許澤艷，楊志賢，廖承德，丁瑩瑩

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，昆明650118)

創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是一種由于外傷而導(dǎo)致腦部損傷的疾病，多見(jiàn)于兒童和青少年[1]，可致患者直接死亡或有幸長(zhǎng)期存活卻伴隨不同程度的嚴(yán)重并發(fā)癥。每年全球TBI發(fā)生率超過(guò)294/10萬(wàn)人[2]。腦組織與血腦屏障(BBB)聯(lián)系密切，TBI發(fā)生后會(huì)造成BBB破壞，從而引起腦水腫、神經(jīng)炎癥及神經(jīng)細(xì)胞死亡等繼發(fā)性病理生理反應(yīng)。不僅如此，有研究報(bào)道TBI后BBB的開(kāi)放可持續(xù)數(shù)年且與神經(jīng)退行性疾病(如外傷性癲癇、帕金森病等)的發(fā)生有關(guān)[3,4]。BBB破壞是TBI后重要的病理生理變化之一，其既是TBI發(fā)生后導(dǎo)致的后果，亦是進(jìn)一步加重TBI損傷的重要原因之一。因此，促進(jìn)BBB修復(fù)有可能預(yù)防TBI的二次損傷和改善神經(jīng)功能恢復(fù)?，F(xiàn)就TBI與BBB關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 TBI與BBB

1.1 TBI后BBB微環(huán)境變化 BBB是位于血漿與腦細(xì)胞間的屏障結(jié)構(gòu)，主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、周圍小膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和基膜等構(gòu)成。BBB能精準(zhǔn)調(diào)控腦微血管與腦組織間物質(zhì)交換和分子轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)及保護(hù)腦組織免受血液中有害物質(zhì)侵害有重要的作用。

TBI后BBB的破壞已被研究證實(shí)。BBB的微環(huán)境在TBI發(fā)生后改變，如緊密連接蛋白的下調(diào)和移位、周細(xì)胞的遷移及星形膠質(zhì)細(xì)胞足突的降解等，這些病理生理機(jī)制使BBB的功能受到破壞，分子交換機(jī)制出現(xiàn)障礙，外周炎癥細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)遷移進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，血源性物質(zhì)如白蛋白、纖維蛋白原、凝血酶、免疫球蛋白和谷氨酸等物質(zhì)同樣滲透入腦實(shí)質(zhì)。此外，部分調(diào)節(jié)因子(如水通道蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶等)亦可通過(guò)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和酶系統(tǒng)的作用，參與BBB功能的破壞從而介導(dǎo)腦水腫形成[5]。以上這些病理變化導(dǎo)致腦水腫并引發(fā)神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞死亡等反應(yīng)，隨后導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷。有研究觀察到TBI后BBB的開(kāi)放呈雙相性變化[6]，但亦有研究未監(jiān)測(cè)到BBB的二次開(kāi)放，此可能與BBB損傷的程度不同或腦損傷后的自我應(yīng)答機(jī)制有關(guān)。

1.2 腦水腫 近年來(lái)研究表明，TBI后腦水腫的產(chǎn)生和發(fā)展與BBB破壞有直接聯(lián)系。BBB破壞早期，除了機(jī)械性損傷外，血管中花生四烯酸、緩激肽、組胺等各種血管源性物質(zhì)通過(guò)胞飲作用或破壞血管緊密連接的方式，使BBB結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)一步失調(diào)；血管內(nèi)蛋白質(zhì)和水等物質(zhì)向血管外滲漏，外周免疫細(xì)胞遷移進(jìn)入腦組織等，大量液體蓄積血管外細(xì)胞外間隙，造成血管源性水腫。此外，部分與BBB功能緊密相關(guān)的蛋白異常亦會(huì)影響腦水腫的發(fā)生發(fā)展。由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的水通道蛋白4(AQP4)是控制水分子進(jìn)出腦組織的主要膜蛋白，當(dāng)BBB破壞后會(huì)出現(xiàn)AQP4表達(dá)異常，從而介導(dǎo)腦水腫發(fā)生[7]。由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶( MMPs)會(huì)破壞BBB的緊密連接和基膜，從而進(jìn)一步加重腦水腫。Wei等[8]發(fā)現(xiàn)腦水腫的出現(xiàn)晚于BBB的開(kāi)放，兩者存在不同步現(xiàn)象；另外，BBB破壞可能是TBI后細(xì)胞毒性水腫的驅(qū)動(dòng)因素。因此，TBI后BBB破壞與腦水腫的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。

腦水腫的形成是TBI高致殘率和病死率的重要原因，臨床一半以上的重度TBI患者死于腦水腫[9]。由于有顱骨的限制，腦水腫導(dǎo)致的腦體積增大使得顱內(nèi)壓升高，壓迫腦血管，使得腦組織氧供減少，引起額外的缺血缺氧性損傷；臨床表現(xiàn)為腦水腫、顱內(nèi)壓增高和腦灌注壓下降，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。

1.3 神經(jīng)炎癥 一直以來(lái)，BBB被認(rèn)為是隔離腦組織與免疫系統(tǒng)間的屏障結(jié)構(gòu)，但目前學(xué)者逐漸認(rèn)識(shí)到BBB在被破壞后具有介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的作用[10]。TBI后BBB的開(kāi)放往往與神經(jīng)炎癥同時(shí)存在，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明傷后BBB的開(kāi)放將使外周白細(xì)胞滲入損傷部位并發(fā)揮作用，TBI后數(shù)小時(shí)內(nèi)炎癥機(jī)制啟動(dòng)，并持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)年[11]。白細(xì)胞遷移進(jìn)入腦組織后，會(huì)釋放促炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性蛋白酶等物質(zhì)，激活周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞[12]?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞具有類似巨噬細(xì)胞的吞噬作用，其進(jìn)一步釋放趨化因子、黏附分子等物質(zhì)，招募更多的同種類型細(xì)胞，使得BBB通透性進(jìn)一步增加。此外，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞還可激活和上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，降解血管壁基膜，增加BBB通透性，促進(jìn)腦水腫的發(fā)生。

2 TBI、BBB與神經(jīng)退行性疾病

2.1 阿爾茨海默病(AD) AD是一種以認(rèn)知功能損害為特征的神經(jīng)退行性病變，臨床數(shù)據(jù)早已證實(shí)TBI會(huì)增加AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是中至重度TBI[13]。主要依據(jù)：β-淀粉樣蛋白(Aβ)在腦內(nèi)的聚集是AD的主要病理過(guò)程，且Aβ跨BBB轉(zhuǎn)運(yùn)異常被認(rèn)為是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，而B(niǎo)BB通透性增加恰好會(huì)提高Aβ在腦內(nèi)的聚集。近年通過(guò)對(duì)BBB上Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖化產(chǎn)物受體(RAGE)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)顯示出很強(qiáng)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。RAGE / LRP1受體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及以BBB為核心組分的神經(jīng)血管單元系統(tǒng)的功能異?；蛩ネ吮徽J(rèn)為可能上調(diào)了腦內(nèi)Aβ水平，導(dǎo)致中樞微環(huán)境失衡，從而更易誘發(fā)AD[14]。盡管如此，BBB通透性增加在AD病理中的具體作用機(jī)制尚不完全清楚，但這些研究至少表明BBB通透性的改變?cè)谏窠?jīng)退行性疾病中起重要的媒介作用。

2.2 外傷性癲癇(PTE) 癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中過(guò)多的神經(jīng)元異常同步放電導(dǎo)致的發(fā)作性疾病，其中50%以上由腦損傷引起，TBI后發(fā)生過(guò)1次癲癇的患者2年內(nèi)發(fā)生第2次的幾率高達(dá)86%，長(zhǎng)期緩解率為25%～40%。癲癇發(fā)生的頻率和嚴(yán)重性與BBB破壞程度呈正相關(guān)[15]。目前認(rèn)為，BBB破壞在外傷性癲癇發(fā)生病理機(jī)制中起重要作用。用DCE-MRI連續(xù)檢測(cè)癲癇發(fā)生后第1天到第6周患者情況，發(fā)現(xiàn)多處腦區(qū)存在BBB滲漏的情況，并在顯微鏡下通過(guò)熒光素的滲漏實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)。癲癇發(fā)作間期，滲漏程度雖有減輕，但仍會(huì)持續(xù)數(shù)周至數(shù)月[16]。

BBB破壞后血清白蛋白外溢到血管外聚集，直接作用于腦組織可能是PTE發(fā)生的重要因素[17]。滲出后的血清白蛋白與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體( TGF-βR)相結(jié)合，將會(huì)激活TGFB信號(hào)通路，從而引起膠質(zhì)細(xì)胞激活和增生。BBB開(kāi)放程度越大，血清白蛋白外滲越多，膠質(zhì)細(xì)胞增生就越明顯，而激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)興奮性增高，最終可引發(fā)癲癇發(fā)作。由此可見(jiàn)，BBB的破壞在PTE發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。

3 介導(dǎo)BBB通透性變化的分子機(jī)制

3.1 VEGF調(diào)控 VEGF是一種對(duì)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增值的生長(zhǎng)因子，有研究證明VEGF亦可在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中介導(dǎo)BBB的破壞，在腦組織缺氧的情況下，VEGF可通過(guò)直接作用于BBB的緊密連接結(jié)構(gòu)的方式增加血管的通透性[18]。Jiang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，外源性的VEGF可引起大鼠BBB通透性增加。此外，Gao等[20]研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子(VEGI)在TBI時(shí)通過(guò)部分抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮減輕炎癥損傷和穩(wěn)定BBB的作用。臨床上常規(guī)應(yīng)用于腦損傷急性腦水腫治療的糖皮質(zhì)激素亦可通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)來(lái)穩(wěn)定BBB，從而達(dá)到減輕腦水腫的目的。間充質(zhì)干細(xì)胞療法在腦損傷的治療中，亦可通過(guò)調(diào)控VEGF表達(dá)從而發(fā)揮穩(wěn)定BBB的作用[21]。

3.2 AQP4表達(dá)異常 AQP4是星形膠質(zhì)細(xì)胞足突表達(dá)的一種疏水性蛋白，主要調(diào)控腦內(nèi)細(xì)胞內(nèi)外的水平衡。BBB破壞后AQP4表達(dá)異常，將引起過(guò)多的水分進(jìn)入腦組織和細(xì)胞內(nèi)多余水分的清除障礙，進(jìn)而發(fā)生腦水腫。Liang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在TBI急性期，AQP4的缺失可減少細(xì)胞死亡和水分的蓄積，同時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹減輕、病灶體積會(huì)有所縮小。此外，Yao等[23]研究發(fā)現(xiàn)腦損傷后AQP4(-/-)小鼠的水腫程度較輕，預(yù)后好于AQP4(+/+)小鼠。由此看出BBB破壞后引起的AQP4表達(dá)異常在TBI后腦水腫的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，控制AQP4的表達(dá)將有可能影響TBI的遠(yuǎn)期預(yù)后。

3.3 MMPs介導(dǎo) MMPs是一組鋅原子依賴性內(nèi)肽酶，由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞等表達(dá)，能選擇性作用于多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，其中MMPs2和MMPs9與BBB的通透性變化密切相關(guān)。腦損傷后MMPs表達(dá)量增加，引起B(yǎng)BB通透性增加，從而介導(dǎo)腦水腫和神經(jīng)炎癥的發(fā)生。Lee等[24]研究發(fā)現(xiàn)，MMPs9抑制劑在重度腦損傷大鼠模型中顯著降低了損傷病灶體積，且改善了預(yù)后。Wiggins-Dohlvik等[25]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α能增加血管單層通透性、破壞BBB緊密連接、誘導(dǎo)纖維肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維形成和活化MMPs和Caspase-3。但當(dāng)MMPs被抑制后，TNF-α所致的改變將會(huì)減輕，說(shuō)明MMPs在介導(dǎo)BBB破壞及TBI其他病理生理過(guò)程扮演重要角色。

綜上所述，TBI的發(fā)展是一個(gè)連續(xù)漸進(jìn)的過(guò)程，其中BBB的破壞始終貫穿于這一過(guò)程中并影響疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后。減輕腦損傷后BBB的損傷,有效控制這一病理生理過(guò)程,對(duì)于腦損傷的治療及預(yù)后有重要意義。