許 穎，范凱健，王婷玉

0 引言

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是臨床上最常見的一種慢性關(guān)節(jié)炎，隨著年齡的增長(zhǎng)患病率逐漸增加。OA影響了全球24 000萬人的生活，嚴(yán)重威脅著人類的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，在全球60歲以上的老年人中，約9.6%的男性和18%的女性患OA，在發(fā)達(dá)國(guó)家中，25%的OA患者伴有殘疾[1]。OA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙，嚴(yán)重者可致畸。目前研究普遍認(rèn)為，OA與遺傳、老化、肥胖等有關(guān)。OA致病因素及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，針對(duì)OA的病因病理機(jī)制尋找防治該病的有效手段一直是研究者努力的方向。目前，OA的治療方式包括有氧運(yùn)動(dòng)、減輕體重、藥物和手術(shù)治療，主要目的是減輕疼痛、減少僵硬和改善關(guān)節(jié)功能。本文對(duì)近年來OA的發(fā)病機(jī)制及治療藥物的新進(jìn)展進(jìn)行綜述，為OA的發(fā)病機(jī)制研究及臨床診療提供參考。

1 OA的發(fā)病機(jī)制

1.1 軟骨細(xì)胞凋亡 軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞，關(guān)節(jié)軟骨的穩(wěn)定依賴于軟骨細(xì)胞，而軟骨細(xì)胞又可以維持細(xì)胞外基質(zhì)的平衡，因此，損害軟骨細(xì)胞的功能和存活將會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的損害。軟骨細(xì)胞負(fù)責(zé)胞外基質(zhì)的合成和更新，維持基質(zhì)的完整。軟骨細(xì)胞凋亡是關(guān)節(jié)軟骨退行性改變的病理因素之一[2]。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的類型之一，包括一系列形態(tài)學(xué)改變，如細(xì)胞核固縮、核裂解、質(zhì)膜出泡。此外，還伴隨一系列生化特征的改變，如線粒體外膜的通透化，caspase效應(yīng)分子的激活，以及代謝酶的激活[3]。細(xì)胞凋亡是一種高度節(jié)制性的調(diào)節(jié)方式，參與細(xì)胞的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、衰老和死亡的過程。細(xì)胞凋亡的失調(diào)將導(dǎo)致病理狀態(tài)，如癌癥和一些退行性疾病等。細(xì)胞凋亡的機(jī)制分為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)誘導(dǎo)的內(nèi)源性或線粒體通路，以及由細(xì)胞外信號(hào)觸發(fā)的外源性或死亡受體通路，包括死亡受體家族的激活。研究表明，死亡受體Fas或TNFR1、細(xì)胞因子、機(jī)械力學(xué)、理化等因素能夠觸發(fā)軟骨細(xì)胞凋亡。凋亡信號(hào)啟動(dòng)后，通過許多蛋白、酶的參與激活多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括MAPKs、MEK/ERK、JNK、PI3K/AKT、JAKs/STAT1等信號(hào)通路[2]。p53能夠誘導(dǎo)促凋亡因子Bax上調(diào)而引起細(xì)胞凋亡，異位表達(dá)的p53還能增強(qiáng)NO供體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。細(xì)胞松弛素D介導(dǎo)肌動(dòng)蛋白阻斷NO誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞去分化、凋亡、COX2及PEG2的產(chǎn)生，抑制下游信號(hào)NF-κB、p53、caspase-3的表達(dá)[4]。軟骨細(xì)胞線粒體釋放的細(xì)胞色素C和AIF，可以誘發(fā)細(xì)胞凋亡[5]?；钚匝?Reactive oxygen species，ROS)和氧化壓力與促進(jìn)OA進(jìn)程密切相關(guān)[6]。氧化壓力能夠干擾抗氧化系統(tǒng)的平衡，而ROS的產(chǎn)生可以通過氧化還原信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和損傷。因此，細(xì)胞凋亡途徑為研制OA治療藥物提供了潛在的靶點(diǎn)。此外，自噬和細(xì)胞凋亡之間的相互關(guān)系，以及miRNA在凋亡調(diào)控中的新發(fā)現(xiàn)等都將為OA的干預(yù)和治療提供新的思路。軟骨細(xì)胞凋亡是一個(gè)多細(xì)胞因子、多信號(hào)傳導(dǎo)通路共同參與的復(fù)雜病理過程，其在OA發(fā)生發(fā)展中的作用仍然有待闡明。

1.2 基質(zhì)蛋白酶 關(guān)節(jié)軟骨是覆蓋在關(guān)節(jié)內(nèi)骨表面的一層軟骨組織，主要由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)組成。ECM主要由組織液、Ⅱ型膠原(Type Ⅱ collagen，CⅡ)和蛋白多糖組成。OA的發(fā)生主要是由軟骨細(xì)胞凋亡和ECM降解引起，且二者密切相關(guān)。ECM在關(guān)節(jié)軟骨生理病理變化中具有重要作用，參與調(diào)節(jié)軟骨的合成和分解代謝平衡。

在OA中，軟骨細(xì)胞等會(huì)產(chǎn)生多種導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨代謝平衡的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子會(huì)影響軟骨細(xì)胞的代謝平衡，促進(jìn)蛋白水解酶的分泌，從而促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程。蛋白水解酶包括基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)和蛋白聚糖酶(A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)。MMPs是一類廣泛存在于各種結(jié)締組織中，在ECM的降解過程中起重要作用的蛋白酶超家族。在關(guān)節(jié)炎中，MMPs的表達(dá)增加與關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程有明顯的相關(guān)性，通過抑制MMPs的表達(dá)可以減緩其發(fā)展。MMP-13是MMPs中最重要的一種，是靶向降解軟骨的主要酶。臨床研究顯示，伴有關(guān)節(jié)軟骨損傷的OA患者，軟骨細(xì)胞會(huì)大量表達(dá)MMP-13[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在MMP-13基因過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，小鼠會(huì)自發(fā)產(chǎn)生OA樣表型[8]。ADAMTS是另一種重要的降解酶。ADAMTS-4、ADAMTS-5是蛋白多糖降解的關(guān)鍵因子[9]。研究表明，在人和鼠的軟骨細(xì)胞中，炎癥因子TNF-α能夠誘導(dǎo)ADAMTS-4和ADAMTS-5酶mRNA表達(dá)水平的增加，而ADAMTS-4和ADAMTS-5能夠分別負(fù)責(zé)降解膠原和蛋白多糖[9]。Yang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β誘導(dǎo)的miR-34a上調(diào)會(huì)抑制Cyr61的表達(dá)，并通過ADAMTS-4來調(diào)節(jié)OA軟骨細(xì)胞增殖。此外，有報(bào)道，小鼠ADAMTS-5 基因被敲除后，軟骨細(xì)胞的破壞作用明顯減輕[11]。因此，抑制ADAMTS可能會(huì)成為治療OA的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)[12]。

1.3 細(xì)胞因子 OA是由多種因素引起的，多種細(xì)胞因子在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。軟骨細(xì)胞在軟骨內(nèi)成骨化中受到多種關(guān)鍵的生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)錄因子的緊密調(diào)節(jié)，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (Transforming growth factor β，TGF-β)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)等。TGF-β能抑制軟骨細(xì)胞肥大和成熟，因此，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的喪失與軟骨損傷有一定的相關(guān)性。Zhen等[13]的研究也為這一結(jié)論提供了新的證據(jù)，因此，可以針對(duì)TGF-β靶點(diǎn)來開發(fā)藥物以預(yù)防和緩解疾病。此外，Shang等[14]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth factor，NGF)在OA患者關(guān)節(jié)部位發(fā)揮了重要作用。抑制NGF能夠緩解OA和慢性腰背疼等引起的慢性疼痛。胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like nerve factors，IGFs)可以刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)蛋白、阻止軟骨細(xì)胞凋亡，從而維持關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)[15]。IGF-1與受體的結(jié)合受胞外IGF結(jié)合蛋白(IGFBPs)的調(diào)節(jié)，研究提示，對(duì)于OA患者的軟骨修復(fù)，IGFBPs是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

炎性細(xì)胞因子主要包括TNF-α、白細(xì)胞介素(IL-1β、IL-6、IL-15、IL-17、IL-18)、淋巴因子等，在OA的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。IL-1β是OA中最重要的促炎因子之一，其可以通過抑制軟骨細(xì)胞的代謝活性、促進(jìn)炎性介質(zhì)及活性氧的產(chǎn)生而改變軟骨細(xì)胞的代謝平衡[16]。IL-1β能夠顯著上調(diào)MMPs的表達(dá)，而MMPs能夠影響OA患者軟骨退化，加快軟骨退變。IL-1β還能誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，如NO和PGE2，導(dǎo)致相應(yīng)的臨床反應(yīng)。因此，阻止IL-1β誘導(dǎo)產(chǎn)生MMPs及炎性介質(zhì)可能是治療OA潛在的策略[17]。TNF-α通過阻斷軟骨細(xì)胞中蛋白多糖、結(jié)合蛋白和Ⅱ型膠原的合成而起作用。此外，IL-1β和TNF-α可以通過c-Jun N末端激酶-p38絲裂原激活激酶-NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞肥大[18]。因此，IL-1β和TNF-α的抑制劑可能是一個(gè)比較可行的治療OA的方法?，F(xiàn)已證實(shí)IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)對(duì)OA的關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)破壞有保護(hù)作用[19]。

1.4 適應(yīng)性免疫 有報(bào)道，在OA患者滑膜組織中出現(xiàn)單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并顯示主要含有CD3+T細(xì)胞。研究還發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞在滑膜中會(huì)出現(xiàn)早期、中期和晚期的活化標(biāo)記[20]。這些結(jié)果表明，在大多數(shù)OA患者中存在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。在一項(xiàng)前十字韌帶橫切誘導(dǎo)的OA小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞在OA中表達(dá)突出，且這些細(xì)胞會(huì)促進(jìn)MIP-1γ的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致滑膜中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)增加，從而增加MMP-9的表達(dá)[21]。除了T細(xì)胞，在OA滑膜中的細(xì)胞浸潤(rùn)還包括活化的B細(xì)胞及其他細(xì)胞類型。此外，在OA的動(dòng)物模型中檢測(cè)到了自身抗體。因此，體液免疫和細(xì)胞免疫在OA的發(fā)展中均具有重要的作用。

1.5 基因遺傳性 OA是一種多因素疾病，具有很強(qiáng)的遺傳成分，遺傳概率為40%～65%，且與關(guān)節(jié)部位有關(guān)。與OA相關(guān)基因的鑒定將有助于揭示其發(fā)病機(jī)制，并為OA的基因靶向治療提供方向。研究者對(duì)大量OA患者及正常人進(jìn)行了相關(guān)基因的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究(Genome wide association study，GWAS)，結(jié)果顯示，在OA患者中，有近80個(gè)基因發(fā)生突變或出現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNPs)的改變。其中一些基因是重要的結(jié)構(gòu)或是與ECM相關(guān)的因子，如Wnt通路中關(guān)鍵的信號(hào)分子Sfrp3，骨形態(tài)基因蛋白(Bone morphogenetic protein，BMP)通路中的Gdf5和TGF-β信號(hào)通路中的Smad3[22]。此外，在表觀遺傳學(xué)中發(fā)現(xiàn)，一些miRNA也調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞中基因的表達(dá)。目前已發(fā)現(xiàn)的與OA相關(guān)的miRNA有miR-125、miR-127b、miR-21、miR-148a等，其可能是潛在的藥物靶標(biāo)[23]。因此，今后可以整合遺傳學(xué)、基因組和表觀遺傳學(xué)來研究OA發(fā)病的具體信號(hào)通路和調(diào)節(jié)機(jī)制。

2 OA的治療藥物

2.1 抗炎鎮(zhèn)痛藥 2000年，歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)盟(European league against rheumatism，EULAR)在OA的治療指南中，將對(duì)乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥作為OA的一線治療藥物。NSAID類藥物具有鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。NSAIDs在關(guān)節(jié)滑液中具有較長(zhǎng)的半衰期，使藥物容易在髖關(guān)節(jié)處累積。在OA患者中，NSAIDs主要緩解患者癥狀，如疼痛、腫脹和僵硬等[24]。NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase，COX)-1、COX-2的活性發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，該兩種酶能夠催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素H2 (Prostaglandin H2，PGH2)。PGH2作為分子前體能夠轉(zhuǎn)化成具有致痛作用的前列腺素如PGE1、PGE2、PGF2α，從而發(fā)揮一系列生理功能。此外，NSAIDS還能抑制白細(xì)胞的聚集，減少緩激肽形成和血小板凝集，進(jìn)而發(fā)揮消炎鎮(zhèn)痛的作用[25]。除了NSAIDS外，研究人員發(fā)現(xiàn)某些局麻藥物也具有治療OA的作用。Yao等[26]發(fā)現(xiàn)，在OA大鼠模型中，羅哌卡因除了具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用外，還能有效逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)軟骨合成和分解代謝過程中的不平衡，其中鈣調(diào)磷酸酶/NFAT1信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

2.2 氨基葡萄糖和軟骨素 氨基葡萄糖(Glucosamine，GL)和軟骨素(Chondroitin，CH)作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑已獲得廣泛應(yīng)用，是兩類潛在的軟骨保護(hù)劑和OA治療藥物[27]。GL大量表達(dá)于關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)液中，其作為一種天然氨基單糖衍生物，是軟骨基質(zhì)中合成蛋白聚糖必需的成分。GL參與透明質(zhì)酸和聚氨基葡萄糖的合成，是健康關(guān)節(jié)軟骨的組成成分，其能促進(jìn)軟骨基質(zhì)膠原蛋白合成，刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生蛋白多糖，抑制MMPs的表達(dá)，維持軟骨代謝平衡[28]。GL還影響炎性因子介導(dǎo)的炎癥相關(guān)信號(hào)通路，減少關(guān)節(jié)滑液中IL-1的水平，抑制代謝酶的激活，通過清除自由基發(fā)揮抗氧化、抗炎作用，抑制受損關(guān)節(jié)軟骨中基質(zhì)金屬蛋白酶和磷脂酶A2，減少損傷軟骨細(xì)胞中超氧化物自由基的產(chǎn)生，減輕軟骨損傷。CH硫酸鹽是一種硫酸化的葡萄糖氨基葡聚糖，是關(guān)節(jié)軟骨胞外基質(zhì)重要的組成成分。CH的主要作用是產(chǎn)生一定的滲透壓，便于基質(zhì)的傳播和產(chǎn)生膠原網(wǎng)絡(luò)[29]。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，在OA發(fā)病早期，GL和CH能夠抑制OA發(fā)病進(jìn)程，此外，GL和CH還具有安全性高、起效快、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。但關(guān)于二者是否能改善OA病情仍存在爭(zhēng)議，2012年ACR指南與2014年OARSI認(rèn)為二者對(duì)于緩解OA的癥狀不明顯；而2014年ESCEO認(rèn)為結(jié)晶型硫酸氨基葡萄糖對(duì)OA有效，可作為OA治療的一線藥物[27]。因此，根據(jù)最新版骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018版)，建議對(duì)有癥狀的OA患者可選擇性使用。

2.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素治療OA具有雙重作用[30]：一方面，糖皮質(zhì)激素能夠降低毛細(xì)血管通透性，減輕OA患者因炎性反應(yīng)造成的病灶處充血、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及組織液滲出；通過抑制炎性因子(如IL-6、TNF、INF等)的釋放，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞的黏附；還能生成皮質(zhì)素與脂調(diào)素等特異性蛋白，抑制磷脂酶A2活性，減少PGE2和白三烯的合成與釋放，從而減緩炎癥進(jìn)程。另一方面，糖皮質(zhì)激素能夠抑制軟骨細(xì)胞增殖、促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷；影響軟骨基質(zhì)細(xì)胞新陳代謝，破壞軟骨下骨生理環(huán)境；還能抑制關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)末梢的本體感覺和痛覺傳導(dǎo)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)在患病情況下繼續(xù)負(fù)重，加重病情。

2.4 透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid，HA) HA是構(gòu)成關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)滑液的主要成分，其分布于細(xì)胞間質(zhì)，具有潤(rùn)滑、可降解、生物相容性、黏性及抗炎等作用。研究表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA可以減少軟骨細(xì)胞凋亡并促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖；HA可以改變軟骨下骨的密度和厚度，使關(guān)節(jié)順應(yīng)性增強(qiáng)，減緩軟骨受到的沖擊負(fù)荷；HA通過抑制IL1-β、IL-8、IL-6、PGE2和TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用；HA通過作用于關(guān)節(jié)游離神經(jīng)末梢，調(diào)控痛覺傳感器的敏感性，減輕疼痛；促進(jìn)軟骨蛋白多糖的合成，抑制軟骨退變[31]。雖然HA可以通過多種途徑發(fā)揮保護(hù)OA的作用，但在臨床上的作用還存在爭(zhēng)議。因此，根據(jù)最新版骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018)，建議根據(jù)患者個(gè)體情況使用。

2.5 降鈣素(Calcitonin) 降鈣素是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷酸鹽平衡的激素，作為抗骨吸收劑，長(zhǎng)期以來一直用于治療骨質(zhì)疏松癥和高鈣血癥。Dong等[32]研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素基因相關(guān)的肽段可作為預(yù)測(cè)膝OA進(jìn)展和診斷的一個(gè)生物標(biāo)志物。隨著研究的深入，Sondergarrd等[33]發(fā)現(xiàn)，降鈣素對(duì)軟骨細(xì)胞具有直接作用，研究證實(shí)其能抑制IL-1β誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞p38信號(hào)通路的激活，從而抑制MMP-13的產(chǎn)生，進(jìn)而減少M(fèi)MP-13對(duì)Ⅱ型膠原的降解，改善OA患者軟骨細(xì)胞的炎性反應(yīng)，從而減緩軟骨損傷。以上研究也提示了降鈣素可能會(huì)成為延緩OA進(jìn)程和緩解OA癥狀的一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

3 OA的其他治療方法

3.1 干細(xì)胞療法 通過軟骨生成細(xì)胞或軟骨組織移植替換損傷的關(guān)節(jié)軟骨是治療OA的一條潛在途徑。研究表明，誘導(dǎo)人類多能干細(xì)胞向軟骨生成細(xì)胞分化具有可行性，干細(xì)胞療法是治療OA的新型療法[34]。TGF-β與Wnt協(xié)同能夠刺激成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分化，Craft等[35]發(fā)現(xiàn)，在多功能干細(xì)胞(Pluripotent stem cells，PSCs)衍生的軟骨祖細(xì)胞中激活TGF-β信號(hào)通路，能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞發(fā)育，這種TGF-β處理的細(xì)胞能夠在體外和免疫缺陷小鼠體內(nèi)形成穩(wěn)定的軟骨組織。人類骨髓間質(zhì)細(xì)胞(Marrow stromal cells，MSCs)具備造血和免疫調(diào)節(jié)功能，還包含小部分促進(jìn)骨骼分化的干細(xì)胞。James等[36]從MSCs集落形成細(xì)胞(CD317+IL-7hi)鑒別出了可以進(jìn)行組織、軟骨及骨質(zhì)再生的單一細(xì)胞，該研究或可幫助組織再生及修復(fù)，為后期開發(fā)安全、高效的治療OA新型療法帶來幫助。

3.2 靶向治療 靶向療法是指在治療的過程中有目的地針對(duì)某一特定目標(biāo)或部位，使藥物準(zhǔn)確到達(dá)病變區(qū)域，從而減少藥物用量及降低不良反應(yīng)。應(yīng)用的技術(shù)有單克隆抗體靶向治療等。抑制NGF能夠緩解OA和慢性腰背疼等引起的慢性疼痛，美國(guó)再生元公司研發(fā)出一種單抗藥物Fasinumab，可通過靶向結(jié)合NGF蛋白，阻斷其活性，從而減輕OA患者疼痛。Fasinumab與安慰劑相比具有顯著療效，臨床上用于對(duì)當(dāng)前鎮(zhèn)痛療法治療不耐受且伴有髖關(guān)節(jié)或膝蓋中重度骨關(guān)節(jié)炎患者[37]。

此外，還有其他潛在靶向治療OA的療法。如通過靶向抑制疼痛相關(guān)分子來減緩OA患者痛苦。GPCRs在所有細(xì)胞中參與了外周和中心疼痛通路的組成，是最具成藥性的靶標(biāo)；肉毒神經(jīng)毒素A1和B1可以改變疼痛過程；對(duì)大麻素系統(tǒng)的調(diào)控也是治療OA疼痛的重要研究?jī)?nèi)容。此外，一些炎性因子的釋放能夠促使神經(jīng)敏感性增加，臨床上某些炎性因子抑制劑也被用來靶向抑制OA引起的疼痛[38]。

3.3 基因療法 基因療法中，最關(guān)鍵的步驟是找到促進(jìn)軟骨恢復(fù)的過表達(dá)蛋白和基因，通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將基因或序列導(dǎo)入細(xì)胞中，取代或矯正缺陷基因，實(shí)現(xiàn)治療遺傳性疾病的目的。臨床研究表明，基因療法能夠改變OA患者代謝和炎癥的平衡，可能成為關(guān)節(jié)軟骨和軟骨修復(fù)潛在的治療策略?；虔煼梢哉T導(dǎo)治療因子的過表達(dá)或抑制關(guān)節(jié)退行性病變相關(guān)基因的表達(dá)。基因療法分為以下幾個(gè)類型：生長(zhǎng)因子，轉(zhuǎn)錄因子，抗炎因子，軟骨細(xì)胞增殖、分化、成熟相關(guān)的信號(hào)蛋白，胞外基質(zhì)蛋白和胞外基質(zhì)蛋白受體[39]。韓國(guó)TissueGene公司研發(fā)了全球首個(gè)針對(duì)退行性關(guān)節(jié)炎的基因治療藥物Invossa，利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體在同種異體的軟骨細(xì)胞中表達(dá)TGF-β1蛋白，將被基因工程改造和未被改造的軟骨細(xì)胞混合后注入患者關(guān)節(jié)內(nèi)，表達(dá)并釋放TGF-β1來促進(jìn)軟骨細(xì)胞組織的修復(fù)和再生，且能降低疼痛及延緩關(guān)節(jié)惡化[40]。最近研究證實(shí)，一些miRNA能夠調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞分化，可用于基因治療，但目前僅僅處于體外研究階段。如MiR-23b和miR-140在間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞功能[41]。

4 展望

OA是一種由多種因素導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前OA治療的重點(diǎn)在于緩解癥狀，而不是預(yù)防或治療，臨床上大多使用NSAIDs藥物。除此之外，OA患者還可以選擇關(guān)節(jié)置換手術(shù)，但由于價(jià)格不菲，并且伴隨手術(shù)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，因此不是治療的首選。關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞對(duì)維持關(guān)節(jié)軟骨的正常生理結(jié)構(gòu)和功能起著關(guān)鍵的作用。最近的研究表明，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)可以被多種因素破壞，包括異常機(jī)械負(fù)荷和老化等。此外，一些信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的遺傳改變也可以破壞關(guān)節(jié)軟骨中合成和分解代謝平衡，并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的降解。在大多數(shù)OA小鼠模型中，MMP-13和ADAMTS-5的表達(dá)都會(huì)上調(diào)，表明這些酶可以作為調(diào)節(jié)OA進(jìn)展的潛在治療靶標(biāo)。綜上，我們應(yīng)該更深入地研究OA的致病機(jī)制，探究新型的治療手段，特別是干細(xì)胞療法、基因治療等方法的引入，有望使今后對(duì)OA的治療和預(yù)防更具針對(duì)性。