唐 倩，談利紅，余 瑜 綜述，蘭作平△ 審校

(1.重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校 401331；2.重慶市藥物制劑工程技術(shù)研究中心 401331；3.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 400016)

在世界范圍內(nèi)，每年大約有150萬的癌癥病例被診斷為肺癌，其中85%是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，通常治療NSCLC的手段是手術(shù)或放療[1]。但更多情況下，為了防止腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和提高生存率，還需要化療。目前臨床上常用鉑類聯(lián)合紫杉醇、多烯紫杉醇(DTX)、吉西他濱、長春瑞濱等藥物治療晚期NSCLC。但紫杉醇或DTX注射液等抗癌藥物，靶向性差，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也會破壞正常組織細(xì)胞，從而增強了藥物的不良反應(yīng)，因此，研究和開發(fā)肺靶向抗癌藥物已成為解決這一問題的重要途徑[2]。脂質(zhì)體具有靶向性強、細(xì)胞親和性好、生物降解性強、緩釋性好、毒性小等特點，作為藥物運載體最具成藥性[3]。關(guān)于抗肺癌靶向藥物脂質(zhì)體的開發(fā)成為了醫(yī)藥工作者的研究熱點。為此，本文就近年來抗肺癌藥物脂質(zhì)體的肺部靶向性問題、安全性問題、作用機制和制備工藝等方面進(jìn)行綜述，以期為其進(jìn)一步的研究開發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 靶向制劑

靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targeting drug systems,TDS)，指能將藥物通過局部或全身的血液循環(huán)而定位富集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞的給藥系統(tǒng)。而肺靶向載體給藥系統(tǒng)(lung-targeted delivery system,LTDS)是指利用載體將藥物選擇性地積集于肺部(病變的肺組織、細(xì)胞)的一種給藥系統(tǒng)，最終達(dá)到提高藥物療效，降低不良反應(yīng)的目的[4]。按作用機制，靶向給藥系統(tǒng)可分為被動靶向、主動靶向和物理化學(xué)靶向；根據(jù)藥物載體材料的不同，常見的藥物載體有：微球、脂質(zhì)體、毫微粒和乳劑等。理想的TDS必需滿足3個條件：(1)能定位蓄積；(2)載體材料無毒且能生物降解；(3)控制藥物釋放。國內(nèi)外大量研究表明，脂質(zhì)體作為常見的藥物載體其靶向給藥系統(tǒng)的成藥性最好。主要是因為脂質(zhì)體是以類脂質(zhì)的磷脂、膽固醇等為膜材，它們具有生物相容性好，能生物降解，毒性低，安全性高等優(yōu)點，制成的脂質(zhì)體具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，且可控制藥物釋放。近年來關(guān)于脂質(zhì)體材料的研究很多，如劉建明等[5]研究發(fā)現(xiàn)包衣脂質(zhì)體可明顯提高燈盞乙素的生物利用度,藥物峰濃度顯著增加；張兵鋒等[6]研究表明氯尼達(dá)明脂質(zhì)體能較好地提高氯尼達(dá)明的生物利用度。總之，脂質(zhì)體作為藥物載體在藥劑學(xué)上已顯示出較好的發(fā)展前景。

2 脂質(zhì)體給藥途徑

脂質(zhì)體所包封的藥物能夠增加對肝、脾以外的組織、器官、細(xì)胞等的靶向作用，特別是對肺部的靶向作用。國內(nèi)外大量的研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體的肺靶向作用主要是通過兩條途徑實現(xiàn)：第一條途徑是采取局部給藥方式，該法通過氣管給藥，涉及藥物有：10-羥基喜樹堿(抗腫瘤，肺部霧化，平均粒徑約167.6 nm)、兩性霉素B(抗感染藥，肺部給藥)、色甘酸鈉(抗哮喘藥，肺部給藥)、谷胱甘肽(抗氧化劑，氣管滴注)等，這些制劑一般需特殊包材，成本較高[7-8]。第二條途徑是采取靜脈注射給藥方式，該法主要利用微粒為7～30 μm的脂質(zhì)體經(jīng)過肺毛細(xì)血管床被機械性截留而實現(xiàn)肺部靶向，如鹽酸川芎嗪脂質(zhì)體(肺源性心臟病，平均粒徑6.5 μm)，釓噴酸葡胺(GD-DTPA)脂質(zhì)體(造影劑，平均粒徑約18 μm)，這些制劑因粒徑太大可能會產(chǎn)生血栓，導(dǎo)致臨床用藥安全性差等問題出現(xiàn)。人肺毛細(xì)血管管徑為6～9 μm，當(dāng)制劑微粒(7～30 μm)大于肺毛細(xì)血管管徑時有可能導(dǎo)致微循環(huán)障礙，形成血栓和靜脈炎，造成不同程度組織或器官損傷及壞死[9]。另外，大尺寸的微粒，不能在體內(nèi)降解，只有粒徑小于2 μm的微粒才有可能參加腎交換排出，但粒徑小于0.5 μm的微粒會隨呼氣排出。從上述研究成果不難發(fā)現(xiàn)，為了提高安全性，避免產(chǎn)生血栓，涉及靜脈注射的微粒粒徑最好控制在0.5～2.0 μm。

3 脂質(zhì)體的制備與靶向性

目前，制備脂質(zhì)體的方法非常多，具體方法的選擇要根據(jù)脂質(zhì)體的應(yīng)用目及包封藥物的性質(zhì)來確定，其中常見的主要有：固體分散技術(shù)結(jié)合水化技術(shù)、薄膜分散法、溶劑注入法、超聲波法、反向蒸發(fā)法、冷融法、鈣誘導(dǎo)融合法、渦旋分散法和預(yù)制囊泡法等。熊偉等[10]采用基于靜電吸引力的層層自組裝技術(shù),以二氫楊梅素為內(nèi)核,依次組裝陰離子脂質(zhì)層、陽離子脂質(zhì)層和羧甲基殼聚糖層,構(gòu)建三元復(fù)合脂質(zhì)體，在血漿中具有良好的穩(wěn)定性。劉清瑋等[11]采用薄膜分散-超聲法制備大豆皂苷脂質(zhì)體，在低溫條件下滲漏率較低,穩(wěn)定性較好。崔強等[12]采用薄膜分散-擠出法制備多西他賽長循環(huán)脂質(zhì)體，與市售多西他賽注射液相比,延長了藥物在血漿中的滯留時間,能達(dá)到長循環(huán)目的。不同制備方法和工藝組方可以實現(xiàn)不同器官、組織、細(xì)胞的靶向性，例如固體分散技術(shù)組合水化技術(shù)制備的特定粒徑和電荷的多烯紫杉醇脂質(zhì)體可以實現(xiàn)高度肺靶向性[13]，但有的制備方法和工藝組方制備得到的普通脂質(zhì)體多數(shù)不具有靶向性，給藥后分布至全身各組織、器官。

4 肺靶向脂質(zhì)體作用機制

在體內(nèi)，脂質(zhì)體與生物系統(tǒng)之間的相互作用十分復(fù)雜，脂質(zhì)體與細(xì)胞可能有4種作用機制：吸附、受體介導(dǎo)的胞吞、脂質(zhì)交換和融合等。究竟發(fā)生哪一種相互作用，涉及因素很多，目前認(rèn)為，一方面取決于機體的細(xì)胞類型及是否在血液或血清等環(huán)境中，另一方面在很大程度上取決于脂質(zhì)體的特性如組成、粒徑、電荷及是否含有靶向修飾成分[14]。一般認(rèn)為，血液中的脂質(zhì)體經(jīng)蛋白(如血清蛋白等)介導(dǎo)被肝脾組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞及肝實質(zhì)細(xì)胞攝取，或只能在肝脾具有不連續(xù)內(nèi)皮或有孔內(nèi)皮的位點滲出血管，但迄今為止，仍未有說服力的證據(jù)。其他可能的位點還有如血管內(nèi)皮細(xì)胞或血細(xì)胞等對于攝取血液循環(huán)中脂質(zhì)體也有重要作用，如心臟和腎臟有利于帶正電荷脂質(zhì)體的聚集，在某些非正?；虿±砬闆r下，如實體瘤或某些炎癥或感染部位，可能存在滲漏的血管內(nèi)皮允許脂質(zhì)體的滲出[15]。

關(guān)于肺靶向作用機制，除前述粒徑7～30 μm制劑被機械性截流而實現(xiàn)肺靶向的機制外；有報道顯示帶負(fù)電荷脂質(zhì)體在肺部的蓄積顯著高于相同粒徑的中性或帶正電荷脂質(zhì)體[16]；也有報道稱帶正電荷脂質(zhì)體在肺部藥物濃度最高，但這些報道均未列出有力的具體證據(jù)。有試驗表明，帶正電荷脂質(zhì)體在體內(nèi)易與血漿中蛋白(如血漿蛋白等)結(jié)合而生成聚集體，極有可能在肺部引起肺栓塞[17]，而帶負(fù)電荷脂質(zhì)體具有較好的生物穩(wěn)定性和生物相容性，則不易生成聚集體[18-19]。另外，不同磷脂制備的脂質(zhì)體的體內(nèi)生物行為也有明顯差異。

6 結(jié) 論

綜上所述，脂質(zhì)體作為LTDS，采用全身給藥方式，其靶向性跟脂質(zhì)體的膜材選用、粒徑大小與所帶電荷有十分密切的關(guān)系。因此，要制得肺靶向性脂質(zhì)體，已達(dá)到能提高抗肺癌療效、降低不良反應(yīng)的目的，在制備此類脂質(zhì)體時必須注意以下幾個方面：(1)脂質(zhì)體膜材篩選與組成方面：注意選用可生物降解且與肺毛細(xì)血管細(xì)胞組成相似的磷脂作為脂質(zhì)體膜材，以利于脂質(zhì)交換；(2)控制電荷：建議修飾制備帶負(fù)電脂質(zhì)體，其一阻止血液中蛋白吸附脂質(zhì)體而介導(dǎo)的肝脾攝取，其二可與水結(jié)合形成水合層，減少粒子之間的聚集，增加穩(wěn)定性，解決并提高脂質(zhì)體物理性和生物穩(wěn)定性；(3)控制粒徑：制備并控制脂質(zhì)體粒徑小于 2 μm，能解決注射大粒徑脂質(zhì)體可能導(dǎo)致血栓的臨床安全性差且能提高肺靶向性的問題；(4)肺癌中存在一種特有的“擬態(tài)血管”，由癌細(xì)胞代替血管內(nèi)皮，直接與血液接觸，獲取營養(yǎng)物質(zhì)，同時由于肺毛細(xì)血管的特殊通透性，這些都有利于肺局部癌細(xì)胞與脂質(zhì)體相互作用，可以作為設(shè)計該類靶向性脂質(zhì)體的切入點。