hù)率96.85%。2000年，針對液體疫苗穩(wěn)定性差的弱點(diǎn)，又獲批凍干疫苗的生產(chǎn)文號，疫苗接種第1個月，血清抗體陽轉(zhuǎn)率98%，第2個月血清抗體陽轉(zhuǎn)率100%[7]。浙江醫(yī)科院（現(xiàn)為普康公司產(chǎn)品）研制的H2株甲肝疫苗，1992年上市，人體接種2個月和15年血清抗體陽轉(zhuǎn)率分別為98.5%和81.3%。國產(chǎn)減毒活疫苗的保護(hù)效果及應(yīng)用策略被列為國家八五和九五攻關(guān)項(xiàng)目，獲國家科技進(jìn)步二等獎[8]。疫苗的保護(hù)率為97.5%。

2.2 甲肝滅活疫苗

1991年，葛蘭素史克公司研制的甲肝滅活疫苗在歐洲上市，1995年獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入國際市場，商品名為賀福立適（Havrix)。1995年，美國默沙東公司的維康特（VAQTA）、法國賽諾菲巴斯德公司的巴維信（AVAXIM）先后進(jìn)入國際市場，研究數(shù)字顯示：疫苗接種后十年后，血清陽轉(zhuǎn)率99.09%[9]。

甲肝滅活疫苗國內(nèi)目前有兩個生產(chǎn)廠家，一是北京科興生物生產(chǎn)的孩爾來福（商品名），另一個是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物研究所生產(chǎn)的維賽瑞安（商品名）。兩家疫苗使且的毒株及細(xì)胞系均為我國自主研發(fā)。細(xì)胞佐劑為氫氧化鋁Al（OH）3[10]。一項(xiàng)評估孩爾來福疫苗的結(jié)果顯示，接種一劑血清陽轉(zhuǎn)率為幼兒94.44%、小學(xué)生97.85%、中學(xué)生98.75%、成人100%。

2.3 甲肝疫苗接種的必要性

中國自2008年5月將甲肝疫苗納入國家一類計(jì)劃免疫項(xiàng)目，疫苗接種對象為18個月至6歲兒童[8]。廣西的一份調(diào)查顯示：甲肝發(fā)病率由2004年的4.56/10萬下降至2015年的1.53/10萬。15～50歲的人群發(fā)病居多，男女發(fā)病比率為2.23∶1，職業(yè)人群分布為工人和農(nóng)民[11]。來自江西贛州的一份流行病調(diào)查報(bào)告顯示，甲肝發(fā)病率由2007年的7.85/10萬降至2015年的0.65/10萬[12]。江蘇省一份調(diào)查報(bào)告這樣描述的甲肝的流行病特征：兒童和青少年發(fā)病率低，老年人仍較高，病例中農(nóng)民比例最多，其次是工人和民工。男女發(fā)病比率為1.86∶1[13]。綜上，甲型肝炎納入計(jì)免項(xiàng)目，是國家對防病滅病的重要舉措。接種疫苗的人群發(fā)病率明顯降低，彰顯了疫苗接種的魅力。應(yīng)該看到，中老年人發(fā)病率抬頭，尤其是男性多于女性，暴露了這些人群是疫苗接種的逃逸者，尚未得到疫苗的保護(hù)。男性從事的體力勞動較女性多，特別是農(nóng)民和農(nóng)民工經(jīng)常風(fēng)餐露宿，極易通過糞-口途徑感染甲肝病毒。這應(yīng)是發(fā)病率居多的緣由之一。

日常生活中人們有很多誤解，認(rèn)為只要切斷糞口途徑、注意飲食衛(wèi)生和公共衛(wèi)生，就可以預(yù)防甲肝，沒必要接種甲肝疫苗。其實(shí)，甲肝病毒傳染性強(qiáng)、生存能力也強(qiáng)，可通過很多途徑帶入體內(nèi)。一般環(huán)境中，甲肝病毒可存活1個月，在水生貝類里能存活3個月左右。甲型肝炎病毒侵入人體后，短時間內(nèi)即可在肝臟大量復(fù)制，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，嚴(yán)重者可危及生命?？箵粼摬硪u最有效、最可靠的辦法是接種疫苗。

3 新型甲肝疫苗展望

研究較為廣泛的是聯(lián)合疫苗，甲、乙肝聯(lián)合疫苗在國外已經(jīng)上市。國內(nèi)正在研制的大多為減毒活疫苗的聯(lián)合疫苗。如甲肝-腮腺炎聯(lián)合疫苗、甲肝-麻疹-水痘聯(lián)合疫苗。聯(lián)合疫苗的優(yōu)勢是可減少免疫的針次、達(dá)到一次免疫預(yù)防多病的目的。此外聯(lián)合疫苗其抗體持久性長于單一疫苗。

前瞻性甲肝疫苗有望為基因工程疫苗，即重組與野生病毒相似的抗原決定簇[14]，Rosen[15]利用基因重組技術(shù)將HAV基因組克隆到桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)中，制備了HAV病毒顆粒。該病毒顆粒免疫動物可產(chǎn)生中和HAV抗體。病毒的衣殼蛋白基因在真核表達(dá)系統(tǒng)中都能夠有效地實(shí)現(xiàn)自我組裝，形成的病毒空顆粒具有高度的免疫原性。2011年，CHUNG等利用基于甜菜曲頂卷葉病毒的復(fù)制形載體在煙葉中成功表達(dá)出HAV的VPI-Fe的重組嵌合蛋白具有較好的免疫原性，2014年，JANG等通過大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)成功表達(dá)出源自HAV衣殼蛋白VPI的重組蛋白，通過免疫原性實(shí)驗(yàn)證明，該重組蛋白不僅可產(chǎn)生特異性抗體IgG，還可誘導(dǎo)脾細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ和IL-4。綜上，通過基因工程方法制備HAV基因工程疫苗，或許是可行的，但由于抗原蛋白高度依賴空間構(gòu)像，表達(dá)出來的抗原蛋白可能在蛋白結(jié)構(gòu)上存在一些差異，從而會出現(xiàn)抗原性較弱的現(xiàn)象[16]，這是攻關(guān)的瓶頸。因基因工程疫苗對人體的傷害會遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)病毒疫苗，從保證易感人群健康的角度看，它終究會取代傳統(tǒng)疫苗。

4 結(jié)語

中國地域遼闊、人口眾多。隨著改革開放和人民生活水平的提高，群體聚餐的情況大幅度增加。近幾年，很多工廠、公司、機(jī)關(guān)還開設(shè)了午餐，街頭、巷尾到處可見燒烤、小吃，如不注意公共衛(wèi)生就會給甲肝流行以可乘機(jī)會。地震、洪澇等自然災(zāi)害，更易造成甲型肝炎發(fā)生爆發(fā)流行。有鑒于此，應(yīng)該重視甲肝的流行病特征。舉全民之力消滅甲肝病毒的傳染源、切割其糞-口的傳播途徑，重中之重是強(qiáng)化兒童及易感人群疫苗接種的覆蓋率，讓甲型肝炎在我們的生活中逐漸消失。