黃梨 夏良斌 龍佑梅

武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（武漢 430060）

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥，是指子宮內(nèi)膜組織存在于子宮腔以外的部位，大約有5%～10%的育齡期婦女患病，主要癥狀包括痛經(jīng)、性交痛、嚴(yán)重的盆腔疼痛以及不孕［1］，這使廣大女性的生存質(zhì)量大大下降。目前，幾乎所有EMs治療方案都會(huì)抑制卵巢功能并且不能根治?，F(xiàn)臨床上主要采取手術(shù)以及激素類(lèi)藥物治療，如復(fù)方口服避孕藥（COCs）、孕激素、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）等，但術(shù)后五年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%［2］。因此從EMs的病因出發(fā)，尋求更安全、更有效、依從性更好的藥物顯得尤為重要。近年來(lái)，隨著對(duì)EMs分子生物學(xué)和病理生理學(xué)的深入研究，一些新型藥物顯示出較大的潛力，并成為研究的熱點(diǎn)，包括促性腺激素釋放激素拮抗劑，選擇性孕激素（或雌激素）受體調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成藥物和表觀遺傳抑制劑。故本文對(duì)EMs藥物新療法的研究進(jìn)展作以下綜述，為今后EMs的藥物治療提供新的視角。

1 激素類(lèi)藥物

1.1促性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRHA）GnRHA是一類(lèi)治療EMs的新型藥物，其主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體上GnRH受體抑制促性腺激素的產(chǎn)生，并進(jìn)一步產(chǎn)生劑量依賴性低雌激素環(huán)境，從而抑制子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的增殖。近年來(lái)，口服非肽類(lèi)GnRHA的研究取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，包括惡拉伐利、OBE2109、Relugolix和ASP1707，目前在美國(guó)或歐洲均處于臨床試驗(yàn)Ⅱ期或Ⅲ期［3］。

惡拉伐利是一種短效、口服非肽類(lèi)GnRHA，其治療EMs的療效性、安全性和耐受性已在臨床試驗(yàn)Ⅱ、Ⅲ期中得到證實(shí)［4］。惡拉伐利對(duì)卵巢激素的抑制作用呈劑量依賴性，NG等［5］的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究顯示，高劑量的惡拉伐利（200 mg每日2次，甚至更高）可完全抑制雌激素的產(chǎn)生和分泌，而低劑量（150 mg每日1次）只部分抑制卵巢的分泌功能。另外，兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期6個(gè)月的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估兩種不同劑量的惡拉伐利（低劑量組，150 mg，每日1次，高劑量組200 mg，每日2次）與安慰劑對(duì)EMs相關(guān)疼痛的療效，研究均顯示在第3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，高、低劑量的惡拉伐利均可有效改善EMs相關(guān)疼痛，如痛經(jīng)和非經(jīng)期盆腔痛；該研究中惡拉伐利最常見(jiàn)的副作用為潮熱、頭痛、惡心、骨密度降低，而多數(shù)為輕度或中度，且尚未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的不良反應(yīng)［6-7］。SURREY等［8］將該臨床試驗(yàn)延長(zhǎng)至12個(gè)月，結(jié)果顯示，惡拉伐利長(zhǎng)期治療可持續(xù)減輕痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛和性交痛，并且無(wú)新的相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)。目前有兩項(xiàng)正在進(jìn)行的為期24個(gè)月的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估單獨(dú)使用惡拉伐利、惡拉伐利聯(lián)合雌二醇和醋酸炔諾酮治療絕經(jīng)前EMs中重度疼痛的安全性和有效性（NCT03343067 and NCT03213457）［9］，結(jié)果還需等待。

OBE2109，另一種GnRHA，在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)3種劑量（50、100、200 mg）的OBE2109對(duì)患者體內(nèi)雌激素水平呈劑量依賴性抑制，50 mg和100 mg劑量能使多數(shù)患者血清雌激素水平降至20 pg/mL至60 pg/mL的范圍內(nèi)，而200 mg的劑量能夠?qū)⒋贫妓浇档椭?0 pg/mL［3］。一項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性、劑量探索、雙盲的Ⅱb期臨床隨機(jī)試驗(yàn)，研究OBE2109治療330例中重度EMs相關(guān)疼痛患者的療效和安全性（NCT02778399）［10］，結(jié)果還需等待。

總之，口服GnRHA為EMs相關(guān)疼痛的治療提供了一種新的方法。GnRHA對(duì)雌激素的抑制呈劑量依賴性，這為臨床個(gè)體化用藥提供了理論依據(jù)，未來(lái)有可能根據(jù)患者的癥狀和體內(nèi)雌激素水平制定個(gè)性化、階梯化的GnRHA治療方案，能否實(shí)現(xiàn)還有待進(jìn)一步研究。與GnRHa相比，GnRHA具有口服給藥、見(jiàn)效快的優(yōu)勢(shì)，此外，它只部分抑制雌激素水平，治療過(guò)程中無(wú)需反向添加雌激素，從而避免了相關(guān)副作用的發(fā)生。GnRHA治療EMs具有廣闊的前景，未來(lái)還需更多高質(zhì)量的臨床研究來(lái)比較GnRHA和其他一線治療藥物的優(yōu)劣性。

1.2選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective progesterone receptor modulators，SPRM）選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑（SPRMs）是一種潛在的EMs治療藥物，其具有組織選擇性，對(duì)不同組織的孕激素受體具有不同的作用，可表現(xiàn)為激動(dòng)作用和（或）拮抗作用。米非司酮是最常用的SPRMs，具有孕激素拮抗作用，目前臨床上主要用于藥物流產(chǎn)。一項(xiàng)對(duì)比小劑量米非司酮保守治療和腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療EMs療效的研究表明，米非司酮在保守治療中可安全改善患者體內(nèi)激素水平，降低子宮內(nèi)膜厚度，并緩解癥狀，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮療效顯著，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，且無(wú)藥物積累的副作用［11］。另一項(xiàng)旨在評(píng)估不同劑量（2.5，5 mg和10 mg）的米非司酮與安慰劑對(duì)EMs患者安全性和有效性的臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括痛經(jīng)程度、潮熱、惡心、頭暈、嘔吐的發(fā)生率和評(píng)分變化，結(jié)果顯示，5 mg和10 mg組治療后的癥狀發(fā)生率與2.5 mg組和安慰劑組相比顯著降低，其中5 mg組的副作用更少［12］。

醋酸烏利司他（UPA）和asoprisnil是同一家族的其他SPRMs成員。近期，有研究表明UPA可抑制EMs大鼠子宮內(nèi)膜異位灶的生長(zhǎng)，但其會(huì)抑制排卵［13］，發(fā)生該副作用的機(jī)制目前尚不清楚。從治療子宮肌瘤的臨床試驗(yàn)中得知，UPA可能導(dǎo)致輕度到中度的頭痛、乳房脹痛和潮熱［14］。然而，目前還沒(méi)有關(guān)于UPA治療EMs的臨床數(shù)據(jù)，未來(lái)還有待進(jìn)一步研究去證實(shí)其療效。在2005年，asoprisnil第Ⅲ期臨床試驗(yàn)被終止，原因是一些患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生的不良后果［15］。目前關(guān)于asoprisnil治療EMs的證據(jù)非常有限，未來(lái)設(shè)計(jì)試驗(yàn)必須對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行研究。

SPRMs選擇性抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)而不會(huì)降低體內(nèi)雌激素水平，從理論上講，這是其治療EMs的一大優(yōu)勢(shì)所在。但正是由于SPRMs不影響雌激素水平，致使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受到雌激素刺激，可能會(huì)發(fā)生內(nèi)膜形態(tài)的改變，稱為孕激素調(diào)節(jié)劑相關(guān)子宮內(nèi)膜變化（PAEC）。但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)PAEC與子宮內(nèi)膜增生不同，可在治療結(jié)束后的6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，并不會(huì)導(dǎo)致癌前病變的發(fā)生［16］，目前對(duì)于該現(xiàn)象的原因還知之甚少，未來(lái)需要更多的研究去證實(shí)。因此，SPRMs長(zhǎng)期使用的有效性、安全性、耐受性的證據(jù)尚不足，是否能夠應(yīng)用于臨床是未來(lái)研究的方向之一。

1.3選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective estrogen receptor modulators，SERMs）SERMs能與雌激素受體結(jié)合，在不同器官組織可以表現(xiàn)為雌激素激動(dòng)劑和（或）拮抗劑的作用，從而既可達(dá)到治療目的，又能避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

巴多昔芬（BZA）是第三代SERMs，可有效拮抗雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜刺激，但不會(huì)抵消骨骼或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的雌激素效應(yīng)［17］。有研究表明，BZA能明顯縮小EMs大鼠模型異位病灶的體積，導(dǎo)致異位病灶中腺體數(shù)目減少或消失，間質(zhì)內(nèi)血管減少，其機(jī)制可能與抑制雌激素誘導(dǎo)的內(nèi)膜增殖、雌激素受體的表達(dá)以及對(duì)雌激素受體的直接拮抗作用有關(guān)［18］。另外一項(xiàng)研究表明，BZA聯(lián)合結(jié)合雌激素可有效縮小小鼠子宮內(nèi)膜異位灶，同時(shí)還可以減少干細(xì)胞向子宮內(nèi)膜異位病變的募集，并且無(wú)卵巢增大或囊腫形成等副作用［19］。NAQVI等［20］在小鼠 EMs模型中研究了單一使用BZA和BZA聯(lián)合結(jié)合雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜異位灶的療效，結(jié)果顯示兩種方案在減小異位灶大小方面無(wú)明顯差異，但BZA聯(lián)合結(jié)合雌激素可改善反饋抑制并防止卵巢刺激的產(chǎn)生，結(jié)合雌激素的添加不誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)或增生。

SERMs是一種潛在的新型EMs治療藥物，BZA與結(jié)合雌激素聯(lián)合使用療效高，不良反應(yīng)少，這種復(fù)合物可提高耐受性，減少副作用，對(duì)將來(lái)臨床用藥有一定的指導(dǎo)作用。然而單用BZA或聯(lián)合結(jié)合雌激素治療人類(lèi)EMs的優(yōu)劣性還需高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)研究。

1.4芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AIs）芳香化酶在雌激素的生物合成中起重要作用，它分別將C19類(lèi)固醇如雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇［21］。AIs能減少雌激素的合成，抑制子宮內(nèi)膜異位灶的形成［22］，從而達(dá)到治療EMs的目的。第三代AIs（阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦和伏氯唑）具有高效性和特異性，常伴有一些副作用，如頭痛、惡心和腹瀉［23］。

ROTGERI等［24］在食蟹猴模型上證實(shí)了阿那曲唑經(jīng)陰道環(huán)給藥可作為雌激素依賴性疾病如EMs長(zhǎng)期治療的新方法。有文獻(xiàn)報(bào)道，陰道阿那曲唑可有效治療直腸陰道EMs，能顯著改善EMs相關(guān)疼痛，尤其是痛經(jīng)，超聲檢查還發(fā)現(xiàn)部分患者直腸陰道子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)顯著縮?。?5］。AIs在EMs治療中表現(xiàn)為積極作用的同時(shí)，也具有一定的副作用。例如，AIs可能會(huì)造成絕經(jīng)前婦女促性腺激水平升高，繼而刺激卵泡發(fā)育，最終導(dǎo)致卵巢囊腫的形成［26］。然而，AIs聯(lián)合COCs或孕激素使用就可能會(huì)避免該現(xiàn)象的發(fā)生。由此可見(jiàn)，AIs治療EMs具有潛在的優(yōu)勢(shì)，經(jīng)陰道途徑給藥是一種新的藥物管理方式，主要優(yōu)點(diǎn)在于避免了肝臟首過(guò)代謝作用，可使局部藥物濃度增高，副作用較口服小。陰道給藥替代口服給藥可能成為治療深部浸潤(rùn)性EMs未來(lái)的一種趨勢(shì)，尤其是子宮內(nèi)膜異位灶侵犯直腸、陰道或膀胱。但AIs用于臨床之前，還需要更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估其安全性和有效性。

2 非激素類(lèi)藥物

2.1免疫調(diào)節(jié)劑（Immunnomodulators）炎癥通路的激活在EMs病理生理過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，近年來(lái)，針對(duì)炎癥因子靶向藥物的研究越來(lái)越多。QUATTRONE等［27］在EMs小鼠模型中證明了針對(duì)白介素4（IL-4）的新單克隆抗體（F8-IL4）的療效，與對(duì)照組相比，用F8-IL4處理的小鼠病灶數(shù)量和體積顯著減少，此外，F(xiàn)8-IL4導(dǎo)致參與細(xì)胞粘附、細(xì)胞外基質(zhì)侵襲和新血管形成的因子表達(dá)降低，如整合素β1、金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、E-鈣粘蛋白和β-連環(huán)蛋白等。DLBS1442，另一種免疫調(diào)節(jié)劑，是從印度尼西亞本土植物的果實(shí)中提取的生物活性部分，這種生物活性部分是痛經(jīng)和EMs的潛在治療方法，因其具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎特性。在EMs小鼠模型中，DLBS1442以劑量依賴性方式抑制血管生成和細(xì)胞遷移，抗炎和促進(jìn)細(xì)胞凋亡［28］。目前，一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照II-III期臨床試驗(yàn)正在研究DLBS1442治療疑似EMs患者疼痛的療效（NCT01942122）［29］。免疫調(diào)節(jié)劑是一類(lèi)極具研究潛力的新藥，可靶向作用于特定分子靶點(diǎn)，是未來(lái)研究的趨勢(shì)之一。因此，不斷探索更可靠有效的治療靶點(diǎn)可為開(kāi)發(fā)新型藥物提供理論基礎(chǔ)。

2.2抗血管生成藥物（Antiangiogenic agents）新生血管在EMs的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和復(fù)發(fā)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，因此抗血管生成劑可能成為EMs治療的一種新藥。研究顯示，接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物帕唑帕尼、舒尼替尼或索拉非尼治療的EMs大鼠VEGF評(píng)分降低；此外，帕唑帕尼可減少子宮內(nèi)膜異位灶的生長(zhǎng)，且研究藥物均未對(duì)卵巢卵泡數(shù)量產(chǎn)生不利影響［30］。另有幾項(xiàng)研究表明雷帕霉素在EMs小鼠和倉(cāng)鼠模型中表現(xiàn)為治療作用，雷帕霉素具有抗血管生成、抗真菌和免疫抑制作用，并且可能通過(guò)減少VEGF表達(dá)來(lái)抑制小鼠子宮內(nèi)膜異位灶的生長(zhǎng)［31］。最近發(fā)表的包括13項(xiàng)研究抗VEGF及其受體VEGFR的藥物對(duì)EMs動(dòng)物模型療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，抗VEGF/VEGFR藥物組子宮內(nèi)膜異位病灶顯著減小，并且使EMs評(píng)分降低，該綜述顯示了抗VEGF/VEGFR藥物在治療EMs中的潛在益處［32］。其他抗血管生成藥物也有望成為治療EMs的新策略，最近，KEBAPCILAR等［33］研究了口服瑞舒伐他汀、口服地諾孕素及經(jīng)腹腔給予貝伐單抗對(duì)EMs大鼠異位病灶的治療作用，結(jié)果表明，與口服孕激素相比，口服瑞舒伐他汀和腹膜內(nèi)注射貝伐單抗可能導(dǎo)致大鼠子宮內(nèi)膜異位病灶更為顯著的消退。

抗血管生成藥物有望成為EMs新型治療藥物，目前的研究?jī)H在動(dòng)物模型中表現(xiàn)對(duì)EMs的治療作用，但其對(duì)人EMs的療效以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)還不明確，未來(lái)還需大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去證實(shí)其療效性和安全性。

2.3表觀遺傳抑制劑（Epigenetic inhibitors）表觀遺傳修飾，包括DNA甲基化，組蛋白修飾和微小RNA表達(dá)，越來(lái)越多的證據(jù)表明EMs的發(fā)生發(fā)展涉及多種表觀遺傳改變［34］。表觀遺傳抑制劑作為EMs潛在的靶向治療藥物之一，近年來(lái)其研究引起了越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。組蛋白修飾是關(guān)鍵的表觀遺傳修飾之一，在調(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。組蛋白去乙?；福℉DACs）介導(dǎo)的去乙?；cEMs發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，最近，SEO等［35］研究組蛋白去乙?；敢种苿℉DACI）曲古抑菌素A（TPA）可抑制卵巢EMs患者異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（HESCs）的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡。丙戊酸（VPA）是另一種有效的HDACI，亦可促進(jìn)HESCs凋亡［36］。HDACI是目前研究較廣泛的表觀遺傳抑制劑，這些藥物可抑制HESCs增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從分子層面阻斷EMs的發(fā)病，有較好的研究前景。過(guò)去，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）在癌癥中得到了很好的研究，近年來(lái)，逐漸發(fā)現(xiàn)EZH2在EMs發(fā)病過(guò)程中也起著不可替代有作用，有研究表明EZH2可能是EMs潛在的治療靶標(biāo)［37］，EZH2抑制劑包括DZNep、GSK343和GSK126，成為一類(lèi)新型的EMs治療藥物，在該病中的研究也越來(lái)越廣泛。ZHANG等［38］在動(dòng)物模型中研究了EZH2抑制劑對(duì)EMs的治療作用，結(jié)果顯示DZNep能顯著抑制小鼠體內(nèi)子宮內(nèi)膜異位灶的生長(zhǎng)，改善全身性痛覺(jué)過(guò)敏，且具有良好的耐受性，給藥的小鼠沒(méi)有出現(xiàn)明顯的副作用。另有體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，EZH2可對(duì)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞周期調(diào)節(jié)過(guò)程進(jìn)行表觀遺傳控制，GSK343能降低子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的增殖和遷移能力，且僅影響子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞，無(wú)實(shí)質(zhì)性的副作用，但還需進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)［39］。目前，EZH2抑制劑在EMs中的研究?jī)H限于動(dòng)物和細(xì)胞水平，但在癌癥中正在進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)，這讓我們看到了希望，對(duì)該藥的進(jìn)一步研究將成為今后的研究熱點(diǎn)。

表觀遺傳學(xué)相對(duì)于遺傳學(xué)而言，其過(guò)程是可逆的，為今后研究和EMs治療提供了全新思路和廣闊前景。對(duì)EMs表觀遺傳調(diào)節(jié)的深入理解，有助于開(kāi)發(fā)出新的表觀遺傳靶向治療藥物，從而更好地治療EMs。

3 小結(jié)與展望

EMs是一種激素依賴性的慢性疾病，需要長(zhǎng)期藥物管理。EMs藥物治療的目的在于緩解疼痛癥狀，術(shù)后長(zhǎng)期管理，改善生育能力，預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)。近年來(lái)，EMs藥物治療研究取得了新的進(jìn)展，GnRHA、SPRMs/SERMs、AIs、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成藥物和表觀遺傳抑制劑成為治療EMs非常有前景的新型藥物。目前的研究證據(jù)表明，這些藥物將有可能成為EMs新的替代療法。但由于缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出的可靠臨床數(shù)據(jù)，EMs新型靶向藥物的引入仍有待實(shí)現(xiàn)。因此，在這些藥物用于治療EMs患者之前，必須進(jìn)行更多大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)。此外，繼續(xù)研究療效好、安全性高、患者依從性好的EMs新型靶向藥物是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)和努力方向。