張雪靜，吳福玲

(濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院，山東濱州 256600)

毛細支氣管炎是以呼吸道阻塞為特征的下呼吸道感染性疾病，呼吸道合胞病毒(RSV) 為其最常見的病原體[1]，炎癥反應及氣道高反應性為其病理基礎，目前尚無特異性治療手段[2]。有研究表明，毛細支氣管炎是1歲以下嬰幼兒住院的主要原因之一[3,4]。心房鈉尿肽(ANP)是利鈉肽家族的重要成員，對心臟、腎臟、肺臟等多種器官具有調控作用，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制為其經典調控通路[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，ANP可能參與毛細支氣管炎的發(fā)生、發(fā)展。本文就ANP在毛細支氣管炎發(fā)生、發(fā)展中作用的作一綜述。

1 ANP概述

ANP是一種多功能血管活性肽，具有較強的擴血管、利鈉、利尿等作用。ANP包含2個半胱氨酸殘基，能通過二硫鍵產生特征性的環(huán)狀結構，此結構是ANP發(fā)揮生物活性所必需的。ANP主要通過其作用受體利鈉肽受體A(NPRA)發(fā)揮生物學活性。NPRA為膜受體，與鳥苷酸環(huán)化酶(GC)耦聯(lián)后被激活，可增加環(huán)鳥苷酸(cGMP)的分泌，活化依賴cGMP的蛋白激酶G(PKG)，啟動離子轉運機制以及活化特殊的轉錄因子，從而影響細胞生長、增殖、凋亡等一系列的細胞活動[6]。ANP可通過與利鈉肽受體C(NPRC)結合被清除。

ANP及其作用受體NPRA、清除受體NPRC廣泛分布于氣管及肺泡上皮細胞、胎兒的肺動脈和肺靜脈等肺組織結構中，大量降解的ANP中性肽鏈內切酶在肺組織勻漿中被檢測到。此外，有研究表明肺臟也是合成ANP的重要器官[7～9]。以上研究可知，肺臟不僅是合成ANP的器官，也是ANP發(fā)揮作用的靶器官，肺臟自身擁有完善的ANP平衡體系，而不完全依賴于循環(huán)中的ANP。ANP在肺部具有重要的生理作用，如加重支氣管炎癥反應、促進支氣管黏液分泌及減輕氣道高反應性等[10]。

2 ANP在毛細支氣管炎發(fā)生、發(fā)展中的作用

既往ANP在呼吸系統(tǒng)疾病方面的研究主要集中在舒張支氣管、擴張血管、改變滲透壓和產生表面活性物質等方面。但目前研究發(fā)現(xiàn)，ANP在毛細支氣管炎免疫、氣道炎癥及氣道高反應性方面也可能起著關鍵作用。

2.1 細胞免疫調節(jié)作用 CD4+T淋巴細胞是細胞免疫的重要細胞，胸腺是T細胞產生的場所，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。胸腺可表達ANP、NPRA、NPRC，ANP能夠抑制胸腺細胞的增殖和分化[11]。最近研究發(fā)現(xiàn)，ANP能促進Th2類細胞炎癥因子分泌，提示ANP可能作用于CD4+T細胞在機體免疫中發(fā)揮重要的調節(jié)作用[12]。

Th1細胞、Th2細胞是CD4+T細胞的重要亞群，Th1/Th2比例失衡是毛細支氣管發(fā)病的主要原因[13]。大量研究顯示，毛細支氣管炎的發(fā)病機制包括夸大的免疫反應和病毒復制對細胞的直接損傷兩個方面，Th1細胞和Th2細胞對病毒的抗原刺激反應、誘發(fā)趨化因子和細胞因子的相對平衡決定了毛細支氣管炎的嚴重程度[14,15]。ANP通過激活ANP/NPRA信號途徑加劇Th1/Th2比例失衡[6]。Ma等[16]用卵蛋白(OVA)對哮喘小鼠造模發(fā)現(xiàn)，其肺組織NPRA表達顯著高于對照組，對支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢測發(fā)現(xiàn)Th1細胞因子IFN-γ水平降低，Th2細胞因子IL-4水平升高；在OVA激發(fā)后用ANP處理的小鼠模型中，氣道炎癥更加明顯，HE切片顯示炎性浸潤加重，管腔阻塞更加明顯，BALF中IL-4水平顯著增高。這些研究顯示，ANP可以直接促進Th2細胞的分泌，減少Th1細胞的分泌。

Th17細胞是最近發(fā)現(xiàn)的CD4+T細胞的重要亞群，可分泌IL-17、IL-6和IL-23等因子，在機體免疫應答中具有重要作用，可誘導粒細胞、巨噬細胞迅速募集和活化，刺激上皮細胞，參與組織損傷的誘導[17]。大量研究證實，Th17/IL-17在毛細支氣管炎尤其是中重度毛細支氣管炎的發(fā)病中扮演重要角色[18～20]。ANP可抑制細胞外信號調節(jié)激酶1/2及核因子κB的活化及AP-1的表達，核因子κB能夠調節(jié)多種炎癥因子的表達，如IL-9、IL-23等，而IL-9是促進Th17細胞分化的重要因子，IL-23是擴增Th17細胞重要因子[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，ANP與NPRA耦聯(lián)后通過激活PKG和PI3K-Akt途徑抑制STAT3活化，從而影響RORγt和BATF(Th17分化的兩個關鍵因子)的表達，表明ANP參與Th17細胞極化的調控[22]。上述研究證實，ANP可通過調控Th17細胞及其相關因子的表達促進毛細支氣管炎的致炎過程。

2.2 加劇氣道炎癥反應 ANP信號在氣道上皮中高表達。在肺臟免疫調節(jié)方面，ANP不僅可誘導支氣管舒張，還可引起促炎因子升高[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，NPRA基因缺失的肺部感染小鼠肺組織的嗜酸粒細胞、淋巴細胞浸潤及黏液產生均減少，利用RNA干擾技術使NPRA沉默能減少Th2型細胞炎性因子的產生[24]。氣道免疫失衡即Th1/Th2比例失衡是毛細支氣管炎發(fā)病的主要機制，其中Th2細胞相關因子誘導的氣道炎癥是其重要特征，也是毛細支氣管炎病理過程形成的驅動及維持因素[25]。馬禮兵等[26]使用外源性ANP及其拮抗劑對哮喘小鼠進行干預，觀察小鼠氣道炎癥反應及其氣道局部Th2細胞應答的變化情況，發(fā)現(xiàn)ANP可以明顯提升BALF及肺組織勻漿中Th2型細胞因子的分泌，而提前使用ANP受體拮抗劑后其效應基本消失，提示ANP可能通過促進Th2型細胞應答從而加劇氣道炎癥反應。

2.3 抑制氣道高反應性 氣道高反應性在毛細支氣管炎發(fā)病過程中具有重要作用[27]。大量研究證實，經鼻吸入或靜脈輸注ANP可減輕氣道高反應性，此與其促進氣道炎癥反應的效應并不一致。這可能與ANP能夠介導效應細胞釋放NO，從而舒張支氣管有關，也可能與ANP直接作用與氣道平滑肌，降低平滑肌細胞內Ca2+水平，使氣道平滑肌松弛有關[28]。在OVA激發(fā)小鼠后經鼻滴入ANP處理，在結束末次激發(fā)試驗24 h，利用肺功能儀檢測AHR的常用指標(氣道阻力和動態(tài)肺順應性)，結果發(fā)現(xiàn)，與哮喘組相比，ANP組氣道高反應性明顯降低[26]。提示ANP在促進毛細支氣管炎氣道炎癥的同時還可緩解氣道高反應，可能與ANP對氣道炎癥和氣道高反應性具有不同的效應機制有關[6]。

綜上所述，ANP在毛細支氣管炎中的作用“錯綜復雜”。一方面ANP可通過ANP/NPRA途徑作用于免疫細胞，加劇氣道炎癥，促進毛細支氣管炎的發(fā)?。涣硪环矫?，ANP可舒張支氣管、減輕氣道高反應性，又對毛細支氣管炎有治療作用。其效果不同的機制可能與作用通路不一致有關。抑制NPRA的表達或阻斷NPRA信號途徑有望為毛細支氣管炎提供一種特異性治療方法。

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