張冉，章軍建

作者單位武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科武漢430071

盡管目前卒中死亡率有所下降，但全球卒中的負(fù)擔(dān)卻在增加，人們需要尋求更全面的卒中治療方法，不斷從各個(gè)層次進(jìn)行深入的研究。因此，本文從病理生理學(xué)、診斷、治療和預(yù)防四個(gè)方面總結(jié)近三年來國內(nèi)外關(guān)于缺血性卒中的若干研究進(jìn)展，同時(shí)注重引文的時(shí)效性和權(quán)威性，這將有利于領(lǐng)域內(nèi)其他學(xué)者對(duì)于該疾病最新進(jìn)展的認(rèn)識(shí)，為臨床決策和科研提供新的依據(jù)。

最新的卒中定義是，大腦、視網(wǎng)膜或脊髓持續(xù)超過24 h的急性發(fā)作性局部功能障礙，或持續(xù)任何時(shí)間的腦成像（CT或MRI）或尸檢顯示出與癥狀相關(guān)的病灶部位梗死或出血，這個(gè)定義包括蛛網(wǎng)膜下腔出血。短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）被重新定義為少于24 h的局部功能障礙并且沒有腦成像證據(jù)顯示梗死[1]。

從病因?qū)W上說，缺血性卒中是由心臟栓塞、動(dòng)脈栓塞和原位小血管疾病引起的。缺血性卒中的病因?qū)W亞型是根據(jù)TOAST分型（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment）、ASCOD表型系統(tǒng)（A：動(dòng)脈粥樣硬化；S：小血管疾病；C：心臟病理學(xué)；O：其他原因；D：解剖）以及誘因分類系統(tǒng)來分類的。1/3的缺血性卒中仍然病因未明（即隱源性卒中）[2]。

1 病理生理機(jī)制

1.1 遺傳學(xué)研究方面

全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）正在鑒定與卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新型遺傳變異體。最近，一個(gè)GWAS研究確認(rèn)了一個(gè)位于1p13.2的新基因位點(diǎn)TSPAN2，與大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中有關(guān)。該研究還驗(yàn)證了4個(gè)以前報(bào)道過的其他基因位點(diǎn)，包括與心源性血栓性卒中有關(guān)的PITX2、ZFHX3以及與大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中有關(guān)的HDAC9；位于染色體12q24的ALDH2位點(diǎn)曾經(jīng)被認(rèn)為與多有類型缺血性卒中有關(guān)[3]。在另一研究中，同樣通過GWAS進(jìn)行基因分析，確認(rèn)了一個(gè)位于染色體6p25的新基因位點(diǎn)FOXF2，與所有類型卒中的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[4]。此外，有研究報(bào)道了CYP2C19遺傳變異會(huì)降低氯吡格雷治療的輕度卒中或TIA的臨床療效[5]。

接下來的研究需要在適當(dāng)?shù)娜梭w組織中進(jìn)行下一步的表達(dá)研究實(shí)驗(yàn)，未來建議將GWAS應(yīng)用到更大的卒中群體中，并使用新的技術(shù)，特別是下一代測序技術(shù)，對(duì)GWAS的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充[6]。

1.2 生物化學(xué)研究方面

活化蛋白C（activated protein C，APC）的重組變體——其中三個(gè)賴氨酸殘基被丙氨酸替代的3K3A-APC突變體，被設(shè)計(jì)為在保留正常的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的同時(shí)，減少APC相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，作為缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)劑，現(xiàn)已經(jīng)在缺血性卒中、腦外傷、多發(fā)性硬化等臨床前模型中，顯示出益處[7]。

1.3 細(xì)胞生物學(xué)研究方面

有文獻(xiàn)報(bào)道，CTX0E03是一種永生的人類神經(jīng)干細(xì)胞系，從中開發(fā)出的藥物產(chǎn)品CTX-DP可改善卒中的感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能，這也提示人類神經(jīng)干細(xì)胞在未來治療中的應(yīng)用潛力[8]。

2 診斷

面-臂-語言測試（FAST量表）有助于卒中的篩查，與急診室腦卒中識(shí)別量表（ROSIER量表）一樣靈敏和特異[2]。磁共振彌散加權(quán)成像（DWI-MRI）可在約90%的缺血性卒中和三分之一TIA癥狀持續(xù)時(shí)間小于24 h的患者中發(fā)現(xiàn)急性腦缺血，還可提示假性卒中，如癲癇發(fā)作、偏頭痛、低糖血癥、腫瘤、腦炎、膿腫和多發(fā)性硬化癥[9]。增強(qiáng)和延長動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測會(huì)提高心房纖顫的檢測率，從而及時(shí)控制這一復(fù)發(fā)性卒中的主要危險(xiǎn)因素[10]。此外，磁性粒子成像（magnetic particle imaging，MPI）是一種新的時(shí)間分辨率較高的無輻射斷層成像方法，MPI檢測到的灌注缺損與MRI相當(dāng)，但圖像采集時(shí)間更短，時(shí)間分辨率更高，因此預(yù)計(jì)MPI有望改善卒中成像和治療[11]。值得一提的是，有文獻(xiàn)報(bào)道一組循環(huán)微小RNA（miR-125a-5p，miR-125b-5p和miR-143-3p）與急性缺血性卒中相關(guān)，并且可能具有作為早期診斷標(biāo)記的臨床實(shí)用性[12]。

對(duì)卒中的診斷在最初的幾個(gè)小時(shí)里是最困難的，特別是在發(fā)病不確定的時(shí)候，特征是非典型的或變化的、患者不舒服或激動(dòng)、對(duì)成像的讀取延遲或腦成像顯示正常的。因此，新型診斷技術(shù)的發(fā)展對(duì)于卒中治療的黃金時(shí)間窗非常有意義。

在這里，要特別提到來源不明的栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS），建議采用遞進(jìn)式的診斷方法。第一步是通過神經(jīng)成像將腦梗死可視化，使其能被診斷為腦卒中，并排除腔梗；第二步是排除主要風(fēng)險(xiǎn)的心源性血栓的來源，并通過心電圖和動(dòng)態(tài)監(jiān)測來檢測心房纖顫，并通過超聲心動(dòng)圖來檢測室內(nèi)血栓，為了排除近端動(dòng)脈粥樣硬化阻塞，進(jìn)行CT、MRI血管造影術(shù)或超聲檢查血管成像；最后排除其他不常見的腦血管病，如偏頭痛、動(dòng)脈炎、主動(dòng)脈夾層、可逆性腦動(dòng)脈血管收縮綜合癥。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)的卒中（非腔梗）；②沒有供應(yīng)缺血區(qū)域的顱內(nèi)外動(dòng)脈有粥樣硬化導(dǎo)致動(dòng)脈血管狹窄程度≥50%；③沒有主要風(fēng)險(xiǎn)的心源性來源的栓塞；④沒有其他確認(rèn)的具體卒中原因（例如動(dòng)脈炎、主動(dòng)脈夾層、偏頭痛/血管痙攣、藥物濫用）。

輔助檢查評(píng)估：①腦CT或MRI；②十二導(dǎo)聯(lián)心電圖；③心前區(qū)超聲心動(dòng)圖；④應(yīng)用自動(dòng)節(jié)律探測進(jìn)行24 h的心臟監(jiān)測；⑤供應(yīng)缺血區(qū)域的顱內(nèi)和顱內(nèi)動(dòng)脈的影像學(xué)檢查（導(dǎo)管、MR或CT血管造影術(shù)、頸部多普勒+經(jīng)顱多普勒超聲）[13]。

3 治療措施

3.1 病因治療

3.1.1 傳統(tǒng)的靜脈溶栓治療中，對(duì)于缺血性卒中和大腦動(dòng)脈閉塞癥狀發(fā)作超過3 h的患者，如不適用阿替普酶（rt-PA），可給予去氨普酶（纖溶酶依賴性纖溶酶原激活劑）[14]。而使用低劑量的阿替普酶溶栓（0.6 mg/kg）可減少有癥狀的顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但與標(biāo)準(zhǔn)劑量溶栓相比，在90 d內(nèi)并未達(dá)到更好的功能效果[15]。

3.1.2 相比于溶栓治療，血管內(nèi)機(jī)械性取栓術(shù)較使用tPA的標(biāo)準(zhǔn)治療能更好地改善患者的功能獨(dú)立性以及血管的重建率，但是對(duì)于癥狀性顱內(nèi)出血及90 d內(nèi)全因致死率的改善二者并無顯著差異，對(duì)于老年人（80歲以上）和不適合靜脈溶栓的患者，效果一致[16]。

該治療方法是在癥狀出現(xiàn)后的最初6 h內(nèi)進(jìn)行的，無論其年齡和初始的嚴(yán)重程度如何[17]。在最近的臨床試驗(yàn)中證實(shí)，血管內(nèi)機(jī)械性取栓術(shù)的療效提高可歸功于通過CT或核磁血管造影術(shù)來證實(shí)大動(dòng)脈阻塞，從而提高患者的方案選擇率、縮短血流重建時(shí)間[16]。因此，在最初的放射評(píng)估過程中，通過執(zhí)行血管造影來系統(tǒng)地記錄和定位動(dòng)脈閉塞是必要的，CT血管造影術(shù)已成為一種很好的選擇[17]。

3.2 一般治療

3.2.1 與一般病房相比，“卒中單元”可提高出院率，并減少死亡和殘疾率。卒中單元內(nèi)的護(hù)理包括在24 h內(nèi)由卒中顧問復(fù)查、營養(yǎng)篩查、72 h內(nèi)正式的吞咽評(píng)估、抗血小板治療、以及初始72 h內(nèi)適當(dāng)?shù)囊后w和營養(yǎng)[2]，但目前還不確定卒中單元是否有意義、是否適用于中低收入國家、以及在低技術(shù)單元中哪些部分最重要[18]。

3.2.2 許多神經(jīng)保護(hù)藥物在急性卒中的治療中并未表現(xiàn)出功能性的療效，包括最近的胞磷膽堿、高劑量白蛋白和硫酸鎂的試驗(yàn)。阻斷興奮性毒性也正在臨床試驗(yàn)中用新的方法重新評(píng)估，如突觸后密度-95抑制劑NA-1或腹膜透析去除過量的谷氨酸。預(yù)計(jì)這些隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果將改善急性卒中患者的治療選擇和臨床結(jié)果[19]。

3.2.3 在4～7 d內(nèi)預(yù)防性使用抗生素并不能減少卒中后肺炎的幾率或改善功能性結(jié)局，因此不推薦使用[20]。

3.2.4 在大卒中后的幾天內(nèi)降低血壓并不能改善功能性結(jié)局，除非有合并高血壓，否則在最初的幾天，不急著重新啟動(dòng)已存在的抗高血壓治療。然而，在TIA或小卒中后的幾天到幾周內(nèi)，降低血壓是安全的，最理想的血壓尚不確定，但對(duì)于腔隙性梗死可能是收縮壓120～128 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和舒張壓65～70 mmHg[21]。

3.3 ESUS的治療

對(duì)于ESUS，推薦使用抗凝治療。對(duì)于有高危風(fēng)險(xiǎn)的心源性栓塞患者（如心房纖顫、嚴(yán)重的左心室功能障礙），隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果表明，與抗血小板相比，抗凝治療顯著減少栓塞的發(fā)生?？诜哪蜃覺a抑制劑阿哌沙班和利伐沙班，以及口服的直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯，在預(yù)防房顫患者的卒中方面，至少和華法林一樣有效，并明顯降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率[13]。在患有卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）的隱源性卒中患者的觀察性研究中，抗血小板治療和抗凝治療有著相似的卒中復(fù)發(fā)率，相比于藥物治療，經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔閉塞術(shù)與少量降低的卒中復(fù)發(fā)率有關(guān)，但是新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估，在PFO相關(guān)的隱源性卒中患者中，抗血小板治療、卵圓孔閉塞術(shù)、口服抗凝劑治療的效果[22]。

4 預(yù)防

4.1 危險(xiǎn)因素

高血壓、高膽固醇血癥、頸動(dòng)脈狹窄和心房纖顫被認(rèn)為是誘發(fā)卒中的危險(xiǎn)因素，臨床試驗(yàn)表明，這些因素的治療降低了卒中的發(fā)生率。吸煙、過度飲酒、胰島素抵抗和糖尿病也可能是其誘發(fā)的危險(xiǎn)因素[2]。因此，及時(shí)有效地控制以上危險(xiǎn)因素將有效預(yù)防卒中的發(fā)生。

4.2 卒中的二級(jí)預(yù)防

4.2.1 在TIA和微小缺血性卒中之后，緊急啟動(dòng)有效的繼發(fā)性預(yù)防措施可以減少80%的早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在卒中后最初6～12周內(nèi)，立即使用阿司匹林，每天160～300 mg，可使早期卒中復(fù)發(fā)的幾率和嚴(yán)重程度顯著降低[23]。

4.2.2 對(duì)于急性TIA和輕度缺血性卒中，替格瑞洛可能是比阿司匹林更有效的抗血小板治療。替格瑞洛在降低卒中發(fā)病率、心肌梗死發(fā)病率或90 d死亡率方面優(yōu)于阿司匹林[24]。

4.2.3 使用他汀類藥物使低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）濃度每降低1 mg/L，就可以降低約12%的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但最理想的LDL-C濃度尚未確定[25]。在一項(xiàng)研究中，對(duì)所有缺血性卒中患者均于發(fā)病后72 h內(nèi)啟動(dòng)他汀類藥物治療，同時(shí)進(jìn)一步分為24 h內(nèi)啟動(dòng)和24～72 h啟動(dòng)，結(jié)果表明相較于在24～72 h而言，在24 h內(nèi)啟動(dòng)他汀類藥物能顯著改善急性缺血性卒中的神經(jīng)功能評(píng)分、不良預(yù)后，降低主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率，同時(shí)并未增加其不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，卒中發(fā)生后的24 h內(nèi)早期啟動(dòng)他汀類藥物對(duì)于缺血性卒中患者有益[26]。

4.2.4 與2型糖尿病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，長期高強(qiáng)度的降低血糖并不能降低非致命性卒中風(fēng)險(xiǎn)。胰島素敏感性可通過鍛煉、飲食、減重和過氧化物酶體增殖因子活化受體（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ）激動(dòng)劑得到改善。PPAR-γ受體激動(dòng)劑——吡格列酮可減少卒中復(fù)發(fā)和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，但可能增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

4.3 評(píng)估量表

為了有效評(píng)估卒中的發(fā)生可能性，很多文獻(xiàn)相繼報(bào)道了不同的量表。

4.3.1 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)量表（recurrence risk estimator，RRE）評(píng)分是一種基于網(wǎng)絡(luò)的預(yù)后工具，它已被開發(fā)為根據(jù)入院時(shí)通常可獲得的信息，來預(yù)測90 d復(fù)發(fā)性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，RRE合并4個(gè)腦成像特征和2個(gè)卒中的臨床特征，并提供大約1%～40%的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)[28]。

4.3.2 ABC卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（age年齡、biomarkers生物標(biāo)記物、clinical history病史）是一種新的基于生物標(biāo)記物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以改善對(duì)心房顫動(dòng)患者卒中的預(yù)測，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，ABC評(píng)分比目前使用的基于臨床表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分更好，并且可能在房顫患者中提供更好的決策支持[29]。

4.3.3 ABCD2評(píng)分（age年齡、blood pressure血壓、clinical findings臨床表現(xiàn)、duration of symptoms癥狀持續(xù)時(shí)間、presence or absence of diabetes糖尿病的存在與否）、腦成像結(jié)果以及大動(dòng)脈粥樣硬化狀況的綜合判斷，有助于分層TIA或小卒中后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

4.4 其他疾病并發(fā)癥的預(yù)防

許多其他疾病也有可能并發(fā)缺血性卒中，對(duì)于此類疾病的早期預(yù)防也有必要。經(jīng)歷急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的患者復(fù)發(fā)性缺血性事件（包括卒中）的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。在ACS后穩(wěn)定的患者中，將依替米貝加入他汀類藥物治療中，可以降低缺血性卒中的發(fā)生率，尤其在已患有卒中的患者中表現(xiàn)出非常大的影響[31]。

卒中也是外科手術(shù)主動(dòng)脈瓣置換（surgical aortic valve replacement，SAVR）的主要并發(fā)癥，那么腦栓塞保護(hù)裝置是否可以降低SAVR期間中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）缺血性損傷？2015至2016年間，在北美洲18個(gè)中心進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者接受SAVR治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，探討腦栓塞保護(hù)裝置在降低SAVR期間CNS缺血性損傷中的療效和不良反應(yīng)，不盡人意的是，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在接受SAVR的患者中，與標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)脈插管相比，腦栓塞保護(hù)裝置在7 d時(shí)并不顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗死的風(fēng)險(xiǎn)，至于減少譫妄、認(rèn)知和癥狀性卒中的潛在好處，則需要更長時(shí)間的隨訪[32]。

5 總結(jié)

過去的幾年已經(jīng)見證在卒中研究方面取得的非凡進(jìn)步。在遺傳學(xué)方面，通過GWAS發(fā)現(xiàn)的新基因位點(diǎn)為治療措施提供了新的可能性；在生物化學(xué)方面，3K3A-APC有望作為神經(jīng)保護(hù)劑投入使用；在細(xì)胞生物學(xué)方面，也提示了人類神經(jīng)干細(xì)胞在未來治療策略中的應(yīng)用潛力。

在影像學(xué)方面，DWI-MRI、增強(qiáng)和延長Holter心電圖監(jiān)測、MPI都顯示出更高的診斷優(yōu)勢(shì)；在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，一組循環(huán)微小RNA有潛力成為急性缺血性卒中的血液生物標(biāo)志物；關(guān)于ESUS，也提出了遞進(jìn)式的診斷方法，并給出了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和輔助檢查手段。

關(guān)于對(duì)因治療，低劑量阿替普酶溶栓、去氨普酶均有其優(yōu)越性；血管內(nèi)血栓切除術(shù)、支架植入更有利于血流重建；而對(duì)于一般治療，提出了卒中單元、神經(jīng)保護(hù)性藥物、預(yù)防性抗生素、降壓藥物等使用的建議；關(guān)于卒中的二級(jí)預(yù)防，為了盡量避免復(fù)發(fā)，可使用阿司匹林、替格瑞洛以及他汀類藥物，而降血糖藥物吡格列酮的使用尚有爭議；關(guān)于ESUS，推薦使用抗凝治療，至于患有PFO的隱源性卒中患者是否使用卵圓孔封堵術(shù)，各有利弊。

針對(duì)卒中的高危因素進(jìn)行對(duì)癥預(yù)防十分有效，如高血壓、高膽固醇血癥、頸動(dòng)脈狹窄和心房纖顫等；不同的量表對(duì)于預(yù)估卒中風(fēng)險(xiǎn)也十分重要，如RRE評(píng)分、ABC卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分等；在ACS后穩(wěn)定的患者中，將依替米貝加入他汀類藥物治療中，也表明可以降低缺血性卒中的發(fā)生率。

然而，盡管取得這些進(jìn)展，隨著人口老齡化，全球卒中的負(fù)擔(dān)仍然很大，而且還在增加。在年輕人中，卒中的負(fù)擔(dān)也在增加。我們正需要一種不斷進(jìn)步的認(rèn)識(shí)，去迎接這個(gè)時(shí)代新的挑戰(zhàn)。