陸玉婷，周諾(廣西醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院，南寧530021)

牽張成骨是一種手術技術，其在截斷骨后可控地逐漸分離兩個骨斷端，通過再生區(qū)域牽張的生物力學刺激骨和軟組織進行高速率再生，從而在牽張間隙中誘導新骨形成。牽張成骨一般用于骨延長，矯正骨畸形，以及替代繼發(fā)于感染、創(chuàng)傷和腫瘤造成的骨丟失。牽張成骨延遲期時微創(chuàng)骨質(zhì)切開的局部創(chuàng)傷可引起炎癥反應，導致間充質(zhì)干細胞從骨髓及骨膜中募集，增殖、分化并生成各種生長因子，如骨形成蛋白2(BMP-2)、轉化生長因子β(TGF-β)、血小板衍生生長因子(PDGF)和胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)等[1]?；颊呓?jīng)歷延遲期之后的牽張速率和頻率已基本確定，以每天牽張量為1 mm，每天2～4次，每次0.25～0.5 mm為最佳[2,3]。目前牽張成骨的最佳條件已基本確定，但是部分患者即使在最佳條件也可能發(fā)生骨形成不足，需要額外手段來獲得骨的穩(wěn)定再生[4～6]。本研究對牽張成骨術后骨形成不良的相關因素及其預防作一綜述。

1 牽張成骨術后骨形成不良的相關因素

1.1 合并癥 合并代謝性疾病如1型和2型糖尿病患者可發(fā)生骨骼并發(fā)癥或“糖尿病性骨病”，包括骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥和低應力骨折等。研究證明，長期糖尿病患者骨皮質(zhì)厚度及骨礦物質(zhì)密度降低，可抑制脛骨牽張成骨期間的再生骨形成，并擾亂骨骼完整性和抵抗力[7]。由于1型糖尿病與IGF-Ⅰ缺乏有關，因此這種影響在1型糖尿病患者中更為明顯。Fowlkes等[8]以鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病小鼠為研究對象，實驗組在14天的牽張成骨過程中注射重組人IGF-Ⅰ，CT檢測發(fā)現(xiàn)實驗組骨形成減少現(xiàn)象改善明顯，且皮質(zhì)骨內(nèi)孔間隙也變小。最新研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可損害骨髓來源的內(nèi)皮祖細胞和循環(huán)內(nèi)皮祖細胞，造成其血管生成功能明顯降低[9]。說明糖尿病可通過抑制機體的血管生成能力而對成骨造成不良影響[10～12]。

部分影響營養(yǎng)吸收的疾病如厭食癥等除可降低骨密度外，還可能降低骨生長期間的線性增長潛力，從而導致骨形成不良[13]。胃腸慢性炎癥和吸收不良可能導致兒童和成人骨代謝改變及骨礦物質(zhì)丟失，致使發(fā)生骨質(zhì)疏松，最終導致牽張成骨時新骨形成不良[14]?；加心倚岳w維化的患者骨量下降，可能會影響骨再生，導致骨形成不良。Henaff 等[15]以攜帶F508del基因突變的小鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)在囊性纖維化電導調(diào)節(jié)因子(Cftr)基因表達后小鼠可發(fā)生成骨細胞功能障礙，最終導致骨質(zhì)量不佳、骨形成不良。

1.2 用藥不當及不良嗜好 預防性使用低分子肝素并不會影響骨折愈合，但是骨折修復與牽張成骨在細節(jié)上有不同之處，牽張成骨患者使用肝素預防血栓治療后會抑制骨形成、增強骨吸收[16]。非甾體類抗炎藥對牽張成骨患者骨形成的影響目前仍然存在爭議。阿司匹林對破骨細胞的分化成熟及骨吸收功能具有抑制作用，并呈劑量依賴性，具有抗骨質(zhì)疏松作用[17]。而臨床上最常使用的布洛芬對骨折愈合和骨形成幾乎沒有影響[18]。因此，當長期服用某一類藥物的患者要進行牽張成骨手術時，臨床醫(yī)生應將用藥情況作為重要影響因素，判斷長期服藥史是否會對手術效果產(chǎn)生負面影響。動物實驗證實，慢性酒精中毒會導致骨質(zhì)疏松以及骨修復受損[19]；吸煙也被證實可抑制牽引成骨患者的骨形成[20]。因此，戒煙戒酒應作為牽張成骨手術患者必要的術前準備。

2 牽張成骨術后骨形成不良的預防

2.1 手術方法改良 關于牽張成骨手術最權威的手術方法及牽張頻率等均來自于1989年Ilizarov最先發(fā)表的文獻，此后均在其基礎上進行改革和創(chuàng)新。隨著牽張成骨手術臨床應用的增加，臨床醫(yī)生逐漸發(fā)現(xiàn)了許多問題，如先天性骨骼短縮患者在進行性下肢延長術外固定器移除后骨折風險更高。Launay等[21]以58例平均年齡為10.1歲的牽張成骨手術患者為研究對象，結果發(fā)現(xiàn)有先天性疾病者如延長長度超過初始長度的15%、延遲期不足7天，術后骨折發(fā)生率較高；為了避免骨折，該研究提倡盡量不對9歲以下患兒進行牽張成骨，而如果一定要進行手術，則應在放置固定器至少7天后開始行骨延長。如果骨形成體積不足，可以嘗試減少每天的牽張長度或進行間歇性壓縮牽張，即先過度延長再進行縮短，此種手法也被稱為手風琴手法。因間歇性機械刺激可維持再生骨骼的骨量，且通過增加壓縮力可促進骨形成，使天然骨中骨礦物質(zhì)損失達到最少[22]。另外，對于牽張成骨術后骨形成不良的患者可考慮給予髓內(nèi)釘固定，以縮短固定器的應用時間。Popkov等[23]研究顯示，外部接骨術后固定時采用Ilizarov框架固定結合髓內(nèi)釘可明顯縮短固定時間。

2.2 機械轉導 低強度的脈沖超聲和脈沖電磁場均可在牽張過程中或牽張之后將微范圍內(nèi)的應變傳遞給骨折斷端，從而促進骨再生。Suzuki等[24]使用斑馬魚和金魚鱗片簡化作為裸骨骨骼基質(zhì)的模型，并認為低強度脈沖超聲在暴露后不久可促進破骨細胞凋亡，以加速牽張成骨的骨形成作用。Luna等[25]以30例接受肱骨、股骨或脛骨雙側骨延長手術的患者為研究對象，并于術后第10天開始使用脈沖電磁場刺激一側，觀察脈沖電磁場促進肢體延長過程中骨組織形成和成熟的作用；結果顯示刺激牽引位點的一側骨組織形成和成熟情況均優(yōu)于未經(jīng)刺激的一側，并且具有更高的骨密度，去除外部固定支架的時間也明顯縮短；證實脈沖電磁場可促進新骨形成，并有助于縮短治療時間，對牽張成骨術后骨形成具有重要意義。然而此類物理手段是否對全身有不良影響目前并不清楚，仍需進一步驗證。

2.3 局部注射間充質(zhì)干細胞(MSCs)和生長因子 MSCs對牽張成骨術后骨形成具有重要作用，血小板中含有多種生長因子可影響骨再生，兩者相對容易獲得并可用于自體，可在手術過程中直接通過離心濃縮而獲得。目前關于MSCs和血小板促進牽張成骨術后骨形成的動物實驗較多，但臨床文獻很少。有研究對10例家族性身材矮小患者行雙側脛骨延長手術，觀察組骨劈開手術中于截骨部位局部注射自體骨髓抽取濃縮物加富血小板血漿混合物，對照組常規(guī)進行手術；結果顯示觀察組皮層愈合指數(shù)減少約15%，認為自體骨髓抽取濃縮物加富血小板血漿注射有助于促進脛骨牽引成骨術后骨愈合[26]。但是關于注射時間是在牽張期之前還是在固定期之前，一次性注射還是多次注射效果更好目前仍存在爭議。

2.4 應用雙磷酸鹽、甲狀旁腺激素(PTH)、鋰鹽 雙磷酸鹽可促進破骨細胞凋亡、抑制骨吸收，口服或靜脈注射雙膦酸鹽可以提高兒童和成年人的骨密度，通常用于成骨不全的患者[27]。有研究在牽張成骨患者的鞏固期給予雙磷酸鹽，結果顯示骨折斷端局部骨密度明顯升高[28]。PTH在骨的礦化過程中起核心作用，PTH與Wnt信號通路相互作用，從而影響胚胎及出生后的骨骼形成和再生[4,5]。Bikle等[6]發(fā)現(xiàn)，PTH無法在缺乏IGF-Ⅰ或其受體的小鼠中通過RANKL/RANK信號通路刺激骨形成，亦無法通過RANKL/RANK增強成骨細胞和破骨細胞之間的信號傳導。PTH在臨床上主要用于治療骨質(zhì)疏松癥，但牽張成骨動物實驗結果顯示PTH具有顯著的促進骨代謝合成作用。鋰已經(jīng)被公認為典型的Wnt信號通路的激活劑組分。Wang等[29]對40只成年雄性大鼠進行右脛骨截骨術，其中觀察組通過胃管飼法進行鋰鹽灌胃處理；結果顯示，觀察組骨密度較高，新骨組織更成熟，再生骨質(zhì)量更好。全身性藥物的使用最主要考慮安全性，在臨床應用中需要密切觀察。

2.5 骨組織工程技術 骨組織工程技術是指將前體細胞經(jīng)體外培養(yǎng)擴增后種植于具有良好生物相容性、可被人體逐步降解吸收的細胞支架上，并結合適當生長因子使細胞在預制形態(tài)的三維支架上加速生長，然后植入骨缺損部位，在生物材料逐步降解的同時，種植的骨細胞不斷增殖，從而達到修復骨組織缺損的目的。

綜上所述，長期糖尿病患者骨皮質(zhì)厚度及骨礦物質(zhì)密度降低，可抑制牽張成骨期間的再生骨形成，并擾亂骨骼完整性和抵抗力；部分影響營養(yǎng)吸收的疾病如厭食癥等除了降低骨密度之外，還可能降低骨生長期間的線性增長潛力，從而導致成骨不良。對牽張成骨手術進行改良，通過脈沖超聲和脈沖電磁場促進機械傳導，局部注射間充質(zhì)干細胞和生長因子，全身應用雙磷酸鹽、PTH、鋰鹽等藥物以及骨組織工程技術等均可改善及預防牽張成骨術后骨形成不良，具有較好療效。

參考文獻：

[1] Rachmiel A, Leiser Y. The molecular and cellular events that take place during craniofacial distraction osteogenesis[J]. Plast Reconstr Surg Glob Open, 2014,2(1):e98.

[2]Natu SS, Ali I, Alam S, et al. The biology of distraction osteogenesis for correction of mandibular and craniomaxillofacial defects: a review[J]. Dent Res J, 2014,11(1):16-26.

[3] Sato M, Yasui N, Nakase T, et al. Expression of bone matrix proteins mRNA during distraction osteogenesis[J]. J Bone Miner Res, 1998,13(8):1221-1231.

[4] Macsai CE, Foster BK, Xian CJ. Roles of Wnt signalling in bone growth, remodelling, skeletal disorders and fracture repair[J]. J Cell Physiol, 2008,215(3):578-587.

[5] Kobayashi Y, Uehara S, Udagawa N, et al. Regulation of bone metabolism by Wnt signals[J]. J Biochem, 2016,159(4):387-392.

[6] Bikle DD, Wang Y. Insulin like growth factor-Ⅰ: a critical mediator of the skeletal response to parathyroid hormone[J]. Curr Mol Pharmacol, 2012,5(2):135-142.

[7] Thrailkill KM, Liu L, Wahl EC, et al. Bone formation is impaired in a model of type 1 diabetes[J]. Diabetes, 2005,54(10):2875-2881.

[8] Fowlkes JL, Nyman J, Bunn RC, et al. Osteo-promoting effects of insulin-like growth factor Ⅰ (IGF-Ⅰ) in a mouse model of type 1 diabetes[J]. Bone, 2013,57(1):36-40.

[9] Tan Q, Li GP, Wang QS, et al. Effect of Alloxan-induced diabetes mellitus on the functions of bone marrow-derived and circulating endothelial progenitor cells[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2017,97(28):2186.

[10] Klein GL. Insulin and bone: recent developments[J]. World J Diabetes, 2014,5(1):14-16.

[11] Liu L, Aronson J, Huang S, et al. Rosiglitazone inhibits bone regeneration and causes significant accumulation of fat at sites of new bone formation[J]. Calcif Tissue Int, 2012,91(2):139-148.

[12] Shao X, Cao X, Song G, et al. Metformin rescues the MG63 osteoblasts against the effect of high glucose on proliferation[J]. J Diabetes Res, 2014,2014(4):453940.

[13] Donaldson AA, Gordon CM. Skeletal complications of eating disorders[J]. Metabolism, 2015,64(9):943-951.

[14] Phan CM, Guglielmi G. Metabolic bone disease in patients with malabsorption[J]. Semin Musculoskelet Radiol, 2016,20(4):369-375.

[15] Henaff CL, Cunha MFD, Hatton A, et al. Genetic deletion of keratin 8 corrects the altered bone formation and osteopenia in a mouse model of cystic fibrosis[J]. Hum Mol Genet, 2016,25(7):1281-1293.

[16] Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, et al. Pharmacological agents and impairment of fracture healing: what is the evidence[J]. Injury, 2008,39(4):384-394.

[17] 張毅,牛二龍,李陽,等.阿司匹林對大鼠破骨細胞分化成熟和骨吸收活性的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2013,19(5):435-440.

[18] O′Connor J P, Capo JT, Tan V, et al. A comparison of the effects of ibuprofen and rofecoxib on rabbit fibula osteotomy healing[J]. Acta Orthop, 2009,80(5):597-605.

[19] Wahl EC, Liu L, Perrien DS, et al. A novel mouse model for the study of the inhibitory effects of chronic ethanol exposure on direct bone formation[J]. Alcohol, 2006,39(3):159-167.

[20] Patel RA, Wilson RF, Patel PA, et al. The effect of smoking on bone healing: a systematic review[J]. Bone Joint Res, 2013,2(6):102-111.

[21] Launay F, Younsi R, Pithioux M, et al. Fracture following lower limb lengthening in children: a series of 58 patients[J]. Orthop Traumatol Surg Res, 2013,99(1):72-79.

[22] Alzahrani MM, Anam EA, Makhdom AM, et al. The effect of altering the mechanical loading environment on the expression of bone regenerating molecules in cases of distraction osteogenesis[J]. Front End, 2014,5(5):214.

[23] Popkov D, Popkov A, Haumont T, et al. Flexible intramedullary nail use in limb lengthening[J]. J Pediatr Orthop, 2010,30(8):910-918.

[24] Suzuki N, Hanmoto T, Ikegame M, et al. Effects of low-intensity pulsed ultrasound (lipus) on osteoclasts and osteoblasts: analysis using an assay system with fish scale as a model of bone[J]. J Orthop Trauma, 2016,30(8):S4-S5.

[25] Luna GF, Lopez AR, Meschian CS, et al. Pulsed electromagnetic stimulation of regenerate bone in lengthening procedures[J]. Acta Orthop Belg, 2005,71(5):571-576.

[26] Dong HL, Ryu KJ, Jin WK, et al. Bone marrow aspirate concentrate and platelet-rich plasma enhanced bone healing in distraction osteogenesis of the tibia[J]. Clin Orthop Relat Res, 2014,472(12):2301-2302.

[27] Phillipi CA, Remmington T, Steiner RD. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016(10):CD005088.

[28] Kiely P, Ward K, Little DG, et al. Bisphosphonate rescue in distraction osteogenesis: a case series[J]. J Pediatr Orthop, 2007,27(4):467-471.

[29] Wang X, Zhu S, Jiang X, et al. Systemic administration of lithium improves distracted bone regeneration in rats[J]. Calcif Tissue Int, 2015,96(6):534-540.