宗堪堪 崔春愛(ài)

延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院再生醫(yī)學(xué)研究所（吉林延吉133000）

神經(jīng)退行性疾病、腦血管病、腦外傷及腦部腫瘤患者的腦內(nèi)有大量被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生大量炎癥因子，其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾病及腦部腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一［1-3］，也是防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)重要目標(biāo)。據(jù)美國(guó)研究資料顯示，估計(jì)有540萬(wàn)美國(guó)人患有老年癡呆癥；到了21世紀(jì)中葉，美國(guó)阿爾茨海默?。ˋlzhemer′s disease，AD）患者的人數(shù)將增長(zhǎng)到1 380萬(wàn)，很大程度上是由“嬰兒潮一代”的老齡化引起，每隔66秒就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)新病例；到了2050年，可縮短為33 s、每年新增病例近100萬(wàn)例［4］。據(jù)路透社報(bào)道，美國(guó)正呼吁設(shè)立一項(xiàng)為期十年的長(zhǎng)期投資治愈AD的研究計(jì)劃，是醫(yī)學(xué)界所面臨的最大挑戰(zhàn)之一。我國(guó)屬人口大國(guó)，AD發(fā)病率并不低，又因年齡因素作為AD最重要的危險(xiǎn)因素之一，認(rèn)為我國(guó)AD的發(fā)病人數(shù)和發(fā)病率在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)還會(huì)繼續(xù)保持增長(zhǎng)，對(duì)于我國(guó)的衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)及經(jīng)濟(jì)發(fā)展提出挑戰(zhàn)，如何預(yù)防及治療AD顯得尤為重要，而在其中小膠質(zhì)細(xì)胞直接影響著神經(jīng)炎癥的發(fā)生和發(fā)展，并誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤的增殖、遷移和侵襲。

AD在我國(guó)是繼心血管疾病、癌癥、中風(fēng)之后的第四大死亡原因；在美國(guó)亦成為第六大致死原因。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到炎性損傷、氧化損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞被大量激活，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，并可分泌大量炎癥因子、氧自由基和活性氧等物質(zhì)，對(duì)神經(jīng)元起毒性作用，造成神經(jīng)元的損傷。因此，近年來(lái)學(xué)者們把目光轉(zhuǎn)向改變神經(jīng)元的外周環(huán)境，促進(jìn)神經(jīng)元的保護(hù)、再生方面，以研究認(rèn)知功能和神經(jīng)元微環(huán)境為新的研究靶點(diǎn)。因此，尋找AD及神經(jīng)炎癥的治療靶點(diǎn)，即小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的作用機(jī)制研究顯得尤為重要［5］。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞可作為AD的治療靶點(diǎn)

AD是一種不可逆的、進(jìn)展性的腦部疾病，可引起學(xué)習(xí)、記憶和意識(shí)功能障礙，損害人的認(rèn)知能力、推理和交流能力及正常的日常活動(dòng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，沉積于神經(jīng)細(xì)胞外的β-淀粉樣蛋白（amyloid protein beta）及其形成的老年斑（senile plaque）和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle）是AD最主要的病理變化，其中β-淀粉樣蛋白的形成是AD最重要的過(guò)程，參與各種神經(jīng)退行性病變的起始反應(yīng)，如神經(jīng)炎癥反應(yīng)。研究表明，淀粉樣蛋白的毒性是通過(guò)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）分泌炎癥因子和活性氧來(lái)完成的。關(guān)于神經(jīng)炎癥反應(yīng)對(duì)于AD作用機(jī)制受到越來(lái)越多的關(guān)注，控制神經(jīng)炎癥對(duì)于AD的治療可能是一種潛在的治療方式。因腦內(nèi)血腦屏障的限制，似乎認(rèn)為免疫反應(yīng)僅僅存在于外周組織中，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)免疫反應(yīng)與外周免疫反應(yīng)極為相似。免疫反應(yīng)與神經(jīng)生物學(xué)似乎有明顯的區(qū)別，而從細(xì)胞水平來(lái)看，大腦象征著一種“靜態(tài)”，而免疫系統(tǒng)代表著“動(dòng)態(tài)反應(yīng)”，若將兩者結(jié)合起來(lái)，可以很好地理解神經(jīng)退行性病變［6］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞功能與外周單核細(xì)胞相似。膠質(zhì)細(xì)胞的活化常存在于AD的病變過(guò)程，可以釋放一系列細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、補(bǔ)體、趨化因子及細(xì)胞黏附分子，促進(jìn)淀粉樣蛋白的形成，而后者進(jìn)一步誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。有研究表明，通過(guò)治療可以促進(jìn)抗炎因子的釋放，進(jìn)而抑制炎癥因子的產(chǎn)生［7］。近幾年的研究［8］表明，若抑制小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部炎癥復(fù)合體（inflammasome），可達(dá)到控制炎癥反應(yīng)程度；運(yùn)用分子生物學(xué)手段，改變小膠質(zhì)細(xì)胞極化表型，從而達(dá)到控制炎癥反應(yīng)。因此，通過(guò)研究小膠質(zhì)細(xì)胞的一系列免疫特性，采取一些手段去干擾整個(gè)炎癥過(guò)程，探尋以小膠質(zhì)細(xì)胞表面和內(nèi)部信號(hào)通路以及產(chǎn)生的炎癥因子調(diào)控為研究目標(biāo)的較為新型抗AD的治療方式，故了解小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制，可作為腦外傷、腦腫瘤及AD等神經(jīng)退行性疾病的臨床治療靶點(diǎn)。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫特性

小膠質(zhì)細(xì)胞由血液中的單核細(xì)胞演化而來(lái)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)特殊的免疫細(xì)胞，也是神經(jīng)炎癥的主要調(diào)節(jié)因素之一，在生理學(xué)上對(duì)宿主防御和組織修復(fù)至關(guān)重要。盡管小膠質(zhì)細(xì)胞密度具有區(qū)域特異性，占據(jù)人大腦中所有細(xì)胞的5%～20%，占膠質(zhì)細(xì)胞群體總數(shù)的約20%［9］。小膠質(zhì)細(xì)胞屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的免疫細(xì)胞，屬單核吞噬細(xì)胞系，與外周單核細(xì)胞功能類似，在感染損傷及病理狀態(tài)下，調(diào)控神經(jīng)元的生存，使神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞的微環(huán)境達(dá)到平衡［10］，是防御病因的“第一道屏障”。

2.1小膠質(zhì)細(xì)胞的“雙重”功能小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞，有效監(jiān)視大腦中病原體及腦內(nèi)細(xì)胞碎片，并能夠自發(fā)性地提供維持腦組織平衡的因子。小膠質(zhì)細(xì)胞可以在神經(jīng)元回路以及可塑性方面起到重要作用，也可以促進(jìn)神經(jīng)突觸的保護(hù)和修復(fù)［11］。在某種程度上，小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放一系列神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元突觸保護(hù)和重塑作用，其中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有助于記憶的形成及神經(jīng)功能的恢復(fù)［12-13］。在AD中，小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)與β-淀粉蛋白低聚物、β-淀粉蛋白碎片及小膠質(zhì)細(xì)胞表面受體，如SCARA1、CD36、CD14、ɑ6β1整合素、CD47和部分Toll樣受體（TLR2、TLR4、TLR6、TLR9）密切相關(guān)。當(dāng)神經(jīng)元受到各種不利因素影響時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最初的免疫反應(yīng)，轉(zhuǎn)移至受損部位，產(chǎn)生作用。一般情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)；而在病理狀態(tài)下，神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)、外傷性損傷以及腫瘤的侵襲會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，特別是神經(jīng)炎癥及氧化應(yīng)激不僅可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤的增殖、遷移和侵襲［14-15］，并與AD的發(fā)展具有緊密關(guān)系［16-17］。比如，運(yùn)用脂多糖激活小膠質(zhì)細(xì)胞，可以促進(jìn)釋放炎性一氧化氮、乳酸脫氫酶引起炎癥反應(yīng)和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等細(xì)胞因子［18］，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，提示該過(guò)程參與了神經(jīng)炎癥的發(fā)病機(jī)制。

2.2小膠質(zhì)細(xì)胞的不同分型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，大多數(shù)小膠質(zhì)細(xì)胞一般處于靜止?fàn)顟B(tài)，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中沒(méi)有明顯的作用。當(dāng)受到外來(lái)刺激時(shí)，靜止的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以分為M1型和M2型兩種。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞占活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的絕大多數(shù)，被腫瘤壞死因子和干擾素-γ激活，產(chǎn)生IL-1β、IL-6、IL-23及氧自由基［19］等致炎因子，對(duì)于AD的發(fā)展具有重要意義；M2型小膠質(zhì)細(xì)胞具有抑制炎癥反應(yīng)及組織修復(fù)等作用，對(duì)減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)方面，起重要作用，故通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化表型，可達(dá)到抗神經(jīng)炎癥及其神經(jīng)保護(hù)功能。

2.3小膠質(zhì)細(xì)胞與炎癥因子AD的發(fā)病過(guò)程中，炎癥因子主要被小膠質(zhì)細(xì)胞和星形小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，可分為致炎因子和抑炎因子，伴隨著神經(jīng)炎癥反應(yīng)的方方面面。

2.3.1致炎因子主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞合成分泌，其次神經(jīng)元也參與了一些細(xì)胞因子的合成和釋放。主要的致炎因子有IL-1、TNF-α和IL-6，可加重病情。IL-1是免疫應(yīng)答的重要啟動(dòng)子，在復(fù)雜的激素和細(xì)胞炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，故對(duì)神經(jīng)元的退變起到重要作用；IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，起著重要的在宿主防御中的作用，并且對(duì)炎癥反應(yīng)有主要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)神經(jīng)元具有直接或間接神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性作用；TNF-α在炎癥反應(yīng)中啟動(dòng)和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起著核心作用，通過(guò)拮抗其作用可能減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)。通過(guò)抑制TNF-α可以明顯減少神經(jīng)纖維纏結(jié)，神經(jīng)元的損傷等［20］。

2.3.2抑炎因子抑制炎癥因子與致炎因子相互調(diào)節(jié)維持了神經(jīng)元微環(huán)境穩(wěn)定，主要有IL-1Ra、IL-4、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β）等。在神經(jīng)炎癥機(jī)制研究中，抑炎因子的表達(dá)也需要關(guān)注和分析，通過(guò)對(duì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)抑制炎癥因子的表達(dá)和分析，預(yù)測(cè)疾病的病程。IL-10是重要的觀察AD的指標(biāo)，同時(shí)可評(píng)價(jià)β淀粉樣蛋白在外周組織中表達(dá)水平［21］。基因水平研究表明，缺乏抑炎因子相關(guān)基因的患者記憶損傷相對(duì)較大［22］。

在正常情況下，抑炎因子與致炎因子可保持相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡；當(dāng)此平衡被打破時(shí)，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增強(qiáng)細(xì)胞毒性，即成為神經(jīng)炎癥最重要的影響因素之一。抑炎因子與致炎因子之間作用與協(xié)調(diào)破壞，可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，誘導(dǎo)細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性增強(qiáng)的惡性循環(huán)。因此，尋找一些可以調(diào)控炎癥因子釋放的因素，監(jiān)測(cè)致炎因子和抑炎因子的動(dòng)態(tài)水平具有重要的意義。

神經(jīng)炎癥是AD重要的發(fā)病表現(xiàn)，通過(guò)抑制炎癥因素探索潛在的治療方式；且可通過(guò)作用于小膠質(zhì)細(xì)胞及受體，抑制致炎因子釋放，觀察抗炎因子的表達(dá)，探索AD等疾病的潛在治療方式。

2.4小膠質(zhì)細(xì)胞與淀粉樣蛋白的相互關(guān)系腦組織內(nèi)炎癥因子主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，而炎癥因子又反過(guò)來(lái)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)。一些炎癥因子具有細(xì)胞毒性，可促進(jìn)神經(jīng)元的死亡，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)炎癥及神經(jīng)退行性病變的加重，引起神經(jīng)元周圍淀粉樣蛋白代謝障礙，促進(jìn)淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)化為淀粉樣蛋白。β-淀粉樣蛋白的沉積是AD最重要的病理表現(xiàn)之一，也是其病變嚴(yán)重程度的病理學(xué)標(biāo)志。

研究表明，通過(guò)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)研究，可以闡明神經(jīng)炎癥作用機(jī)制及其應(yīng)對(duì)措施［23-24］；炎癥因子促進(jìn)淀粉樣蛋白的形成，是由小膠質(zhì)細(xì)胞合成分泌。FU等［25］的研究表明，靜止的小膠質(zhì)細(xì)胞受到神經(jīng)炎癥因素刺激，可活化成具有活性的小膠質(zhì)細(xì)胞，淀粉樣蛋白和胰淀素可通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元上的胰淀素受體啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)代謝，產(chǎn)生IL-1、TNF-α、IL-6等炎癥因子，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性，促進(jìn)神經(jīng)元的死亡，與此同時(shí)此類炎癥因子可進(jìn)一步促進(jìn)β-淀粉樣前體蛋白水解為β-淀粉樣蛋白。小膠質(zhì)細(xì)胞不僅可以清除和吞噬β-淀粉樣蛋白，可作為早期神經(jīng)元損傷干預(yù)的靶標(biāo)［26］；而且過(guò)度激活可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，損害神經(jīng)元。GO等［27］的研究表明，長(zhǎng)期暴露于淀粉樣蛋白環(huán)境中，可能導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞清除功能障礙。

由此可以得出，可探尋小膠質(zhì)細(xì)胞上的受體拮抗劑或天然藥物，調(diào)控炎癥因子對(duì)淀粉蛋白的形成及抑制炎癥因子的產(chǎn)生機(jī)制，對(duì)神經(jīng)退行性病變的轉(zhuǎn)歸及抗神經(jīng)炎癥具有重要意義。

3 問(wèn)題與展望

目前已經(jīng)闡明一些炎癥因子對(duì)神經(jīng)元的損傷和淀粉樣蛋白之間的相互作用關(guān)系，但是炎癥因子與膠質(zhì)細(xì)胞、淀粉蛋白及神經(jīng)元的具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，還不夠清晰，還需通過(guò)體內(nèi)、外研究及結(jié)合臨床研究，探討小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元以及腫瘤干細(xì)胞之間相互作用，阻斷或增強(qiáng)這些影響因子之間信號(hào)通路，賦予了對(duì)神經(jīng)炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及神經(jīng)退行性疾病的治療潛力，對(duì)探尋新的特異性免疫治療及靶標(biāo)治療成為其研究之重點(diǎn)［28］。