王升輝，張紅菊，張杰文

(1鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，鄭州 450003；2河南省人民醫(yī)院)

帕金森病(PD)作為一種進(jìn)行性神經(jīng)變性病，涉及神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)途徑，最主要的病理改變是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性，從而引發(fā)一系列典型運(yùn)動(dòng)癥狀。除運(yùn)動(dòng)癥狀外，PD患者常伴有睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙和精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。睡眠障礙是PD最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，可發(fā)生在任何階段，患病率隨PD病程的增加而增加，對(duì)90%的PD患者造成困擾[2]。PD可能存在所有類型的睡眠障礙[3]，其原因是多因素的，并且與特發(fā)性睡眠障礙的原因有很大重疊，PD的病理生理學(xué)也可以通過(guò)增加睡眠障礙的易感性間接地破壞睡眠[4]，同時(shí)特定的睡眠障礙如快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙可以作為PD的生物標(biāo)記物。所以，明確PD睡眠障礙的原因、類型及治療，將有助于PD的早期診斷及治療。本文就PD睡眠障礙的原因、類型及治療進(jìn)展做一綜述。

1 PD睡眠障礙的原因

1.1 PD相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化 Braak于2003年提出了PD基于路易體沉積在腦中的6個(gè)階段的病理過(guò)程[5]，其病理改變從嗅球、延髓，逐漸累及中縫核、藍(lán)斑核，繼之累及中腦，此時(shí)可表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀并逐漸發(fā)展到新皮質(zhì)。PD的神經(jīng)變性過(guò)程除多巴胺途徑的功能障礙，還有其他關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)的改變，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素和5-羥色胺等[6]，以上系統(tǒng)均參與睡眠與覺醒的調(diào)控，且其變性可能早于PD的運(yùn)動(dòng)癥狀[7]。多巴胺介導(dǎo)的覺醒功能獨(dú)立于黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)，且多巴胺的消耗會(huì)導(dǎo)致REM睡眠的紊亂[8]。此外，PD患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變也可能是由于PD在基底前腦和腦干膽堿能神經(jīng)元的變性，包括腦橋藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元的丟失與REM睡眠減少有關(guān)，中縫核內(nèi)5-羥色胺能神經(jīng)元的丟失與慢波睡眠減少有關(guān)[9]。腦干是PD神經(jīng)變性過(guò)程的關(guān)鍵區(qū)域，病理變化包括睡眠/覺醒維持和REM睡眠的調(diào)控中心的變性，其與丘腦皮質(zhì)通路變性導(dǎo)致日天過(guò)度思睡和失眠[10]。下丘腦分泌素神經(jīng)元的變性也可引起PD患者日間嗜睡和類似于發(fā)作性睡病的睡眠發(fā)作[11]，正常睡眠結(jié)構(gòu)的破壞進(jìn)一步導(dǎo)致夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。基底神經(jīng)節(jié)也可以直接控制睡眠和覺醒，蒼白球(GPe)的GABA能神經(jīng)元外側(cè)部分直接投射到大腦皮層[12]；在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，GPe的低活性可能是深睡眠時(shí)皮層錐體神經(jīng)元無(wú)法同步的基礎(chǔ)，從而導(dǎo)致睡眠片段化[13]。

1.2 晝夜節(jié)律紊亂 視交叉上核是哺乳動(dòng)物最重要的晝夜節(jié)律中樞，參與控制睡眠和覺醒周期的多種節(jié)律活動(dòng)。PD患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀均表現(xiàn)出強(qiáng)烈的波動(dòng)性，提示了PD中晝夜節(jié)律系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)生物節(jié)律變化的可能性[14]。在常見的神經(jīng)退行性病變中，包括阿爾茨海默病、PD、和亨廷頓舞蹈病，晝夜節(jié)律紊亂已經(jīng)成為睡眠障礙的一個(gè)重要原因，且晝夜節(jié)律系統(tǒng)的紊亂先于這些疾病的特征性認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)[15]。目前尚不清楚晝夜節(jié)律系統(tǒng)與神經(jīng)變性病之間的因果關(guān)系，但研究表明正常晝夜節(jié)律的破壞可在分子水平上通過(guò)時(shí)鐘基因調(diào)節(jié)直接影響神經(jīng)變性的基因和生物化學(xué)過(guò)程[16]，加劇神經(jīng)變性病的進(jìn)展，進(jìn)一步加重睡眠障礙。

1.3 夜間運(yùn)動(dòng)癥狀 夜間運(yùn)動(dòng)癥狀是PD臨床表現(xiàn)的重要組成部分，包括夜間運(yùn)動(dòng)不能、靜止性震顫、夜間靜坐不能、肌張力障礙、周期性腿動(dòng)等，雖然運(yùn)動(dòng)癥狀在睡眠期可以得到緩解，但其往往不能完全緩解，這可能是入睡困難和睡眠維持性失眠的重要原因。在夜間，患者由于多巴胺能藥物被代謝而恢復(fù)為僵硬的狀態(tài)，并且沒有再次給藥，夜間運(yùn)動(dòng)不能成為使用短效左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑治療的PD患者的主要問題。同時(shí)，PD患者在帕金森病睡眠量表上報(bào)告了顯著的與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的睡眠障礙[17]。有研究[18]顯示，連續(xù)輸注左旋多巴/卡比多巴可以更好的控制運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，從而改善夜間運(yùn)動(dòng)癥狀、睡眠質(zhì)量及日間功能。所以，通過(guò)優(yōu)化多巴胺能療法來(lái)最大限度地減少夜間運(yùn)動(dòng)癥狀是提高患者睡眠質(zhì)量的可行選擇。

1.4 藥物影響 長(zhǎng)期以來(lái)，PD的治療重點(diǎn)在于對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的改善，然而隨著疾病的進(jìn)展和藥物用量的增加，藥物因素特別是多巴胺能藥物對(duì)睡眠干擾的風(fēng)險(xiǎn)可能急劇上升。多巴胺是多個(gè)腦區(qū)的常見神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)睡眠/覺醒周期中發(fā)揮重要作用，多巴胺能藥物的作用由D1和D2受體介導(dǎo)。D1受體的激活可提高警惕性促進(jìn)覺醒，D2受體的激活可促進(jìn)睡眠。廣泛的多巴胺受體激活可最終提高警惕性，但這并不排除多巴胺在某些區(qū)域(包括紋狀體)中睡眠誘導(dǎo)和維持可能的必要性，這種復(fù)雜性可能導(dǎo)致抗PD藥物對(duì)睡眠的不一致的影響[19]。雖然夜間理想濃度的多巴胺能藥物的覆蓋可改善PD患者的睡眠，但在低劑量下，夜間運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)持續(xù)存在進(jìn)而影響睡眠，大劑量巴多胺則會(huì)導(dǎo)致失眠、厭食、心動(dòng)過(guò)速等似于兒茶酚胺類藥物的作用,這與多巴胺受體激活的劑量依賴性有關(guān)[20]。左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑也與EDS和睡眠發(fā)作相關(guān)[21]?？筆D藥物如抗膽堿能、多巴胺能藥物均可誘發(fā)焦慮、抑郁和視幻覺等精神障礙[22]，進(jìn)一步加重PD患者的睡眠障礙。

2 PD睡眠障礙的常見類型

2.1 失眠 PD患者中失眠的發(fā)生率達(dá)40.6%[23]，是PD最常見的睡眠障礙，失眠的主要亞型是入睡困難、睡眠維持困難和早醒。最近一項(xiàng)前瞻性研究中，5 a隨訪期間早期PD患者失眠的頻率沒有顯著增加，但失眠的亞型隨時(shí)間而變化；在使用多巴胺能治療后，失眠的頻率顯著增加[24]，提示了優(yōu)化多巴胺能治療的重要性。睡眠分裂和早醒是PD患者常見的失眠癥狀，其中夜間運(yùn)動(dòng)障礙是睡眠分裂的主要原因[25]。長(zhǎng)期失眠可造成日間嗜睡、認(rèn)知障礙、精神障礙等嚴(yán)重后果，需要引起臨床醫(yī)生關(guān)注。

2.2 日間過(guò)度思睡 研究[26]發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療的PD的研究中，PD患者與健康對(duì)照相比白天睡眠時(shí)間較長(zhǎng)且困倦感可持續(xù)一整天。日間過(guò)度思睡(EDS)在約50%的PD患者中存在，而35%的PD患者出現(xiàn)EDS的同時(shí)伴有疲勞[27]。EDS可通過(guò)Epworth睡眠量表和多次睡眠潛伏期試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。治療EDS時(shí)必須考慮的一個(gè)重要特征是“睡眠發(fā)作”，即患者清醒時(shí)突然入睡，大部分病例在沒有先兆下發(fā)生，PD患者睡眠發(fā)作的頻率從0.8%～30.5%[28,29]。所以，早期認(rèn)識(shí)和管理EDS不僅要高患者生活質(zhì)量，還要確?；颊甙踩?。

2.3 快眼動(dòng)睡眠期行為障礙(RBD) RBD的特征表現(xiàn)是睡眠后半段出現(xiàn)鮮活恐怖的夢(mèng)境及與夢(mèng)境相關(guān)的囈語(yǔ)，即不同程度的肢體動(dòng)作，且多為暴力動(dòng)作。RBD患者的夜間異常行為可導(dǎo)致其睡眠障礙，并增加患者和床伴受傷的風(fēng)險(xiǎn)。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)是RBD診斷的必要條件，在REM睡眠中不符合RBD診斷標(biāo)準(zhǔn)的異常運(yùn)動(dòng)行為，稱為“REM行為事件(RBE)”，約38%的RBE最終發(fā)展為RBD。RBD是PD的前驅(qū)癥狀之一，可在PD運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)。研究[30]發(fā)現(xiàn)，早期PD患者的RBD患病率(PSG評(píng)估)從起始評(píng)估的25%增加到隨訪2 a的43%。薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，PD患者患RBD的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.6～9.0倍，其RBD患病率為23.6%[31]。PD患者具有多種并發(fā)癥，需要注意的是，抗抑郁藥和β-阻斷劑等藥物可誘導(dǎo)RBD的產(chǎn)生，根據(jù)專家共識(shí)，藥物誘導(dǎo)出的RBD癥狀也可診斷RBD。

2.4 不寧腿綜合征(RLS) RLS是PD患者也是普通人群中的常見癥狀，其通過(guò)干擾入睡和睡眠維持來(lái)?yè)p害睡眠[32]。在從未經(jīng)治療的PD人群中，其患病率與普通人群相似；但RLS的陽(yáng)性率隨著PD的病程和治療持續(xù)時(shí)間的增加而增加，與治療劑量無(wú)關(guān)[33]，可能與多巴胺能的異常有關(guān)。周期性肢體運(yùn)動(dòng)是主要發(fā)生在前半夜的以下肢為主的反復(fù)發(fā)作的高度刻板運(yùn)動(dòng)，這些運(yùn)動(dòng)大多與RLS相關(guān)聯(lián)，但在無(wú)RLS的情況下，也可在PD患者中出現(xiàn)[34]。

3 PD睡眠障礙的治療

3.1 藥物治療 根據(jù)PD睡眠障礙的機(jī)制及類型的不同，選擇合適的藥物進(jìn)行干預(yù)是PD睡眠障礙的主要治療方法。

3.1.1 多巴胺能藥物 多巴胺能藥物對(duì)睡眠的矛盾影響前文已做綜述，其對(duì)夜間睡眠的改善多通過(guò)改善夜間運(yùn)動(dòng)癥狀和D2受體激活實(shí)現(xiàn)，因此在使用多巴胺能藥物對(duì)PD患者管理時(shí)，選擇合適的劑量、劑型及用藥時(shí)間尤為重要。左旋多巴緩釋劑和芐絲肼可改善夜間運(yùn)動(dòng)障礙和主觀睡眠質(zhì)量，羅替戈汀透皮貼和普拉克索通過(guò)減少夜間PD特異性癥狀如RLS等使睡眠維持困難的失眠得到改善[35]。雖然RBD與PD具有明顯的相關(guān)性，且有報(bào)道羅替戈汀對(duì)RBD的潛在作用，但仍沒有證據(jù)支持使用多巴胺能藥物治療PD中的RBD。在以多巴胺能改善睡眠時(shí)，應(yīng)考慮多巴胺激動(dòng)劑增加嗜睡的潛在風(fēng)險(xiǎn)，其他類型的多巴胺能如司來(lái)吉蘭可以增加興奮性從而加劇失眠[36]。

3.1.2 苯二氮卓類和非苯二氮卓類藥物 苯二氮卓類藥物如三唑侖、替馬西泮、氟西泮及氯硝西泮和非苯二氮卓類藥物如佐匹克隆、扎來(lái)普隆是治療失眠的主要用藥。由于苯二氮卓類具有增加跌倒和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免在老年人(包括PD)中使用。苯二氮卓類藥物治療PD中其他睡眠障礙的證據(jù)有限，它們被認(rèn)為可用于夜間焦慮、驚恐發(fā)作、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙，但僅在潛在益處超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，例如使用0.5 mg氯硝西泮治療RBD。非苯二氮卓類藥物在PD患者中應(yīng)局限于與其他治療睡眠障礙的方法同時(shí)進(jìn)行的短期治療[37]。

3.1.3 促覺醒藥物 哌甲酯和莫達(dá)非尼主要用于治療原發(fā)性睡眠增多性疾病，其可改善PD患者日間主觀嗜睡癥狀[38]，但其有效性和安全性缺乏足夠的證據(jù)。莫達(dá)非尼每日晨起空腹服用1次，起始劑量通常為100 mg，根據(jù)需要可緩慢增加至400 mg，但因其升高血壓和提高心率的作用，需注意潛在的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。PD患者在停用單胺氧化酶抑制劑2周后可以使用哌甲酯，初始劑量為10 mg/d，建議最大劑量80 mg/d，可能不良反應(yīng)包括食欲下降、惡心、頭痛、失眠。

3.1.4 精神類藥物 在治療合并睡眠障礙的PD患者中的精神癥狀時(shí)，應(yīng)考慮特定精神類藥物對(duì)睡眠障礙的影響。大多數(shù)抗精神病藥物在PD的治療中不被推薦，但氯氮平對(duì)PD精神病的治療在抗精神病藥物中具有最高水平的證據(jù)支持，雖然睡眠障礙本身并不是氯氮平治療的指征，但回顧性研究表明，氯氮平可以改善睡眠片段化、失眠和夜間感覺異常等，在PD的精神癥狀嚴(yán)重干擾患者睡眠時(shí)，應(yīng)考慮氯氮平。抑郁癥和睡眠障礙在PD中通常是共患疾病，抗抑郁藥對(duì)睡眠障礙的作用有限，其機(jī)制可能與藥物的鎮(zhèn)靜作用和對(duì)情緒的改善有關(guān)。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，文拉法辛可改善主觀睡眠。米氮平是一種具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，可用于伴有失眠和抑郁癥的老年P(guān)D患者。

3.1.5 褪黑素 褪黑素是由松果體產(chǎn)生的激素，其在晝夜節(jié)律系統(tǒng)的特性和同步效應(yīng)為其在睡眠醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用提供了依據(jù)。在PD中，褪黑素主要用于治療失眠和RBD，耐受性普遍較好。在一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究中，與安慰劑相比，5 mg褪黑素治療期間PD患者主觀睡眠質(zhì)量和日間嗜睡顯著改善。睡前服用6～15 mg的高劑量褪黑素，可恢復(fù)REM睡眠期骨骼肌松弛狀態(tài)，從而改善RBD癥狀，且不良反應(yīng)比接受0.5 mg氯硝西泮治療的患者少。

3.2 非藥物治療 由于藥物治療潛在的不良反應(yīng)，非藥物治療為PD的睡眠障礙提供了可替代方案。

3.2.1 運(yùn)動(dòng)療法 研究表明，老年人群的定期運(yùn)動(dòng)可以改善睡眠質(zhì)量，縮短睡眠潛伏期，提高睡眠效率。但目前缺乏運(yùn)動(dòng)對(duì)PD患者的客觀睡眠質(zhì)量及其對(duì)晝夜節(jié)律影響的研究。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，6個(gè)月的多模式運(yùn)動(dòng)干預(yù)可改善PD患者的主觀睡眠質(zhì)量和日常生活的工具性活動(dòng)。

3.2.2 光照療法 光照療法是治療晝夜節(jié)律紊亂的常見干預(yù)方法，近期開始應(yīng)用于PD睡眠障礙的治療。研究顯示，亮光治療患者EDS顯著改善，夜間睡眠質(zhì)量提高。對(duì)PD患者使用多色光進(jìn)行光照治療4個(gè)月～15 a，開始光照治療1月內(nèi)即可顯著改善PD患者的失眠并減少RBD癥狀，若治療持續(xù)4～6 a，這種改善就得以維持。

3.2.3 認(rèn)知行為療法 認(rèn)知行為療法已成功用于非PD患者的失眠治療，可使患者改變不良的行為和思維模式，有助睡眠障礙的改善。目前只有一小型研究評(píng)估了認(rèn)知行為療法對(duì)PD患者失眠的影響，證實(shí)其可改善PD的失眠癥狀。所以，進(jìn)一步評(píng)估認(rèn)知行為治療對(duì)PD患者失眠的作用很有必要。

綜上所述，PD患者中睡眠障礙的原因是多因素的，這增加了治療的復(fù)雜性，同時(shí)也需要對(duì)治療進(jìn)行系統(tǒng)研究。了解PD患者睡眠障礙的原因、類型及治療具有重要的臨床意義，可以早期認(rèn)識(shí)并及時(shí)干預(yù)，從而提高PD患者的生活質(zhì)量。