于波心 張亞杰 王佳賀

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1老年病科，2急診科（沈陽110004）

近年來研究表明，血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp?PLA2）已成為心腦血管疾病領(lǐng)域中的一種新型炎性標(biāo)志物，它在動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展過程中起到了重要的作用［1-2］。相比于傳統(tǒng)的炎性標(biāo)記物，如C?反應(yīng)蛋白（C?re?active protein，CRP）和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）等，Lp?PLA2具有早期識別、高度特異性和檢測簡便等特點(diǎn)。Lp?PLA2不僅可以在動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）中反映斑塊的穩(wěn)定性、炎癥的病變程度，而且在缺血性腦梗死、急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）、心力衰竭、代謝綜合征等疾病中亦具有重要的臨床指導(dǎo)意義［3?5］。因此，本文將從 Lp?PLA2 的概念、作用機(jī)制及臨床意義等方面進(jìn)行闡述。

1 Lp?PLA2的概念及作用機(jī)制

Lp?PLA2又名血小板活化因子乙酰水解酶（PAFah），是磷脂酶A2（PLA2）超家族成員。Lp?PLA2是一種由動脈粥樣硬化斑塊中的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等分泌的酶，以脂蛋白結(jié)合的方式在血液循環(huán)中存在。約有60%～70%的Lp?PLA2與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，作用于LDL磷脂甘油上的乙?；怪纸馍扇苎字╨y?sophosphatidylcho?line，LysoPC）和游離的氧化脂肪酸（oxi?dizedfreefattyacids，oxFA）。這是兩種作用較強(qiáng)的致炎、致動脈粥樣硬化因子，會產(chǎn)生一些促炎癥性反應(yīng)，如：上調(diào)黏附因子、細(xì)胞因子和CD40配體的表達(dá)水平，降低內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)張血管的功能，刺激巨噬細(xì)胞增殖，炎癥細(xì)胞趨化，產(chǎn)生金屬蛋白酶等，最終導(dǎo)致斑塊形成和動脈壁性質(zhì)的改變［6］。同時(shí)，Lp?PLA2可通過對炎癥細(xì)胞的激活，與氧化型低密度脂蛋白（ox?LDL）的作用，從而可進(jìn)一步產(chǎn)生更多的Lp?PLA2，形成正反饋。曾有臨床流行病學(xué)的研究證明，血漿中高表達(dá)的Lp?PLA2會增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［7］。

因此，近年來Lp?PLA2已成為一個(gè)動態(tài)指標(biāo)，可與其他傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)聯(lián)合，從而反映血管炎癥程度，預(yù)測動脈粥樣硬化及其他心腦血管疾病的進(jìn)展水平。

2 與傳統(tǒng)炎癥因子的比較

相比于Lp?PLA2，傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)CRP、IL、hs?CRP等特異性較低，影響因素較多。曾有研究指出Lp?PLA2在評估心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)時(shí)比hs?CRP更具有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會在指南中指出，Lp?PLA2已成為強(qiáng)大、獨(dú)立的心血管疾病預(yù)測因子，與hs?CRP有協(xié)同作用。然而，Lp?PLA2對血管炎癥的特異性較hs?CRP更高，且不受肥胖等因素的影響［8］。JOSHI等［9］發(fā)現(xiàn)，hs?CRP是預(yù)測動脈粥樣硬化、缺血性腦卒中的一項(xiàng)非特異性指標(biāo)。一項(xiàng)用ROC曲線和Pearson分析的臨床研究證明［10］，hs?CRP、Lp?PLA2、IL?6水平與急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者預(yù)后的研究表明，三種炎性介質(zhì)中Lp?PLA2預(yù)測患者預(yù)后不良的敏感度為0.850，特異度為0.286，高于hs?CRP和IL?6，為三者中最高。

3 臨床指導(dǎo)意義

近年國外研究表明［11?12］，升高的Lp?PLA2水平與心腦血管事件顯著相關(guān)，并且在有或無冠心病表現(xiàn)的患者中，Lp?PLA2已經(jīng)成為預(yù)測心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lp?PLA2對動脈粥樣硬化，急性冠脈綜合征（ACS），腦卒中，心力衰竭、代謝綜合征等疾病都有很好的預(yù)測效果。

3.1 冠狀動脈粥樣硬化（AS） 有研究顯示，Lp?PLA2會促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展。Lp?PLA2在動脈硬化的斑塊壞死中心及其周圍的表達(dá)水平增高，而且隨著斑塊的生長，Lp?PLA2水平亦會隨之增加，Lp?PLA2水平亦可以反映AS斑塊的穩(wěn)定性和血管病變嚴(yán)重程度。秦召敏等［13］在260例冠脈造影患者的研究中發(fā)現(xiàn)，Lp?PLA2與冠心病的發(fā)生有密切關(guān)系，可為臨床無創(chuàng)評價(jià)冠心病動脈病變提供新的指導(dǎo)方法。一項(xiàng)包含5個(gè)研究、30 857位參與者的Meta分析表明［14］，未進(jìn)行人為干預(yù)的、高水平的Lp?PLA2可增加冠心病，尤其是穩(wěn)定型冠心病患者的心血管事件發(fā)生率。另一項(xiàng)781位參與者的臨床實(shí)驗(yàn)表明［7］，血漿Lp?PLA2水平與冠心病嚴(yán)重程度、冠狀動脈狹窄數(shù)量均獨(dú)立相關(guān)，更高水平的Lp?PLA2預(yù)示著更嚴(yán)重的心臟疾病和更多數(shù)量的冠狀動脈狹窄。一項(xiàng)3.5年隨訪調(diào)查表明，在持續(xù)性高血壓前期的人群中，LP?PLA2水解的氧化LDL會加重動脈硬化程度［15］。

3.2 急性冠狀動脈綜合征（ACS） 不穩(wěn)定心絞痛與急性進(jìn)展性心肌梗死二者都屬于急性冠脈綜合征，它是一種臨床常見的心血管急危重癥，由于其發(fā)病率、死亡率逐年上升，對患者及早地進(jìn)行危險(xiǎn)分層對判斷預(yù)后和及時(shí)治療十分必要。斑塊破裂是大部分急性冠脈事件發(fā)生的主要原因，而心臟影像檢查并不能反映斑塊破裂的傾向性。近年，Lp?PLA2被證明在易損、不穩(wěn)定斑塊的表達(dá)中顯著升高，尤其在破裂斑塊周圍表達(dá)最多，可作為無創(chuàng)檢查中的ACS預(yù)測因子。賴勝華等［16］通過比較健康脂體檢者與ACS患者的Lp?PLA2水平，發(fā)現(xiàn)ACS患者Lp?PLA2水平明顯增高。然而，土耳其一項(xiàng)對3個(gè)月內(nèi)急診確診為急性冠脈綜合征和急性缺血性腦卒中（AIS）患者研究中發(fā)現(xiàn)［17］，在ACS與AIS的早期階段，Lp?PLA2水平顯著減低，可以作為一項(xiàng)ACS的預(yù)測指標(biāo)。

3.3 缺血性腦梗死 缺血性腦梗死是指由于頸動脈和椎動脈狹窄或閉塞、腦供血不足導(dǎo)致的腦組織壞死，它是一種高發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，且預(yù)后不良的疾病。目前對此病主要是依靠頭顱CT平掃及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查來確診，但報(bào)告時(shí)間較長，若不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情的進(jìn)展，將延誤治療且影響預(yù)后。而動脈粥樣硬化是缺血性腦梗死病發(fā)的主要病因之一，腦梗死的進(jìn)展與斑塊不穩(wěn)定性及炎癥等因素有關(guān)。一項(xiàng)包含3 021位參與者的研究表明，血漿高Lp?PLA2水平與短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）及輕度梗死后復(fù)發(fā)血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。法國ROSSO等［18］指出，檢測Lp?PLA2的質(zhì)量和活性可為急性期腦卒中提供參考價(jià)值。

3.4 心力衰竭（HF） 目前對于急性心力衰竭的診斷，主要通過心室射血分?jǐn)?shù)及B型尿鈉肽（BNP）等進(jìn)行確診。但對于監(jiān)測性指標(biāo)，尚未明確提出。曾經(jīng)有研究［19］通過對3 991例非心衰的高齡患者進(jìn)行長達(dá)12年的隨訪，最終發(fā)展為心衰的有829例，發(fā)現(xiàn)老年人發(fā)生心衰與Lp?PLA2存在顯著相關(guān)性，并且為該病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。CHARNIOT團(tuán)隊(duì)的研究數(shù)據(jù)亦指出Lp?PLA2在HF患者顯著升高且與30個(gè)月病死率相關(guān)［20］。

3.5 高血壓 高血壓是心血管疾病主要危險(xiǎn)因素之一，血壓升高與患有心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓組患者中，血漿Lp?PLA2活性顯著增高，且血漿Lp?PLA2水平與難治性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)具有顯著相關(guān)性，應(yīng)用他汀類藥物有助于降低發(fā)病率［21］。多因素回歸分析顯示，產(chǎn)前血漿Lp?PLA2水平是產(chǎn)后高血壓子癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析表明，Lp?PLA2預(yù)測產(chǎn)后高血壓的敏感度達(dá)到73.2%，特異度達(dá)到86.6%［22］。

3.6 糖尿病 對于糖尿病患者，Lp?PLA2亦有檢測價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病并發(fā)下肢血管病變者血清Lp?PLA2水平高于無下肢血管病變者，可以對周圍病變進(jìn)行預(yù)測［23］。老年2型糖尿病患者血漿Lp?PLA2水平顯著增高［24］。治療方面，在一項(xiàng)14例男性的交叉研究中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀對降低糖尿病患者的血清Lp?PLA2水平優(yōu)于苯扎貝特［25］。

4 Lp?PLA2的基因多態(tài)性

Lp?PLA2 編碼基因PLA2g7 位于染色體6p21.2?p12，有12個(gè)外顯子，分子量為45 kD，由441個(gè)氨基酸組成［26］。遺傳學(xué)研究表明，Lp?PLA2活性62%受基因因素影響，其表達(dá)受PLA2G7基因調(diào)控［19］。目前已確定的基因多態(tài)性位點(diǎn)有：5′端轉(zhuǎn)錄起始區(qū)C209G、T403C，第4外顯子上的R92H，第7外顯子上的I198T，第9外顯子上的V279F、Q281R，第11外顯子上的A379V等。研究發(fā)現(xiàn)，V279F位點(diǎn)和A379V位點(diǎn)的突變具有功能上的意義，與心、腦血管的疾病相關(guān)聯(lián)［26-27］。

綜上所述，隨著醫(yī)療的發(fā)展，人們對于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的目標(biāo)越來越重視。Lp?PLA2作為一種新型的心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子，較傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)相比，具有特異性、敏感性高的優(yōu)勢，可對動脈粥樣硬化等疾病進(jìn)行預(yù)測和評估，并且成為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Lp?PLA2對預(yù)測斑塊的破裂、血管病變的程度、判斷預(yù)后等都有非常良好的效果。檢測血漿Lp?PLA2水平亦可以在健康人群中開展。定期檢測能夠起到早期預(yù)防、排除潛在心血管疾病的重要作用。而目前通過有效手段降低血漿Lp?PLA2的水平也為新型靶點(diǎn)治療提出了新的挑戰(zhàn)，如Darapladib被證明是一種特異性Lp?PLA2抑制劑等。因此，對Lp?PLA2的研究待進(jìn)一步深入，從而對疾病預(yù)防和臨床診斷提供更多幫助。

參考文獻(xiàn)

［1］ MILLWOOD I Y，BENNETT D A，WALTERS R G，et al.Lipo?protein?associated phospholipase A2 loss?of?function variant and risk of vascular diseases in 90，000 Chinese adults［J］.J Am Coll Cardiol，2016，67（2）：230?231.

［2］ FERRETTI G，BACCHETTI T，JOHNSTON T P，et al.Lipopro?tein（a）：A missing culprit in the management of athero?thrombo?sis？［J］.J Cell Physiol，2017，9999：1?16.

［3］ LIN J，ZHENG H，CUCCHIARA B L，et al.Association of Lp?PLA2?A and early recurrence of vascular events after TIA and minor stroke［J］.Neurology，2015，85（18）：1585?1591.

［4］ PETR O，DAGMAR V，ANDREAS K，et al.Alteration in lipo?protein?associated phospholipase A2 levels during acute coro?nary syndrome and its relationship to standard biomarkers［J］.Lipids Health Dis，2012，11（1）：153?153.

［5］ GARG S，MALIK P，KAR R，et al.Expression of Lipoprotein associated phospholipase A2 enzyme in medical undergraduate students with metabolic syndrome［J］.Diabetes Metab Syndr，2016，10（1 Suppl 1）：S21?24.

［6］ IKONOMIDIS I，KADOGLOU N N，TRITAKIS V，et al.Associ?ation of Lp?PLA2 with digital reactive hyperemia，coronary flow reserve，carotidatherosclerosis and arterial stiffness in coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2014，234（1）：34?41.

［7］ CAI A，LI G，CHEN J，et al.Increased serum level of Lp?PLA2 is independently associated with the severity of coronary artery diseases：a cross?sectional study of Chinese population［J］.Bmc Cardiovasc Disord，2015，15（1）：14?18.

［8］ JELLINGER P S，SMITH D A，MEHTA A E，et al.American association of clinical endocrinologists′guidelines for manage?ment of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis［J］.En?docr Pract，2012，18（2）：269?293.

［9］ JOSHI M S，TONG L，COOK A C，et al.Increased myocardial prevalence of C?reactive protein in human coronary heart dis?ease：direct effects on microvessel density and endothelial cell survival［J］.Cardiovasc Pathol，2012，21（5）：428?435.

［10］ 黃曉蕓，徐安定，梅志忠，等.炎癥因子與急性動脈粥樣硬化性腦梗死及其預(yù)后的關(guān)系［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2015（19）：2994?2997.

［11］ TALMUD P J，HOLMES M V.Deciphering the causal role of sP?LA2s and Lp?PLA2 in coronary heart disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35（11）：2281?2289.

［12］ GARG P K，JORGENSEN N W，MCCLELLAND R L，et al.Li?poprotein?associated phospholipase A2 and risk of incident pe?ripheral arterial disease in a multi?ethnic cohort：The multi?eth?nic study of atherosclerosis［J］.Vascular Medicine，2015，241（2015）：176?182.

［13］ 秦召敏，沈欽海，孔瑞雪.血漿Lp?PLA2、MIP?1α、GPⅠb與冠心病冠狀動脈粥樣硬化病變嚴(yán)重程度的關(guān)系［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（24）：3411?3413.

［14］ LI D，ZHAO L，YU J，et al.Lipoprotein?associated phospholi?pase A2 in coronary heart disease：Review and meta?analysis［J］.Clin Chim Acta，2016，465：22?29.

［15］ KIM M，YOO H J，KIM M，et al.Associations among oxidative stress，Lp?PLA2 activity and arterial stiffness according to blood pressure status at a 3.5?year follow?up in subjects with prehyper?tension［J］.Atherosclerosis，2017，257：179?185.

［16］ 賴勝華，郭青峰，袁惠婷，等.Lp?PLA2、hs?CRP在ACS急性期的診斷價(jià)值［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2017，7（1）：117?119.

［17］ KOCAK S，ERTEKIN B，GIRISGIN A S，et al.Lipoprotein?as?sociated phospholipase?A 2，activity and its diagnostic potential in patients with acute coronary syndrome and acute ischemic stroke［J］.Turkish J Emerg Med ，2016，17（2）：56?60.

［18］ ROSSO C，ROSENBAUM D，PIRES C，et al.Lipoprotein?asso?ciated phospholipase A2 during the hyperacute stage of ischemic and hemorrhagic strokes［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（4）：277?282.

［19］ YANCY C W，JESSUP M，BOZKURT B，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：Executive summary a report of the American College of Cardiology Founda?tion/American Heart Association Task Force on Practice Guide?lines［J］.Circulation，2013，128（16）：1810?1852.

［20］ CHARNIOT J C，KHANI?BITTAR R，ALBERTINI J P，et al.Serial lipoprotein?associated phospholipase A2 assays：Prognos?tic role in patients with cardiogenic shock without acute coronary syndrome［J］.Arch Cardiovasc Dis，2010，2（1）：54?60.

［21］ LI Z，LIU J，SHEN Y，et al.Increased Lipoprotein?associated phospholipase A2 activity portends an increased risk of resistant hypertension［J］.Lipids Health Dis，2016，15（1）：15?20.

［22］ ZHOU Y，NIU J，DUAN D，et al.Lipoprotein?associated phos?pholipase A2 is associated with postpartum hypertension in wom?en with history of preeclampsia［J］.Heart Vessels，2014，30（4）：503?509.

［23］ 羅卓章，王運(yùn)林，姚培偉，等.2型糖尿病患者血清Lp?PLA2水平變化及與糖尿病下肢血管病變的相關(guān)性研究［J］.白求恩醫(yī)學(xué)雜志，2015，13（1）：65?66.

［24］ FORTUNATO J，BLAHA V，BIS J，et al.Lipoprotein?associat?ed phospholipase a2 mass level is increased in elderly subjects with type 2 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Res，2014，2014（1）：1?6.

［25］ CONSTANTINIDES A，DE V R，VAN LEEUWEN J J，et al.Simvastatin but not bezafibrate decreases plasma lipoprotein?as?sociated phospholipase A mass in type 2 diabetes mellitus：rele?vance of high sensitive C?reactive protein，lipoprotein profile and low?density lipoprotein（LDL）electronegativity［J］.Eur J Intern Med，2012，23（7）：633?638.

［26］ MAIOLINO G，LENZINI L，PEDON L，et al.Lipoprotein?asso?ciated phospholipase A2 single?nucleotide polymorphisms and cardiovascular events in patients with coronary artery disease［J］.J Cardiovasc Med，2015，16（1）：29?36.

［27］ CHAE J S，KWAK J H，KIM M，et al.Effects of A379V variant of the Lp ?PLA，2，gene on Lp?PLA 2，activity and markers of oxidative stress and endothelial function in Koreans［J］.J Thromb Thrombolysis，2014，38（4）：477?484.