王賞 劉艷茹 胡文濤 劉宇 彭濤 盧宏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（鄭州450052）

甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）是先天性有機(jī)酸代謝異常性疾病，目前定義發(fā)病年齡＞l歲為遲發(fā)型［1-3］。既往報(bào)道早發(fā)型多見，近年來臨床表現(xiàn)異質(zhì)的遲發(fā)型患者明顯增多，但缺乏大樣本量的分析?，F(xiàn)總結(jié)我院的22例遲發(fā)型患者資料，并結(jié)合最常見的鈷胺素C（cobalamin C，cblC）型［4］分析其臨床及影像特點(diǎn)以指導(dǎo)診治。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2012年4月至2017年4月于我院就診的MMA患者，共檢出22例患者符合入組條件。1.2入組標(biāo)準(zhǔn)（1）發(fā)病年齡＞1歲；（2）符合MMA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.3方法收集患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、頭顱MRI結(jié)果和神經(jīng)電生理檢查結(jié)果。

2 結(jié)果

共檢出22例患者，男12例，女10例，男女比例1.2。確診年齡1歲2個(gè)月～35歲，中位起病年齡7歲。6例從發(fā)病至確診耗時(shí)約7.16年，最長(zhǎng)達(dá)18年。

2.1臨床表現(xiàn)8例患者發(fā)病年齡較小，從1歲2個(gè)月～4歲，3例為單純MMA，多表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、酸中毒、脫水；5例伴高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥；此 8例預(yù)后相對(duì)差，1例患者死亡。14例4歲后發(fā)病，多以肢體無力、步態(tài)及精神障礙等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)起病，13例病程中有雙下肢無力、步態(tài)障礙、肌張力增高；1例以左下肢疼痛、腫脹首發(fā)，后有步態(tài)障礙；6例有遺尿癥狀；6例有精神紊亂；11例存在認(rèn)知障礙（余3例智能未受損者癥狀輕）。1例患者突發(fā)構(gòu)音不清、失語，2 d后言語功能逐漸恢復(fù)。1例7歲患兒因腮腺炎誘發(fā)出現(xiàn)嘔吐意識(shí)障礙，伴舌、雙上肢震顫，無Hcy升高。另1例9歲患兒因心肌炎誘發(fā)出現(xiàn)雙上肢震顫。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查高Hcy血癥17例，其中4例發(fā)病年齡＜4歲，13例＞4歲。1例2歲10月起病未測(cè)血Hcy；4例無Hcy升高，其中3例分別于1歲2個(gè)月、1歲2個(gè)月、1歲10個(gè)月起病，1例7歲起病。貧血9例，均為大細(xì)胞性貧血。22例患者均無葉酸、vitB12缺乏。

2.3頭顱MRI18例行頭顱MRI檢測(cè)，17例發(fā)現(xiàn)異常，＜4歲者4例，13例＞4歲。雙基底節(jié)區(qū)對(duì)稱性異常者5例（其中1例＜4歲），胼胝體變薄1例，1例見雙側(cè)腦室后角旁髓鞘化未形成，側(cè)腦室旁、腦葉異常信號(hào)6例，7例腦萎縮，單純腦室增寬者3例，3例脊髓異常信號(hào)。1例示雙側(cè)小腦半球異常。2.4神經(jīng)電生理檢查腦電圖：6/22例異常。肌電圖：8例行肌電圖檢查，5例提示下肢感覺或運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢或波幅減低，4例伴雙下肢錐體束傳導(dǎo)延遲或未引出，2例雙下肢深感覺傳導(dǎo)路傳導(dǎo)延遲或未引出。

3 討論

MMA因發(fā)病機(jī)制不同，臨床表現(xiàn)多樣，尤以伴高Hcy血癥的cblC型多見［6］。本研究 22例患者，17例有血Hcy升高，驗(yàn)證了遲發(fā)型亦為MMA伴Hcy血癥常見。HUEMER 等［2］分析58例遲發(fā)型cblC患者，溶血尿毒綜合征和肺動(dòng)脈高壓是兒童的主要癥狀，對(duì)于青少年，精神紊亂、認(rèn)知損害、共濟(jì)失調(diào)、脊髓病變是常見癥狀，血栓形成和腎小球病變幾乎僅見于成年人。近來HUEMER 等［7］總結(jié) cbl不同分型的臨床表現(xiàn)得出，＞1歲MMA伴Hcy血癥具相似癥狀，但常見的仍為cblC型。本文患者的臨床表現(xiàn)較上具多樣性，具體如下。

3.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)

3.1.1神經(jīng)精神癥狀本文6例患者（均＞4歲）有精神紊亂，或首發(fā)或病程中出現(xiàn)。LIU等［8］報(bào)道5例基因確診的cblC型，均以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)，提示cblC患者異常增高的血MMA/tHcy對(duì)CNS的影響突出。認(rèn)知障礙，構(gòu)音不清、失語，抽搐、遺尿、感覺異常等亦提示遲發(fā)型MMA的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多樣。

3.1.2錐體束損害14例患者有錐體束損害［9］，主要表現(xiàn)為步態(tài)障礙、步基寬、肌張力高、病理征陽性，可能是由于錐體束走行較長(zhǎng)，遠(yuǎn)端對(duì)能量代謝異常敏感。

3.1.3錐體外系反應(yīng)［10］前述兩例患兒分別在腮腺炎（單純MMA）及心肌炎（伴Hcy血癥）誘發(fā)后的表現(xiàn)，引發(fā)考慮遲發(fā)型MMA錐體外系癥狀可能易在誘因下急性發(fā)作，仍需進(jìn)一步分析總結(jié)。

3.1.4脊髓病變［11］本文3例（13.64%）（發(fā)病年齡均＞4歲且均伴Hcy血癥）患者出現(xiàn)頸胸髓MR長(zhǎng)T2、壓脂高信號(hào)，可見脊髓病變發(fā)生率增高，其出現(xiàn)亦支持cblC型可能。

3.2周圍神經(jīng)系統(tǒng)7例患者發(fā)現(xiàn)腱反射減低，1例出現(xiàn)足下垂（均伴Hcy血癥），脊髓MRI均未見異常信號(hào)，5例進(jìn)行了肌電圖檢查，證實(shí)均存在廣泛性周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅降低，提示異常增高的血MMA/tHcy對(duì)周圍神經(jīng)的損害［12］。

3.3合并血栓性事件［2］多見于肺部大血管、深靜脈等，本文1例12歲患者以下肢深靜脈血栓形成首發(fā)，后出現(xiàn)咳嗽、納差、腹痛癥狀發(fā)現(xiàn)心臟器質(zhì)性病變、間質(zhì)性肺炎、腎損害，繼續(xù)深究才證實(shí)了MMA的存在。由HUEMER等［7］可知青少年MMA伴Hcy血癥首發(fā)血栓性事件，仍支持cblC的可能。

上述癥狀與 HUEMER等［2，7］總結(jié)一致，提示中樞、周圍神經(jīng)病變及血栓性事件對(duì)于診斷遲發(fā)cblC型有較高價(jià)值。除外累及神經(jīng)系統(tǒng)，遲發(fā)型MMA還可致內(nèi)臟器官、骨骼病變。

3.4內(nèi)臟受累表現(xiàn)心臟受累：6例患兒出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)性病變，其中2例 ＜4歲伴重度PAH（1例血tHcy升高，1例未測(cè)），＞4歲者4例（3例tHcy升高、1例正常）。PRADA等［13］對(duì)10例cblC型患者行心臟彩超發(fā)現(xiàn)3例＞1歲患兒存在結(jié)構(gòu)性病變。肺肝腎臟病變［14-15］：5例患兒有咳嗽、氣促、酸中毒、高血氨、肺炎等癥狀，1例12歲患兒合并心功不全、呼吸衰竭。肝損傷8例，4歲前后異常者參半，＜4歲者2例為單純MMA，余6例均伴Hcy血癥。腎損傷4例，2例＜4歲（1例單純型，1例Hcy未測(cè)），2例伴Hcy血癥。

3.5骨折事件既往少見，1例伴Hcy血癥發(fā)病3個(gè)月后出現(xiàn)腓骨骨折，骨密度檢查和X線片均提示骨質(zhì)疏松，考慮鈷胺素缺乏，成骨細(xì)胞活性減低所致［16］，是否存在甲基丙二酸等有機(jī)酸的蓄積對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響，有待考究。

上述內(nèi)臟病變（對(duì)Vitb12治療有反應(yīng)者預(yù)后相對(duì)好）在＞1歲患兒均可出現(xiàn)，與 HUEMER 等［2，7］總結(jié)的 PAH、溶血尿毒綜合征是學(xué)齡前兒童的常見癥狀不一致；由于既往對(duì)遲發(fā)cblC型內(nèi)臟病變報(bào)道較少，加之骨折的出現(xiàn)，這些癥狀對(duì)疾病的分型帶來困難。

3.6頭顱MRI主要表現(xiàn)為腦發(fā)育延遲和腦組織受損［17］。即腦溝、裂、池增寬，腦室擴(kuò)張；胼胝體發(fā)育幼稚；腦白質(zhì)容積減少及髓鞘化延遲。但遲發(fā)MMA頭顱影像表現(xiàn)缺乏大樣本量的總結(jié)分析。RADMANESH等［18］報(bào)道 ＞1歲患兒組出現(xiàn)腦外間隙增寬合并腦室增大者占43.48%（10/23），本文中40.91%（9/22）可見腦外間隙增寬，2例合并腦室擴(kuò)張。胼胝體變薄、雙側(cè)腦室后角旁白質(zhì)高信號(hào)均考慮和髓鞘化延遲有關(guān)。蒼白球異常信號(hào)考慮為腦組織受損表現(xiàn)。畢志超［19］對(duì)9例遲發(fā)型患者M(jìn)R分析發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)受累發(fā)生率較高，未發(fā)現(xiàn)基底節(jié)病變。本文5例可見蒼白球?qū)ΨQ性信號(hào)（其中1例7歲患兒存在大腦腳異常信號(hào)），提示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ性病變的MRI表現(xiàn)可見于遲發(fā)型患者。此外，本文患者腦葉、小腦、脊髓異常信號(hào)均可見到。小腦半球病變少見［9］，可能和小腦顆粒細(xì)胞易受累有關(guān)。

綜上，遲發(fā)型MMA發(fā)病年齡各異，1～4歲起病者易累及心肺肝腎等臟器，癥狀顯著較＞4歲者重，伴或不伴高Hcy血癥均可見，伴Hcy血癥且對(duì)Vitb12治療有反應(yīng)者提示可能為cblC型；＞4歲起病者，精神紊亂、認(rèn)知損害、共濟(jì)失調(diào)、脊髓病變、血栓性事件支持cblC型的診斷，若出現(xiàn)內(nèi)臟病變、骨折等少見情況需綜合考慮。頭顱MR表現(xiàn)提示遲發(fā)型MMA除可出現(xiàn)腦發(fā)育延遲，還可導(dǎo)致雙基底節(jié)對(duì)稱性損害，也可累及小腦、脊髓。