李孟媛,王朝輝,王洪峰

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針刺治療支氣管哮喘機(jī)制的研究進(jìn)展

李孟媛,王朝輝,王洪峰

(長春中醫(yī)藥大學(xué),長春 130000)

對(duì)近10年針刺治療支氣管哮喘的實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)行分析整理。實(shí)驗(yàn)及臨床研究常選用外周血清進(jìn)行檢測,經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)針刺可以改善肺的通氣功能、抗炎、提高免疫機(jī)制及調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò),從而達(dá)到改善支氣管哮喘癥狀的目的。針刺療法治療支氣管哮喘日益受到重視,且在臨床機(jī)制的研究也逐漸深入,為臨床治療提供明確的治療方案與理論依據(jù)。

針刺療法;哮喘;機(jī)制;綜述

哮喘是一種非感染性的慢性疾病,全世界各個(gè)年齡段的人都容易發(fā)生此病[1]。由于近幾十年來哮喘的流行率、發(fā)病率和死亡率不斷上升,哮喘已經(jīng)被認(rèn)為是最具有重大公共衛(wèi)生意義的疾病[2-3]。盡管目前包括抗炎和肌肉松弛藥物在內(nèi)的對(duì)抗性治療可以提供暫時(shí)的癥狀緩解,但它們不能阻止哮喘的自然病程[4]。按照中醫(yī)藥藥理學(xué)研究,針刺目前已經(jīng)成為治療支氣管哮喘的主要手段[5-7],并且可以改善人體的健康狀況[8]。針刺具有歷史悠久、療效高、且不良反應(yīng)小的特點(diǎn),已經(jīng)越來越受到人們的重視[9-11]。近幾年,針刺治療支氣管哮喘的臨床機(jī)制研究以日益深入,對(duì)臨床治療哮喘具有較高的指導(dǎo)意義。

1 改善肺通氣功能

支氣管哮喘患者肺功能紊亂主要原因是因?yàn)榧毙詺饬魇芟藓蜌獾栏叻磻?yīng)性,臨床觀察發(fā)現(xiàn)針刺可通過對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)作用促進(jìn)炎癥病理的改善,減少哮喘的發(fā)作,因此防治哮喘的主要方法之一是改善肺的通氣功能。目前,反映肺功能的監(jiān)測指標(biāo)較多,如第1秒最大呼氣率(FEV1%)、第1秒末用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣流量(PEF)、最大呼氣流速(PEFR)、用力肺活量(FVC)、FVC在25%時(shí)最大呼氣流速(V25)等[12]。

Dabbous OA等[13]旨在評(píng)估低水平的激光刺激穴位對(duì)兒童哮喘改善的有效性。將48例哮喘患者細(xì)分為激光治療組和激光對(duì)照組,治療組采用直接接觸式低能量激光針刺療法對(duì)特定中醫(yī)針刺支氣管哮喘的穴位進(jìn)行針刺治療,對(duì)照組采用假激光針刺進(jìn)行治療,通過記錄哮喘控制,肺功能和EBC一氧化氮的水平,對(duì)兩組進(jìn)行激光針刺干預(yù)前后的評(píng)估。激光治療組的呼氣凝血FENO濃度顯著下降(＜0.001),肺功能參數(shù)明顯升高(＜0.001)。說明該方法能有效改善哮喘患者的肺通氣功能。張文彭[14]在給予治療支氣管哮喘藥物的基礎(chǔ)上,同時(shí)進(jìn)行宣肺健脾益腎針刺治療,選取曲池、列缺、魚際、內(nèi)關(guān)、足三里、三陰交、太溪等穴位,以平補(bǔ)平瀉手法進(jìn)行針刺,與應(yīng)用抗哮喘藥物治療的患者進(jìn)行對(duì)照,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組針刺后FEV1%、PEF、FEF25%～75%、FEV1/FVC均顯著增高,效果明顯優(yōu)于藥物治療組,表明針刺聯(lián)合藥物治療能夠明顯改善哮喘患者肺功能及小氣道通氣功能障礙。Li W等[15]通過觀察電針肺俞穴治療急性發(fā)作期支氣管哮喘患者的療效,結(jié)果表明電針和口服茶堿緩釋片(舒氟美)兩組臨床癥狀緩解無顯著性差異,但肺功能相關(guān)指標(biāo)如PEF、FEV1、FEV1%等組間比較電針組改善優(yōu)于對(duì)照組。

2 控制炎癥反應(yīng)

氣道的慢性炎癥是哮喘的主要發(fā)病機(jī)理,支氣管哮喘的本質(zhì)為慢性氣道炎性反應(yīng),有多種炎性反應(yīng)細(xì)胞、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子參與其炎性反應(yīng)過程。根據(jù)研究表明針刺對(duì)其炎性反應(yīng)過程起到一定的控制作用。

2.1 炎性細(xì)胞

研究證據(jù)表明哮喘中有大量炎性細(xì)胞存在[16-17],主要涉及的炎性細(xì)胞有嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等,其中能合成和釋放多種炎性介質(zhì),引起氣道炎癥、上皮細(xì)胞損傷、微血管滲漏及植物神經(jīng)功能紊亂[18]。EOS是引起氣道變應(yīng)性炎癥(AAI)、氣道高反應(yīng)性(BHR)和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞之一。吳兆利等[19]將正常SD大鼠誘導(dǎo)為哮喘模型,取眶靜脈血檢測EOS,發(fā)現(xiàn)SD大鼠模型比單純哮喘模型外周血炎性細(xì)胞的聚集更多,以針刺雙側(cè)足三里為主要穴位,EOS分別比相應(yīng)的模型組數(shù)值顯著下降,表明針刺“足三里”可以減少外周血EOS的聚集,從而抑制炎性反應(yīng)的發(fā)生。Wu ZL等[20]通過觀察針刺足三里治療大鼠哮喘和脾虛型哮喘的療效差異,探討其治療機(jī)制。根據(jù)SD大鼠的體重將它們隨機(jī)分為五組進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示針刺足三里能調(diào)節(jié)哮喘和脾虛型哮喘狀態(tài)下Fas mRNA和Bcl-2 mRNA表達(dá)紊亂,促進(jìn)EOS凋亡,從而抑制哮喘炎癥反應(yīng)的發(fā)展,說明針刺足三里對(duì)脾虛哮喘EOS相關(guān)基因的調(diào)控具有一定的優(yōu)勢。

2.2 炎癥介質(zhì)

針刺對(duì)支氣管哮喘的作用與控制炎癥介質(zhì)的激活和釋放有關(guān),炎癥介質(zhì)主要包括組胺、白細(xì)胞三烯、前列腺素及血小板活化因子,可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性,直接或者間接引起支氣管平滑肌痙攣、氣道黏膜水腫和氣道炎性損傷。有學(xué)者[21]將豚鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、針刺組,對(duì)針刺大椎治療哮喘的時(shí)效性進(jìn)行初步探討,由于血清中IgE與受體結(jié)合能釋放多種炎癥介質(zhì),針刺大椎穴可使致敏豚鼠升高的血清總IgE含量明顯下降,提示針刺能明顯降低炎性介質(zhì)的釋放。

2.3 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子在治療支氣管哮喘的發(fā)病過程中也起到關(guān)鍵性的作用,免疫和炎癥細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用釋放的細(xì)胞因子被認(rèn)為是氣道阻塞的關(guān)鍵介質(zhì)。許多Th2細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13具有刺激上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的潛能,這將有助于氣道高反應(yīng)性和重塑[22-24]。目前對(duì)于可引起哮喘病理變化的細(xì)胞因子研究主要集中在白介素(IFN)、干擾素(IL)、集落刺激因子(CSF)和腫瘤壞死因子(TNF)等。Th1/TH2細(xì)胞因子在基因表達(dá)的調(diào)節(jié)異常在哮喘的發(fā)生機(jī)制中起到關(guān)鍵性的作用,Th2在呼吸道變態(tài)反應(yīng)性疾病的免疫病因?qū)W中起主導(dǎo)作用。IL-4、IL-5和IL-10為Th2淋巴細(xì)胞及EOS的主要細(xì)胞因子。TNF是哮喘發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵啟動(dòng)因子,對(duì)于氣道來說是強(qiáng)而有力的刺激劑,可誘發(fā)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,引起炎性反應(yīng)細(xì)胞的趨化、黏附和釋放炎性介質(zhì),從而導(dǎo)致氣道的炎性反應(yīng)[25]。

3 提高免疫功能

針灸可有效防止哮喘[26]，研究表明針灸與調(diào)整機(jī)體的免疫功能、植物神經(jīng)功能狀態(tài),抑制細(xì)胞因子的活性水平密切相關(guān)[27]。針刺參與了免疫應(yīng)答和類固醇激素基因表達(dá)的有效調(diào)控[28]。研究證明,針刺防治哮喘的機(jī)理主要是促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞亞群平衡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫球蛋白(IgE、IgG、IgA等)的表達(dá)水平,從而改善機(jī)體免疫功能,達(dá)到防治哮喘的效果[29］。支氣管哮喘是由免疫球蛋白IgE誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng),抗原通過抗原遞呈細(xì)胞激活T細(xì)胞→活化的輔助T細(xì)胞(Th2細(xì)胞)→白細(xì)胞介素(IL-4,5,10,13)進(jìn)一步激活→B細(xì)胞,后者合成IgE;IgE結(jié)合于肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞表面的IgE受體;當(dāng)變應(yīng)原再次進(jìn)入體內(nèi)時(shí)與IgE交聯(lián)→細(xì)胞合成并釋放多種活性介質(zhì)→效應(yīng)器反應(yīng),平滑肌收縮,黏液分泌增加,血管通透性增高,炎癥細(xì)胞浸潤。炎癥細(xì)胞在介質(zhì)的作用下又分泌多種介質(zhì),使氣道病變加重,炎癥細(xì)胞浸潤增加。

最近的研究表明,Th17細(xì)胞與中度和嚴(yán)重哮喘表型的Th17細(xì)胞因子增加有關(guān)[30]。張偉等[31]將SD大鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、藥物組與懸灸組。懸灸組懸灸肺俞、脾俞、腎俞、膻中等穴位。統(tǒng)計(jì)各組支氣管肺泡灌洗液(BALF)白細(xì)胞計(jì)數(shù)與分類,流式細(xì)胞術(shù)檢測脾及外周血輔助性T淋巴細(xì)胞17(Th17)含量,酶聯(lián)免疫法檢測BALF中的白介素17(IL-17)含量,免疫組化法及免疫印跡法檢測右肺下葉維甲酸關(guān)孤兒受體g的胸腺異構(gòu)體(RORgt)蛋白的表達(dá)水平,PCR法檢測RORgt mRNA的表達(dá)水平。結(jié)果表明,懸灸可以通過抑制RORgt轉(zhuǎn)錄因子表達(dá),下調(diào)炎性反應(yīng)因子IL-17含量,降低氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞水平,從而達(dá)到減輕中性粒細(xì)胞哮喘炎性反應(yīng)的作用。Yang YQ等[32]通過研究針刺治療過敏性哮喘患者的臨床和免疫機(jī)制調(diào)節(jié)作用,選取GV14、BL12、BL13穴位進(jìn)行針刺治療,隔天進(jìn)行一次針刺,一周3次,共進(jìn)行5周。通過RIA測量血漿中皮質(zhì)醇的水平。通過ELISA檢測血清中的總IgE。流式細(xì)胞儀檢測外周血中CD3﹢,CD4﹢,CD8﹢和IL-2R﹢T淋巴細(xì)胞的數(shù)量。用伊紅染色計(jì)數(shù)外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的絕對(duì)值和微分值。結(jié)果顯示針刺治療過敏性哮喘患者外周血CD3﹢,CD4﹢,CD8﹢T淋巴細(xì)胞明顯增多,針刺對(duì)變應(yīng)性哮喘患者的黏膜和細(xì)胞免疫具有調(diào)節(jié)作用。Xie Y等[33]將180例支氣管哮喘患者隨機(jī)分為針刺治療組與西藥對(duì)照組,針刺組針刺大椎、肺俞、膻中、定喘、間使、支溝、太溪和足三里,10日為1個(gè)療程,共治療4個(gè)療程。觀察兩組患者治療前后免疫球蛋白IgG、IgM、IgE;外周血T淋巴細(xì)胞(CD3﹢),輔助性T淋巴細(xì)胞(CD4﹢),抑制性T淋巴細(xì)胞(CD8﹢)等指標(biāo),比較兩組的臨床療效。臨床治療結(jié)果顯示采用溫陽益氣針刺法能有效控制慢性持續(xù)期癥狀,調(diào)節(jié)免疫功能,效果明顯優(yōu)于西藥治療組。

4 調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)

在中醫(yī)學(xué)理論中,針刺治療哮喘的機(jī)制為緩解氣道痙攣,改善通氣功能。在西醫(yī)學(xué)方面,針刺治療支氣管哮喘的機(jī)制仍在進(jìn)一步深入研究。涉及到動(dòng)物和人類的研究表明,針刺對(duì)哮喘患者的免疫系統(tǒng)有一定的調(diào)節(jié)作用。免疫細(xì)胞上有接受激素和神經(jīng)遞質(zhì)刺激的受體,具有免疫調(diào)節(jié)作用,同時(shí)接受下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的調(diào)節(jié)。下丘腦-垂體-腎上腺軸是人體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分,是調(diào)節(jié)人體功能不可缺少的部分。許多支氣管哮喘患者長期使用腎上腺皮質(zhì)激素導(dǎo)致該軸的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂。Wei Y等[34]通過評(píng)價(jià)針刺對(duì)OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中氣道炎癥和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明,HPA軸活動(dòng)也受針刺的調(diào)節(jié),包括促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素和血漿中皮質(zhì)醇的分泌,減輕氣道炎癥,調(diào)節(jié)HPA軸和免疫功能的OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型,說明針刺治療氣道炎癥和對(duì)HPA軸活動(dòng)調(diào)節(jié)具有重要作用。

P物質(zhì)是廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽,可引起神經(jīng)支配區(qū)血管擴(kuò)張,通透性增加,血漿蛋白外滲等神經(jīng)源型炎癥反應(yīng)。王燕等[18]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺療法可降低哮喘患者血清內(nèi)P物質(zhì)含量,對(duì)支氣管哮喘的治療,尤其是對(duì)于改善激素全身性療法產(chǎn)生的HPA軸的抑制具有重要意義。

隨著NO研究的不斷發(fā)展,神經(jīng)源性炎癥成為探討哮喘發(fā)病機(jī)制的一種新方法。鄧同樂等[35]通過觀察針刺肺俞穴對(duì)過敏性哮喘豚鼠血清和肺泡灌洗液中的NO變化,揭示了針刺對(duì)哮喘局部肺組織起針對(duì)性的平喘作用,且針刺的平喘作用與NO有密切關(guān)系,使哮喘持續(xù)時(shí)間縮短,研究顯示針刺對(duì)NO的調(diào)節(jié)可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)。

5 討論

隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步,支氣管哮喘的臨床癥狀雖然得到了很好的控制,但根治較難,隨著糖皮質(zhì)激素的長期使用,不僅會(huì)引起機(jī)體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂,而且其產(chǎn)生的不良反應(yīng)也愈加明顯。幾千年來,包括中國、日本和韓國以及東南亞等國家認(rèn)為針刺是治療某些疾病的首選方法[36]。極大多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為針刺在控制哮喘癥狀方面是有效的[37］,可以作為常規(guī)治療支氣管哮喘的療法[38-39]。目前隨著世界衛(wèi)生組織(WTO)對(duì)針刺治療哮喘的支持及各國對(duì)針刺的廣泛接受,針刺在治療哮喘的作用機(jī)制的研究上日益深入,盡管目前藥物治療和更新的方法已經(jīng)成為控制哮喘的普遍療法,但是針刺療法已經(jīng)被證實(shí)可以用于幫助哮喘患者起到癥狀控制和改善生活質(zhì)量的作用[40-41]。針刺治療哮喘具有其他療法無可比擬的優(yōu)勢,其能夠改善氣道通氣功能,緩解平滑肌痙攣,調(diào)整陰陽平衡,改善患者體質(zhì),還能逐步減輕癥狀,減少發(fā)作次數(shù)。

綜上所述,對(duì)于針刺治療支氣管哮喘的臨床機(jī)制則主要從改善肺的通氣功能、抗炎、提高機(jī)體免疫力、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)等各個(gè)方面入手,是通過多途徑、多水平、多環(huán)節(jié)及雙向調(diào)節(jié)等途徑來完成的。哮喘的發(fā)作機(jī)制相對(duì)復(fù)雜,隨著對(duì)疾病研究的日益深入,許多新的理論不斷被發(fā)現(xiàn),Treg/Th17的提出,為針灸治療哮喘提供了更廣闊的思路和研究依據(jù),為其在免疫學(xué)機(jī)制的研究提供了新的思路方法[42]。但在今后的研究中應(yīng)該著重以下幾個(gè)方面,第一,將支氣管哮喘分型,以確定客觀的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)為依據(jù),討論針刺治療各型哮喘的特定治療方案;第二,對(duì)穴位的特異性進(jìn)行研究,確定治療哮喘的最佳選用穴位;第三,利用目前最先進(jìn)的研究技術(shù)和詳細(xì)的研究方案,進(jìn)一步揭示針刺治療哮喘的臨床作用機(jī)理;第四,針對(duì)哮喘患者的發(fā)病階段不同,制訂相應(yīng)的治療方案及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

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Research Progress on the Mechanism of Acupuncture Treatment of Bronchial Asthma

130000,

The experimental and clinical studies of acupuncture treatment of bronchial asthma published in the recent ten years were analyzed and arranged. Peripheral blood serum has often been used in the experimental and clinical studies and the detections have found that acupuncture can improve the pulmonary ventilation, anti-inflammation and immunity, and regulate the neuroendocrine network, so as to achieve the goal of attenuating the bronchial asthma symptoms. Acupuncture therapy has been attracting more and more attention in the treatment of bronchial asthma and its mechanism research has also been going deeper, to provide a specific treatment protocol and theoretical evidence for the clinic.

Acupuncture therapy; Asthma; Mechanism;Review

1005-0957(2018)10-1116-05

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2018.10.1116

2018-03-20

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014CB543101);國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81173344)

李孟媛(1992—),女,2016級(jí)碩士生,Email:lmylixiaoquan@163.com

王洪峰(1971—),男,教授,博士生導(dǎo)師,博士,Email:ccwhf@126.com