張頔 肖衛(wèi)國

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（沈陽 110001）

干燥綜合征（sj?gren syndrome，SS）是一種慢性的自身免疫性疾病，其主要特點是外分泌腺以及其他實質(zhì)器官（例如腎、肺、肝）的淋巴細(xì)胞浸潤和進(jìn)行性的功能損傷，最終導(dǎo)致黏膜干燥和受累器官相應(yīng)的臨床表現(xiàn)［1］。干燥綜合征根據(jù)發(fā)病原因可分為原發(fā)和繼發(fā)，繼發(fā)性干燥綜合征（secondary Sj?gren syndrome，sSS）可繼發(fā)于其他自身免疫性疾病，也可繼發(fā)于病毒感染等［2］。根據(jù)血流動力學(xué)，肺動脈高壓（pulmo?nary arterial hypertension，PAH）定義為右心導(dǎo)管插入后測得的肺動脈壓≥25 mmHg，且肺血管楔壓≤15 mmHg，是一種逐漸進(jìn)展的、死亡率較高的疾病，可導(dǎo)致心功能衰竭、肺水腫、心率失常，甚至猝死［3］。PAH可繼發(fā)于結(jié)締組織病，常常是結(jié)締組織病致命的并發(fā)癥。相比于特發(fā)性肺動脈高壓，結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓（CTD?PAH）患者預(yù)后較差，生存率較低。干燥綜合征患者中有相當(dāng)一部分會并發(fā)肺動脈高壓，在臨床上常常被忽略，導(dǎo)致病情診治延誤。目前對于并發(fā)肺動脈高壓的結(jié)締組織病的研究主要集中在系統(tǒng)性硬化癥上，可能由于發(fā)病人群相對較少，對原發(fā)性干燥綜合征合并肺動脈高壓（pSS?PAH）的研究不是很多。本文主要介紹近幾年針對pSS?PAH發(fā)病機(jī)制、臨床特點以及治療研究新進(jìn)展，以指導(dǎo)臨床診斷、治療。

1 流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)

1.1 流行病學(xué)結(jié)締組織病中常合并肺動脈高壓的主要為系統(tǒng)性硬化（4.9%～38%），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（27.5%），系統(tǒng)性紅斑狼瘡（3%～5%）［4］，而對干燥綜合征合并肺動脈高壓的報道主要以病案分析的形式。北京協(xié)和醫(yī)院的一項針對CTD?PAH的研究納入了190名PAH患者，其中原發(fā)性干燥綜合征并發(fā)肺動脈高壓的患者占15.3%，僅次于系統(tǒng)性紅斑狼瘡與系統(tǒng)性硬化［6］。發(fā)病群體以女性為主，平均年齡為50歲。男性群體雖為少數(shù)，但病情及預(yù)后相對差于女性患者。pSS?PAH患者生存率較低，1年、3年和5年分別為78.5%、72.9%和64.8%［5］。

需要特別注意一些診斷為特發(fā)性肺動脈高壓的患者可能在數(shù)年后才被發(fā)現(xiàn)存在干燥綜合征，TATSUYUKI研究［6］的40名診斷為特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）患者中，有4名患者診斷為CTD，其中干燥綜合征1名。這提醒臨床醫(yī)生要注意對iPAH患者篩查干燥綜合征，避免錯過應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療的最佳時機(jī)。

1.2 臨床表現(xiàn)臨床癥狀不特異，主要表現(xiàn)是乏力、氣短、呼吸困難［7］，心臟功能及全身血流動力學(xué)均較差。pSS患者常常并發(fā)間質(zhì)性肺炎，由于間質(zhì)性肺炎主要的臨床癥狀也主要表現(xiàn)為乏力、呼吸困難，所以pSS?PAH在臨床上經(jīng)常被忽視。ZHAO等［5］的一項隊列研究顯示，pSS?PAH患者的平均肺動脈壓和基線明顯高于SLE?PAH和系統(tǒng)性硬化病相關(guān)肺動脈高壓（SSc?PAH），他們認(rèn)為得出這一結(jié)論的可能是因其臨床癥狀的不典型性，在疾病初期沒有及時就診，當(dāng)癥狀已經(jīng)很明顯時才來就醫(yī)。肺動脈高壓可惡化心功能，進(jìn)而引起全身血流動力學(xué)的改變，導(dǎo)致各個器官功能障礙，是干燥綜合征患者一個很重要的死亡原因。所以早診斷，早期干預(yù)治療對pSS?PAH患者尤為重要。

2 發(fā)病機(jī)制

目前，干燥綜合征合并肺動脈高壓的病因未明，可能是由于血管病變及免疫反應(yīng)共同所致。SUGIMOTO等［8］對并發(fā)肺動脈高壓的MRL/lpr mice模型（常作為干燥綜合征模型）進(jìn)行研究，可見到平滑肌增厚導(dǎo)致肺動脈壁增厚，以及非肌層動脈向肌層動脈的轉(zhuǎn)變。另外，還發(fā)現(xiàn)ET?1在肺中的過表達(dá)可能導(dǎo)致eNOS的活化降低，以至于eNOS無法維持正常的肺血管張力。1993年SAITO等［9］的研究表明，在pSS?PAH患者的動脈基層中發(fā)現(xiàn)了免疫復(fù)合物的沉積。

LAUNAY［10］發(fā)現(xiàn)在干燥綜合征合并肺動脈高壓的患者更易出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、皮膚血管炎、間質(zhì)肺、高丙種球蛋白血癥，并且，抗核抗體、抗Ro/SSA、抗RNP和類風(fēng)濕因子陽性率更高，這些表明系統(tǒng)性血管病變、B細(xì)胞的活化以及自身免疫反應(yīng)在pSS?PAH發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。先天性T細(xì)胞缺乏的動物模型中可見到肺部血管被巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤，其損傷模式類似人類的肺動脈高壓，并且調(diào)節(jié)T細(xì)胞可預(yù)防疾病。這表明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg cell）的功能減退會使機(jī)體易于發(fā)生肺動脈高壓［11］。此外還有研究發(fā)現(xiàn)了CD4+CD25+細(xì)胞群的缺失［12］。pSS?PAH的發(fā)病機(jī)制仍不是很清楚，有待更進(jìn)一步研究，以便研究出更具針對性的藥物。

3 血清學(xué)

一項針對觸珠蛋白的研究顯示，在CTD?PAH患者中可發(fā)現(xiàn)血清觸珠蛋白水平的降低，并且與肺動脈壓成反比。這一結(jié)果提示肺動脈的微血管病變可能是PAH的一個重要病理生理學(xué)之一，并且，血清觸珠蛋白的水平可能成為CTD?PAH特別是pSS?PAH的標(biāo)志［13］。

歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲呼吸協(xié)會（European Respiratory Society，ERS）列出許多肺動脈高壓血清標(biāo)志物，其中，BNP及NT?proBNP被推薦作為肺動脈高壓患者常規(guī)檢測項目。BNP與肺部血流動力學(xué)息息相關(guān)，受腎臟功能影響較小，而NT?proBNP可能是一個預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)［14］。應(yīng)用心彩超及血清標(biāo)志物已經(jīng)被推薦用于SSc?PAH中，敏感性較高，非侵入，而且假陰性最小。至于其擴(kuò)展至其他結(jié)締組織病，特別是pSS，還需進(jìn)行系統(tǒng)評估［15］。血清學(xué)改變可以間接監(jiān)測肺動脈壓，評估病情。這相比于通過右心導(dǎo)管測肺動脈壓或通過超聲間接計算肺動脈壓更為便捷。

4 治療

由于研究樣本較少，pSS?PAH發(fā)病機(jī)制不明，目前治療方案與其余風(fēng)濕疾病無明顯差異，在這里主要介紹CTD?PAH的治療。與特發(fā)性肺動脈高壓相比，短期6分鐘步行距離（6MWD）的改善以及臨床惡化風(fēng)險的降低方面，CTD?PAH的治療效果較差［16］。目前針對CTD?PAH藥物治療主要分為針對炎癥反應(yīng)的激素、免疫抑制劑，以及針對肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制的特異性藥物。

4.1抗炎藥物如前所示，炎癥反應(yīng)在CTD?PAH發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。有些合并重度肺動脈高壓的結(jié)締組織病如干燥綜合征、狼瘡，在應(yīng)用皮質(zhì)醇和/或免疫抑制劑后，可顯著改善肺動脈高壓［17］。NAKAGAWA等發(fā)現(xiàn)pSS合并重度肺動脈高壓的患者在應(yīng)用激素治療后，其血流動力學(xué)和臨床癥狀有所改善。LAUNAY等提出了對pSS?PAH治療上的建議，他們認(rèn)為，NYHA I/II級呼吸困難的患者應(yīng)該加用免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤）。

4.2前列環(huán)素類前列環(huán)素（如依前列醇、伊洛前列素）具有強大舒張肺部血管、抗血小板聚集的作用，并且可以抗增殖，已經(jīng)被證實可以改善肺動脈高壓患者的運動能力、肺血管的血流動力學(xué)，改善NYHA分級、臨床癥狀，提高肺動脈高壓患者的生存率。曲前列素（Treprostinil）是一種前列環(huán)素三環(huán)類似物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，用于PAH的治療。目前有三種給藥途徑，持續(xù)皮下或靜脈泵入、吸入以及緩釋片。無論哪一種給藥途徑，在改善6 MWD方面都是有效的。與依前列醇相比，曲前列素可延緩肺動脈高壓患者臨床惡化。不同給藥方式有各自的優(yōu)缺點，持續(xù)皮下泵入會引起85%的患者感覺到注射部位的疼痛，吸入治療的患者54%有咳嗽的癥狀，25%有咽部刺激的癥狀，口服藥物的患者有6%會有腹痛的癥狀［18］。一些病例報道了使用前列腺素衍生物治療CTD?PAH時導(dǎo)致肺水腫，這可能是由于靜脈閉塞［19］。盡管如此，在CTD?PAH患者中應(yīng)用前列環(huán)素仍然是一種選擇?？紤]到目前報道的問題，臨床應(yīng)用此類藥物具有挑戰(zhàn)性。

4.3內(nèi)皮素受體拮抗劑目前較常用的內(nèi)皮素受體拮抗劑有波生坦、馬西替坦及安立生坦等。安立生坦是選擇性ETAR拮抗劑，半衰期比波生坦長。理論上，選擇性ETAR拮抗劑應(yīng)該比雙重ERA更有效，但安立生坦與波生坦相比并沒有顯示出更強的效果，這可能是因為疾病狀態(tài)不同，ETBR分布或者功能也不同，所以雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑與選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑在藥效上沒有明顯差別［20］。波生坦和馬西替坦均是雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。波生坦可能會導(dǎo)致肝功能損傷，轉(zhuǎn)氨酶升高，一般小劑量起始給藥，若肝功保持正常，逐漸增加至治療劑量，但每月必須監(jiān)測肝功能［21］。而馬西替坦對肝臟損傷較小，與其他ERA相比，其對ET?1阻斷作用更強，目前在許多國家（美國、加拿大、瑞士等）已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療肺動脈高壓，常規(guī)劑量為10 mg日1次口服［22-23］。SERAPHIN的研究對馬西替坦聯(lián)合PDE?5i提供了強有力的依據(jù)，長期應(yīng)用可明顯改善生活質(zhì)量、血流動力學(xué)、6MWD等，并且患者耐受較好［24］。

4.45?磷酸二酯酶抑制劑西地那非是目前較常用的5-磷酸二酯酶抑制劑（PDE?5i），可以減少cGMP的分解，因此增強NO介導(dǎo)的細(xì)胞效應(yīng)。研究已經(jīng)證實，西地那非的三種劑量（20、40、80 mg日3次）均可以改善特發(fā)性肺動脈高壓、CTD?PAH或先天性心臟病導(dǎo)致的肺動脈高壓患者的6MWD。目前FDA推薦的治療劑量為20 mg日3次口服，增加藥物用量在治療方面并無明顯區(qū)別，并且還可能會增加副作用的發(fā)生率。PDE?5i與其余擴(kuò)血管藥物的聯(lián)合要慎用，特別是硝酸酯類和鈣離子拮抗劑。

4.5利奧西呱（Riociguat）Riociguat是近幾年新發(fā)現(xiàn)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活劑（sGCS），被ESC/ERS批準(zhǔn)作為WHO FCⅡ?Ⅲ的患者IB級的初始治療［14］。其作用于NO通路，增加cGMP的產(chǎn)生。與PDE?5i不同的是，Riociguat通過合成sGC來產(chǎn)生NO，穩(wěn)定NO?sGC的結(jié)合，并且不依賴于NO，可以直接通過其他結(jié)合部位刺激sGC［25］。RESPITE的研究顯示，與PDE?5i相比，riociguat對那些治療效果不佳的PAH患者更有益［26］。Roxana報道了1例持續(xù)存在運動耐量減低的pSS?PAH患者，在聯(lián)合應(yīng)用riociguat、依前列醇和馬西替坦聯(lián)合治療9個月后，其運動耐量及血液動力學(xué)明顯改善的病例［27］。目前針對riociguat的臨床研究還較少，CTD中的應(yīng)用較局限，目前主要應(yīng)用于在SSc?PAH的治療，后續(xù)的研究還待開展，以更好指導(dǎo)臨床治療。

4.5鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑通過阻斷鈣離子向平滑肌細(xì)胞的內(nèi)流，引起血管舒張，從而達(dá)到降低肺動脈壓力的效果。在CTD?PAH患者中，即使血管舒張試驗陽性，長期應(yīng)用這類藥物對肺動脈高壓的治療效果并不顯著［3］。

4.6SelexipagSelexipag是一種選擇性IP前列環(huán)素受體激動劑，于2015年12月在美國批準(zhǔn)用于肺動脈高壓的治療［28］。一項針對selexipag在CTD?PAH的研究中表明，無論PAH基線及CTD亞型如何，selexipag的療效都是顯著的，在CTD每個亞型中通常具有良好的耐受性，這項結(jié)果支持selexipag在不同PAH?CTD患者中的應(yīng)用以及與內(nèi)皮素受體拮抗劑、5-磷酸二酯酶抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用［29］。通過和安慰劑組對照發(fā)現(xiàn)，在PAH?SLE患者中，在已經(jīng)接受PAH治療前提下，額外加用selexipag可以改善6MWD。在WHO FCⅡ的患者中，相對于安慰劑，selexipag降低發(fā)病率/死亡率更為顯著［30］。selexipag的不良反應(yīng)主要反應(yīng)在IP受體激動方面（例如頭痛、惡心、嘔吐等）以及給藥劑量，所以，依據(jù)個體耐受情況給藥尤為重要。

4.7 NO在因為肺血管收縮導(dǎo)致的血管張力增加的情況下，吸入NO有很好的的效果，并且在健康人中作用很小。吸入NO通過抑制右心室肥大、增強下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對PAH有潛在的治療作用。亞硝酸鹽是一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，有轉(zhuǎn)運血管內(nèi)分泌的NO、血管舒張、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及缺血再灌注后的細(xì)胞保護(hù)作用，吸入亞硝酸鹽對PAH的治療目前正在評估中［31］。

4.8 藥物聯(lián)合治療與IPAH相比，單藥治療CTD?PAH效果較差［32］，此時，可能需要增加藥物劑量來達(dá)到所期待的治療效果，這便可能增加藥物副作用發(fā)生的幾率。近幾年提出，多種作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合治療也許可以解決這個問題，并且還可以從多種途徑治療肺動脈高壓。兩項Meta分析研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可以降低35%～40%臨床惡化相對危險度［33-34］。在國際上，有幾種大型研究藥物長期聯(lián)合治療的試驗穩(wěn)步進(jìn)行，其中納入研究的PAH患者包括CTD?PAH。SERAPHIN試驗是第一個證實藥物聯(lián)合治療可以改善患者長期預(yù)后的研究，為馬西替坦與PDE?5i的聯(lián)合提供了強有力的依據(jù)。COMPASS?2試驗中，將波生坦和安慰劑分別加入已使用西地那非治療的患者中，結(jié)果顯示，在降低死亡率和致殘率上，波生坦聯(lián)合西地那非組并沒有表現(xiàn)出很大的優(yōu)勢。這兩個試驗結(jié)果的差異，還是未知的，但COMPASS?2試驗可能在比較治療效果上的統(tǒng)計學(xué)效力更低一些［35］。另GRUENI等［36］的研究結(jié)果表明，在重度肺動脈高壓的患者中，波生坦治療基礎(chǔ)上，增加西地那非可以使肺血管阻力明顯下降。有趣的是，VIZZA等［36］研究中卻發(fā)現(xiàn)，波生坦聯(lián)合西地那非的患者，6MWD并未見到明顯改善。對于ERA與PDE?5i聯(lián)合應(yīng)用研究結(jié)果的差異性，還需更多的臨床試驗來證明其有效性及安全性。

有研究［37-38］表明，與單藥治療相比，聯(lián)合安立生坦和他達(dá)那非治療，PAH患者的NT?proBNP水平明顯降低，6MWD明顯改善，且臨床療效較好。雖然有可能會增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率，但與單藥治療相比，其不良反應(yīng)發(fā)生率之間并無統(tǒng)計學(xué)差異。2015年ESC/ERS指南中指出，當(dāng)考慮藥物聯(lián)合應(yīng)用時，推薦安立生坦與他達(dá)那非的組合［38］。

GRIPHON試驗在雙聯(lián)治療的基礎(chǔ)上，增加了Selexipag治療，為其聯(lián)合治療提供了研究基礎(chǔ)，并且探究三種藥物聯(lián)合治療的療效及安全性。結(jié)果表明，在已經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用ERA及PDE?5i治療的人群中，加入Selexipag治療，明顯降低了發(fā)病率/死亡率的主要復(fù)合終點風(fēng)險，并且降低了因PAH導(dǎo)致的死亡率以及因PAH進(jìn)展導(dǎo)致的住院率。其中，有一部分人群因藥物不良反應(yīng)（主要是頭痛、腹瀉、惡心等）而終止了研究，這提示臨床醫(yī)生，要仔細(xì)監(jiān)測患者對藥物的耐受性［39］。

藥物聯(lián)合應(yīng)用是目前研究的熱點，從以上介紹的幾組研究中不難看出，藥物聯(lián)合應(yīng)用可以明顯臨床癥狀、降低肺動脈壓、降低死亡率及因病情進(jìn)展導(dǎo)致的住院率，明顯改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。需要特別注意的是，聯(lián)合治療可能會增加藥物的副作用和不良事件的發(fā)生率。比較常見的副作用有頭痛、消化系統(tǒng)不適、低血壓、水腫等［40］。AMBITION試驗中就發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療與單藥治療相比，頭痛和水腫的發(fā)生率較高。另有病例報道，前期聯(lián)合應(yīng)用依前列醇、馬西替坦和西地那非誘發(fā)急性肺水腫的病例［19］。為了減少因藥物聯(lián)合應(yīng)用而增加的不良反應(yīng)，目前有幾個方案。在聯(lián)合應(yīng)用藥物時，可在先應(yīng)用一個或兩個藥物的基礎(chǔ)上，再加入其它藥物，與初始聯(lián)合治療相比，這種方案患者耐受性更好，并且還可以根據(jù)添加順序找到相關(guān)不良反應(yīng)的藥物來源。另外，藥物劑量可從小到大逐漸增加，這種方法在AMBITION試驗中得到了很好的支持，可以讓臨床醫(yī)生根據(jù)每個患者的耐受性逐漸調(diào)整劑量。目前大型的針對PAH的研究雖納入了CTD?PAH患者，但還是缺乏針對性，并且，CTD中包括疾病亞型，專門針對pSS?PAH治療方案的研究還是太少，具體的有針對性的治療方案，還有待進(jìn)一步的研究。

干燥綜合征合并肺動脈高壓在臨床上逐漸被重視，通過心臟彩超篩查肺動脈高壓的存在與否已經(jīng)成為每個干燥綜合征患者必做之事。治療上與其余結(jié)締組織病并無太大差異，但畢竟每種結(jié)締組織病亞型不同，還希望能通過后續(xù)更深入的研究來具體了解pSS?PAH具體的發(fā)病機(jī)制，并借此研究出更具特異性的藥物。