唐華均 綜述，李成志 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地-重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市微無(wú)創(chuàng)醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心,重慶 400016)

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)又稱早發(fā)性卵巢功能不全，是指女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢活動(dòng)衰退的臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂(如停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā))并伴有血清高促性腺激素和低雌激素為特征。臨床表現(xiàn)主要為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，也可出現(xiàn)潮熱、盜汗、陰道干澀等雌激素缺乏癥狀，還會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松、血脂異常及心血管疾病[1]。2016年國(guó)內(nèi)婦產(chǎn)科專家共識(shí)建議[2]：女性年齡小于40歲，停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個(gè)月，并有連續(xù)兩次間隔4周以上的促卵泡刺激素大于25 U/L,可診斷為POF。POF占原發(fā)性閉經(jīng)患者的10%～28%，占繼發(fā)性閉經(jīng)患者的4%～18%[3]，且病因復(fù)雜，治療棘手。因此，對(duì)該病的研究已逐漸成為熱點(diǎn)。本文就其病因及治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 POF的病因

1.1遺傳學(xué)因素

1.1.1染色體異常 POF患者的染色體異常主要以X染色體異常為主[4]，兩條正常結(jié)構(gòu)的X染色體對(duì)維持卵巢卵泡的儲(chǔ)備功能非常重要。其中X染色體短臂上的13.1～11區(qū)段(Xp13.1～Xp11)和長(zhǎng)臂上的13.3～27區(qū)段(Xq13.3～Xq27)是影響卵巢功能的關(guān)鍵區(qū)段[5]。X染色體異常分為染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，數(shù)目異常指X染色體的缺失、X單體、X三倍體等，結(jié)構(gòu)異常指X染色體發(fā)生等臂、易位、倒位等。Turner綜合征(Turner Syndrome,TS)是目前臨床上最常見(jiàn)的X染色體異常類型，其主要的特征是先天性淋巴水腫、身材矮小、性腺發(fā)育不全。SYBERT等[6]曾發(fā)現(xiàn)TS患者發(fā)生POF的原因?yàn)闇p數(shù)分裂時(shí)X染色體配對(duì)異?；騿伪扼w形式不能激活X染色體功能,導(dǎo)致卵巢發(fā)育及卵泡生長(zhǎng)障礙。年齡小于30歲的POF患者(需要排除醫(yī)源性因素)，建議均進(jìn)行染色體核型分析。另外，還有少數(shù)POF患者存在Y染色體，凡存在Y染色體的患者建議進(jìn)行性腺切除，因?yàn)楹胁G丸成分的性腺很容易發(fā)生惡變。

1.1.2X染色體連鎖基因突變 脆性X染色體-1(fragile X chromosome-1,FMR-1)基因前突變是POF患者常見(jiàn)的X染色體連鎖基因突變。FMR-1基因位于X染色體長(zhǎng)臂上27.3處,其5′非編碼區(qū)含有CGG重復(fù)序列,正常人的CGG重復(fù)序列數(shù)可波動(dòng)于8～54[7]，當(dāng)CGG重復(fù)序列達(dá)到55～199時(shí)被稱為FMR-1基因前突變,其發(fā)生POF的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加[8]。如能早期識(shí)別及篩查出前突變基因?qū)τ陬A(yù)測(cè)家族成員發(fā)生POF的危險(xiǎn)將有重大意義。ELIZUR等[9]最近研究了FMR-1 mRNA積累在顆粒細(xì)胞中的作用，他們提出FMR-1 mRNA介導(dǎo)的顆粒細(xì)胞毒性可能是其卵巢衰竭的主要原因。

1.1.3常染色體基因突變 許多常染色體的基因突變都與POF相關(guān)，目前已經(jīng)證實(shí)的常染色體突變基因主要有[10]：卵泡生成的相關(guān)基因(如NR5A1、FLGLA、FOXL2基因)；卵泡發(fā)育的相關(guān)基因(如GDP9、inhibinA基因)；激素合成的相關(guān)基因(如LHR、FSHR、ER基因)等。但WOAD等[11]認(rèn)為卵泡刺激素受體基因變異與POF相關(guān)性不大。除非具有明顯的特異性基突變導(dǎo)致的綜合征，目前并不推薦POF患者進(jìn)行常染色體基因突變的篩查。

1.2醫(yī)源性因素 隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展及人類健康意識(shí)的提高，目前醫(yī)源性POF引起越來(lái)越多人的重視。醫(yī)源性因素主要是指化療、放療及手術(shù)對(duì)卵巢的損傷。目前大多數(shù)的化療方案對(duì)卵巢組織都有毒性作用，其中以不依賴細(xì)胞增殖的細(xì)胞毒性藥物(如環(huán)磷酰胺)對(duì)卵巢功能影響最明顯。KALICH等[12]認(rèn)為環(huán)磷酰胺可通過(guò)促進(jìn)靜止期卵泡活化增殖及加速生長(zhǎng)期卵泡凋亡來(lái)耗盡卵巢卵泡儲(chǔ)備而最終導(dǎo)致POF。卵巢對(duì)放射線十分敏感,其對(duì)卵巢的損害程度與患者的年齡、放射治療的范圍及方案有關(guān)。目前關(guān)于子宮切除術(shù)及輸卵管絕育術(shù)對(duì)卵巢功能影響的證據(jù)不足，但卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)可能與POF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

1.3自身免疫因素 目前越來(lái)越多學(xué)者認(rèn)為特發(fā)性POF與自身免疫有關(guān)。某些自身免疫性疾病可以引起卵巢組織的直接損傷或產(chǎn)生抗卵巢組織的自身抗體，從而導(dǎo)致POF。POF同時(shí)伴有自身免疫性疾病者占10%～30%[13]，最常見(jiàn)的是甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退為多)和腎上腺疾病。需要對(duì)POF患者進(jìn)行免疫相關(guān)的檢查，尤其是對(duì)21-羥化酶抗體、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體或其他腎上腺皮質(zhì)抗體的檢測(cè)。

1.4先天性酶缺乏 17α-羥化酶和17,20-碳鏈裂解酶等甾體類激素合成的關(guān)鍵酶缺乏的患者的外生殖器形態(tài)通常是正常的，典型病例的臨床表現(xiàn)為高孕酮血癥、第二性征不能發(fā)育及高促性腺激素性閉經(jīng)等，病檢結(jié)果可發(fā)現(xiàn)卵泡發(fā)育停滯在初級(jí)或次級(jí)卵母細(xì)胞階段，卵巢上無(wú)竇狀卵泡存在。缺乏1-磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶可以引起高半乳糖血癥，而POF患者經(jīng)常伴有高半乳糖血癥，因此推測(cè)缺乏1-磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶可能與POF的發(fā)生具有一定相關(guān)性。

1.5感染與環(huán)境因素 流行性腮腺炎、風(fēng)疹等消耗性或慢性疾病，嚴(yán)重的膿毒血癥、結(jié)核病及淋菌性盆腔炎均可導(dǎo)致卵子消耗快而出現(xiàn)卵子的提早衰竭。雖然也有文獻(xiàn)報(bào)道各種感染性因素與POF的相關(guān)性，但是僅見(jiàn)病例報(bào)告，所以不建議POF患者進(jìn)行感染因素的常規(guī)篩查。不同時(shí)期環(huán)境中的各種不良暴露也會(huì)影響卵巢功能，甚至發(fā)生POF[14]。盡管沒(méi)有明確證據(jù)表明吸煙與POF存在因果關(guān)系，但是吸煙對(duì)卵巢有毒性，還可引起早絕經(jīng)[15]。

1.6特發(fā)性因素 隨著科學(xué)的進(jìn)步及研究的不斷深入，POF的多個(gè)病因已被闡明，但目前仍有50%～90%的POF患者病因不明確，這部分患者被稱為特發(fā)性POF[16]。

2 POF的治療

2.1激素補(bǔ)充治療(hormone replacement therapy,HRT) POF患者很早就失去了雌激素對(duì)全身的保護(hù)作用，相對(duì)于絕經(jīng)后的患者，低雌激素的相關(guān)癥狀更重，發(fā)生心血管疾病和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)更高。HRT不僅可以緩解低雌激素相關(guān)的癥狀，還能保護(hù)心血管、骨骼及神經(jīng)系統(tǒng)，預(yù)防老年癡呆。因此除非有明顯的禁忌癥(如激素依賴性惡性腫瘤)，均建議POF的女性使用HRT治療，時(shí)間至少持續(xù)到平均絕經(jīng)年齡(50歲左右)[17]。常用的HRT藥物主要有：17β-雌二醇、戊酸雌二醇；雌二醇凝膠、雌三醇乳膏；微粒化黃體酮膠囊；炔諾酮、左炔諾孕酮；睪酮、脫氫表雄酮。主要的給藥途徑為口服，或經(jīng)皮、經(jīng)陰道給藥。大量研究證實(shí)，經(jīng)皮給藥途徑不僅可以免除經(jīng)口途徑的肝臟的首過(guò)效應(yīng)，還可減輕血栓等風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。具體的HRT方案如下。

2.1.1單純雌激素治療 適用于子宮已切除的患者。推薦劑量是：17β-雌二醇2 mg/d、結(jié)合雌激素1.25 mg/d或經(jīng)皮17β-雌二醇75～100 μg/d，或10 μg/d炔雌醇連續(xù)應(yīng)用[2]。藥物具體劑量及使用時(shí)間需要根據(jù)患者的自身情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

2.1.2雌孕激素序貫治療 適用于有完整子宮，且希望每月有月經(jīng)樣出血的患者。雌孕激素序貫治療是指在使用雌激素(血清雌二醇平均100 pg/mL)的基礎(chǔ)上，每后半周期加用孕激素10～14 d以對(duì)抗雌激素，保護(hù)子宮內(nèi)膜。按照雌激素的應(yīng)用時(shí)間不同又可分為雌孕激素周期序貫和雌孕激素連續(xù)序貫，前者每周期需停用雌激素2～7 d，后者則是連續(xù)應(yīng)用雌激素。目前臨床上比較常用的雌孕激素周期序貫方案是采用戊酸雌二醇-戊酸雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝，21片/盒，按順序每日1片，用完1盒后停藥7 d再開(kāi)始服用下一盒；雌孕激素連續(xù)序貫方案是采用雌二醇-雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝，28片/盒，按順序每日1片，用完一盒后直接開(kāi)始服用下一盒，中間不停藥。

2.1.3雄激素治療 絕經(jīng)前的婦女，每天體內(nèi)約含有300 μg生理性的睪酮，其中50%由腎上腺產(chǎn)生，50%來(lái)自于卵巢。所以POF患者在缺乏雌孕激素同時(shí)還會(huì)缺乏睪酮。一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)POF患者的總睪酮水平明顯下降[20]。雄激素在卵泡形成和抑制卵泡閉鎖中發(fā)揮作用，可見(jiàn)維持正常水平的雄激素對(duì)于重建POF患者的卵巢功能具有重要作用。目前為止，僅有ZUCKERMAN-LEVIN等[21]對(duì)雌激素和雄激素短期聯(lián)合替代治療TS患者的進(jìn)行了試點(diǎn)研究，發(fā)現(xiàn)雄激素替代治療可以改善患者的精神認(rèn)知和生活質(zhì)量，但是推廣進(jìn)入臨床應(yīng)用前，尚需要更全面系統(tǒng)的研究。雄激素的補(bǔ)充在POF患者中的運(yùn)用近年來(lái)一直備受爭(zhēng)議，至今仍不能完全確定其有益作用。

2.2青春期誘導(dǎo) 青春期為骨量積累的重要時(shí)期，如果過(guò)早地缺乏雌激素可嚴(yán)重影響骨量累積，大劑量的雌激素可以加速骨骼的成熟。所以當(dāng)患者無(wú)第二性征發(fā)育時(shí)，建議從12～14歲開(kāi)始進(jìn)行雌激素補(bǔ)充，起始劑量一般為成人的1/4～1/8來(lái)模擬正常的青春期發(fā)育過(guò)程[22]。根據(jù)身高及骨齡變化，在2～4年內(nèi)再逐漸增加雌激素的使用劑量，直至15歲或16歲再開(kāi)始雌孕激素序貫療法來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生月經(jīng)[23]。在治療期間應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)骨齡和身高變化，根據(jù)患者的自身情況調(diào)整雌激素用量。

2.3生育問(wèn)題與避孕 雖然有文獻(xiàn)資料顯示約50%POF患者仍可出現(xiàn)間歇性排卵，甚至5%～10%的患者在確診多年后仍有可能自然受孕[24]。但POF患者因?yàn)楦鞣N原因，卵巢功能已嚴(yán)重受損，甚至卵泡已經(jīng)耗竭，所以殘存的卵泡什么時(shí)候能夠發(fā)育并且排卵，目前無(wú)法預(yù)測(cè)。希望妊娠的患者目前仍主要通過(guò)借卵、冷凍組織移植等輔助生殖技術(shù)來(lái)達(dá)到生育目的。贈(zèng)卵體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、冷凍組織(卵母細(xì)胞、卵巢組織、胚胎)移植等是目前解決POF患者生育問(wèn)題的主要輔助生殖技術(shù)。對(duì)于雙側(cè)卵巢雖有少量殘存卵泡但對(duì)外源性的促性腺激素缺乏反應(yīng)或甚至卵泡已經(jīng)耗盡的患者，可通過(guò)獲得贈(zèng)卵實(shí)現(xiàn)生育目標(biāo)，其妊娠的成功率與健康女性IVF-ET者近似。但此類患者必須擁有正常形態(tài)結(jié)構(gòu)子宮，且其子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素、孕激素有良好的反應(yīng)性。對(duì)于年輕的惡性腫瘤患者，可考慮在進(jìn)行治療前通過(guò)冷凍組織(卵母細(xì)胞、卵巢組織或胚胎)以保留生育能力。卵巢組織冷凍移植指使用卵巢組織凍存法將成熟的卵母細(xì)胞或未成熟的卵母細(xì)胞、始基細(xì)胞凍存后,解凍、移植入受試者體內(nèi)。有文獻(xiàn)報(bào)道，卵巢組織移植術(shù)后卵巢活動(dòng)的恢復(fù)大概需要3.5～6.5個(gè)月，原位移植卵巢組織的壽命可持續(xù)5～7年[25-26]。目前認(rèn)為冷凍胚胎如解凍后仍能保持完整，其移植的成功率將和新鮮胚胎相似，并且孕婦妊娠率可達(dá)59%，嬰兒安全出生率為26%[27]。需要注意的是，因?yàn)镻OF患者可有間歇性排卵可能，極少數(shù)患者甚至?xí)馔庾匀蝗焉?。所以?duì)于無(wú)生育要求者仍需采取避孕措施。

2.4基因及干細(xì)胞治療 基因治療是指將外源性的基因片段引入靶細(xì)胞或靶組織內(nèi)，通過(guò)糾正或補(bǔ)償缺陷表達(dá)的基因，抑制異常表達(dá)的基因來(lái)達(dá)到治療的目的。GHADAMI等[28]把攜帶FSH受體基因的腺病毒載體注射入FSH受體基因突變的POF小鼠雙側(cè)卵巢內(nèi)，治療后小鼠動(dòng)情周期恢復(fù)正常，F(xiàn)SH水平下降1/2，雌二醇提高2倍，竇狀卵泡數(shù)目也明顯增加。干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制及多向分化潛能的早期未分化細(xì)胞。目前的干細(xì)胞大多數(shù)來(lái)源于骨髓、外周血、臍帶等。LIU等[29]在體外成功誘導(dǎo)人類多功能干細(xì)胞分化成卵巢上皮樣細(xì)胞并將其注入環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的POF小鼠卵巢內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其可以改善小鼠的卵巢功能。

2.5低強(qiáng)度脈沖超聲治療 低強(qiáng)度脈沖超聲(low intensity pulsed ultrasound,LIPUS)是以脈沖為發(fā)射方式，作用于細(xì)胞時(shí)可產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的微流，細(xì)胞內(nèi)質(zhì)的旋轉(zhuǎn)等來(lái)提高細(xì)胞的新陳代謝，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)。LIPUS目前已被應(yīng)用于多個(gè)研究領(lǐng)域，如骨折愈合、關(guān)節(jié)軟組織、神經(jīng)纖維損傷后修復(fù)等，療效確切，安全性高。研究發(fā)現(xiàn)：LIPUS可以增強(qiáng)雌激素受體β蛋白的表達(dá)而促進(jìn)圍絕經(jīng)期SD大鼠卵泡的發(fā)育，改善圍絕經(jīng)期SD大鼠的卵巢功能[30]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，POF病因復(fù)雜，雖然多個(gè)病因已被闡明，特發(fā)性POF仍占大多數(shù)，并且目前臨床上還沒(méi)有確切有效方法來(lái)減緩卵巢功能衰退的速度或使卵巢功能完全恢復(fù)。低強(qiáng)度脈沖超聲治療作為POF的新興治療手段，雖目前尚且處于實(shí)驗(yàn)研究階段，但隨著研究的不斷深入，一定會(huì)有可喜的成果。

[1]PODFIGURNA-STOPA A,CZYZYK A,GRYMOWICZ M,et al.Premature ovarian insufficiency:the context of long-term effects[J].J Endocrinol Invest,2016,39(9):983-990.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組.早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專家共識(shí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2016,51(12):881-886.

[3]周莉,高婧,陳晨.卵巢早衰的基因?qū)W研究進(jìn)展[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2016,24(3):1-3.

[4]JIAO X,QIN C R,LI J,et al.Cytogenetic analysis of 531 Chinese women with premature ovarian failure[J].Human Reproduction,2012,27(7):2201-2207.

[5]EKREM M B,ERTUG K.Genetics of premature ovarian failure[J].Curr Opin Obstet Gynecol,2015,27(3):167-174.

[6]SYBERT V P,MCCAULEY E.Turner′s syndrome[J].N Engl J Med，2004,351(12):1227-1238.

[7]BARASOAIN M,BARRENETXEA G,HUERTA I,et al.Study of the genetic etiology of primary ovarian insufficiency:FMR1 gene[J].Genes (Basel),2016,7(12):E123.

[8]ESLAMI A,FARAHMAND K,TOTONCHI M,et al.MFMR1 premutation:not only important in premature ovarian failure but also in diminished ovarian reserve [J].Hum Fertil (Camb),2017,20(2):120-125.

[9] ELIZUR S E,LEBOVITZ O,DERECH-HAIM S,et al.Elevated levels of FMR1 mRNA in granulosa cells are associated with low ovarian reserve in FMR1 premutation carriers[J].PLoS One,2014,9(8):e105121.

[10]POURESMAEILI F,FAZELI Z.Premature ovarian failure:a critical condition in the reproductive potential with various genetic causes[J].Int J Fertil Steril,2014,8(1):1-12.

[11]WOAD K J,PRENDERGAST D,WINSHIP I M,et al.FSH receptor gene variants are rarely associated with premature ovarian failure[J].Reprod Biomed Online,2013,26(4):396-399.

[12]KALICH P L,RONESS H,CARMELY A,et al.Cyclophosphamide triggers follicle activation and "burnout";AS101 prevents follicle loss and preserves fertility[J].Sci Transl Med,2013,5(185):185ra62.

[13]AYESHA,JHA V,GOSWAMI D.Premature Ovarian failure:an association with autoimmune diseases[J].J Clini Diagn Res,2016,10(10):QC10-QC12.

[14]BRANGER R,HOFFMANN P,CHRISTIN-MAITRE S,et al.Occupational exposures to chemicals as a possible etiology in premature ovarian failure:a critical analysis of the literature[J].Reprod Toxicol,2012,33(3):269-279.

[15]TAWFIK H,KLINE J,JACOBSON J,et al.Life course exposure to smoke and early menopause and menopausal transition[J].Menopause,2015,22(10):1076-1083.

[16]CORDTS E B,CHRISTOFOLINI D M,DOS SANTOS A A,et al.Genetic aspects of premature ovarian failure:a literature review[J].Arch Gynecol Obstet,2011,283(3):635-643.

[17]SULLIVAN S D,SARREL P M,NELSON L M.Hormone replacement therapy in young women with primary ovarian insufficiency and early menopause[J].Fertil Steril,2016,106(7):1588-1599.

[18]COMMITTEE ON ADOLESCENT HEALTH CARE.Committee opinion no.605:primary ovarian insufficiency in adolescents and young women[J]Obstet Gynecol,2014,124(1):193-197.

[19]TORRES-SANTIAGO L,MERICQ V,TABOADA M,et al.Metabolic effects of oral versus transdermal 17β-estradiol (E2):a randomized clinical trial in girls with Turner syndrome.[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(7):2716-24.

[20]JANSE F,TANAHATOE S J,EIJKEMANS M J,et al.Testosterone concentrations,using different assays,in different types of ovarian insufficiency:a systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod Update,2012,18(4):405-419.

[21]ZUCKERMAN-LEVIN N,FROLOVA-BISHARA T,MILITIANU D,et al.Androgen replacement therapy in Turner syndrome:a pilot study[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(12):4820-4827.

[22]GAWLIK A,HANKUS M,SUCH K,et al.Hypogonadism and sex steroid replacement therapy in girls with Turner syndrome[J].J Pediatr Adolesc Gynecol,2016,29(6):542-550.

[23]ESHRE GUIDELINE GROUP ON POI,WEBBER L,DAVIES M,et al.ESHRE Guideline:management of women with premature ovarian insufficiency[J].Hum Reprod,2016,31(5):926-937.

[24]FENTON A J.Premature ovarian insufficiency:pathogenesis and management[J].J Midlife Health,2015,6(4):147-153.

[25]DONNEZ J,DOLMANS M M,PELLICER A,et al.Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue:a review of 60 cases of reimplantation[J].Fertil Steril,2013,99(6):1503-1513.

[26]SILBER S J.Ovary cryopreservation and transplantation for fertility preservation[J].Mol Hum Reprod,2012,18(2):59-67.

[27]MARRS R P,GREENE J,STONE B A.Potential factors affecting embryo survival and clinical outcome with cryopreserved pronuclear human embryos[J].Am J Obstet Gynecol,2004,190(6):1766-1771.

[28]GHADAMI M,ELDEMERDASH E,SALAMA S A,et al.Toward gene therapy of premature ovarian failure:intraovarian injection of adenovirus expressing human FSH receptor restores folliculogenesis in FSHR(-/-) FORKO mice[J].Mol Hum Reprod,2010,16(4):241-250.

[29]LIU T,QIN W,HUANG Y,et al.Induction of estrogen-sensitive epithelial cells derived from human induced pluripotent stem cells to repair ovarian function in a chemotherapy-induced mouse model of premature ovarian failure[J].DNA Cell Biol,2013,32(12):685-698.

[30]翟蓓,方廖瓊,李成志,等.低強(qiáng)度脈沖超聲波對(duì)圍絕經(jīng)期大鼠卵巢功能的影響[J].中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(3):207-210.