黃 平，劉 峰，李 華，楊盛洲

(九江市第五人民醫(yī)院精神科，江西 九江 332000)

奧氮平等第二代抗精神病藥可同時(shí)阻斷下丘腦內(nèi)5-羥色胺2型受體(5-hydroxytryptamine type 2 receptor,5-HT2R)、多巴胺2型受體(dopamine receptors type 2,D2R)而改善精神病陽性陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知功能，較好地改善患者的社會(huì)功能。但奧氮平等可引起部分患者糖脂代謝紊亂，進(jìn)而增加心腦血管并發(fā)癥和早逝的風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前針對(duì)奧氮平等第二代抗精神病藥物所致糖脂代謝紊亂的主要藥物干預(yù)手段是二甲雙胍等降糖類藥，療效并不特別突出，且不良反應(yīng)報(bào)道不詳[2]。為此，本研究通過比較黃連、肉桂配伍與二甲雙胍干預(yù)奧氮平所致糖脂代謝紊亂的效果，為探尋奧氮平等第二代抗精神病藥所致糖脂代謝紊亂的更多有效防治手段提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2018年5月在九江市第五人民醫(yī)院住院治療的精神分裂癥患者68例，年齡18～45歲，均符合《國際疾病分類(第10版)》(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為單一服奧氮平引起糖脂代謝異常患者；排除高血壓、糖尿病、內(nèi)分泌系統(tǒng)等重大軀體疾病及傳染性疾病、免疫性疾病、酒精依賴和藥物依賴患者。68例患者統(tǒng)一進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)和活動(dòng)量，至少1個(gè)月內(nèi)精神病病情穩(wěn)定。按入組順序采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組34例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，并得到受試者及其監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 干預(yù)方法

2組奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：170102)均維持原日用量不變。觀察組給予黃連、肉桂顆粒(華潤三九醫(yī)藥有限公司提供，每袋0.5 g 黃連顆粒相當(dāng)于黃連生藥3 g，批號(hào)：1612001W；每袋1 g肉桂顆粒相當(dāng)于肉桂生藥3 g，批號(hào)：1611001W)配伍治療，用法：每次黃連6 g與肉桂3 g，早、晚飯后各沖服1次。對(duì)照組給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(北京中惠藥業(yè)有限公司，批號(hào)：C012017316)治療，用法：每次500 mg，每日口服2次。2組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定方法

比較2組治療前及治療4、8、12周后血清三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平及空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)水平，觀察2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。禁食12 h后于清晨7：00空腹抽取肘靜脈血，測定TC、TG、HDL-C、LDL-C、FBG；早晨進(jìn)食第一口后2 h采靜脈血，測定2 hPBG。血糖、血脂均采用7180日立全自動(dòng)生化分析儀檢測。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptoms scale，TESS)評(píng)分法評(píng)定，分為0～4分5級(jí)，使用TESS前進(jìn)行一致性培訓(xùn)，考核合格的評(píng)定者對(duì)患者進(jìn)行問卷調(diào)查，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)≥0.91。治療前后檢查全套血生化、血常規(guī)、心電圖及生命體征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

觀察組因調(diào)整奧氮平劑量脫落2例、病情好轉(zhuǎn)出院失訪2例，納入研究30例，男20例、女10例，年齡(34.23±6.65)歲，精神分裂癥病程(10.52±6.88)年，奧氮平用量(17.17±2.84)mg·d-1；對(duì)照組因調(diào)整奧氮平劑量脫落1例、病情好轉(zhuǎn)出院失訪4例，納入研究29例，男18例、女11例，年齡(35.45±6.48)歲，精神分裂癥病程(11.69±5.74)年，奧氮平用量(16.72±3.84)mg·d-1。2組患者的性別、年齡、病程及奧氮平用量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 FBG、2 hPBG水平比較

2組治療前FBG、2 hPBG水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后FBG、2 hPBG水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療12周后2 hPBG水平顯著低于對(duì)照組。見表1。

表1 2組治療前后FBG、2 hPBG水平比較 ±s，c/(mmol·L-1)

2.3 血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較

2組治療前血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后觀察組血清TG水平較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，其他指標(biāo)2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后各時(shí)點(diǎn)血清TG、TC、LDL-C水平均較治療前顯著降低(P<0.05)；2組治療前及治療后各時(shí)點(diǎn)血清HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較±s，c/(mmol·L-1)

2.4 不良反應(yīng)比較

觀察組治療期間出現(xiàn)惡心1例、便秘1例、腹瀉3例、椎體外系反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%(6/30)；對(duì)照組出現(xiàn)嘔吐1例、頭暈2例、椎體外系反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.79%(4/29)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.529)。觀察組、對(duì)照組TESS評(píng)分分別為(2.33±0.52)、(2.75±0.50)分，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.600，P=0.242)。2治療前及治療12周后肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

“黃連生用為君，佐官桂少許”出自于明朝韓懋所著的《韓氏醫(yī)通》，清代王士雄《四科簡效方》描述為“生川連五錢，肉桂心五分，研細(xì)，白蜜丸，空心淡鹽湯下，治心腎不交，怔忡無寐，名交泰丸”。公認(rèn)的交泰丸由黃連、肉桂組成，以10：1的比例配伍?，F(xiàn)代研究證實(shí)黃連[3]、肉桂[4]均有降低血糖的作用。龔艷琳等[5]大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃連與肉桂配伍能顯著增加黃連主要效應(yīng)物質(zhì)黃連素血藥峰濃度以及血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)，黃連:肉桂=2:1比例配伍降糖效果最佳，且顯著優(yōu)于單味藥黃連、肉桂。臨床研究[6]證實(shí)黃連:肉桂=2:1比例配伍未增加毒副作用，本研究結(jié)果與之相符。表明肉桂可通過調(diào)節(jié)黃連的主要效應(yīng)物質(zhì)黃連素藥物代謝而提高其血藥濃度，增加藥效，且安全性良好。

奧氮平等第二代抗精神病藥治療的精神分裂癥患者糖代謝紊亂，除了患者本身的因素，還可能與服用抗精神病藥物有關(guān)[7]。奧氮平可直接作用于胰島素信號(hào)系統(tǒng)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體及胰島β-細(xì)胞功能或通過體質(zhì)量增加、肥胖等中間病理機(jī)制，影響患者胰島素的釋放及對(duì)胰島素的敏感性[8]，從而導(dǎo)致血糖水平升高。根據(jù)2011年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：空腹靜脈血糖受損(impaired fasting glucose,IFG)者血糖≥6.1 mmol·L-1而<7.0 mmol·L-1，IGT者2 hPBG≥7.8 mmol·L-1而<11.1 mmol·L-1。IFG和(或)IGT均屬于葡萄糖調(diào)節(jié)受損(impaired glucose regulation,IGR)。本研究入組患者基線狀態(tài)的血糖均不超過糖尿病閾值，但有44.07%(26/59)患者血糖水平介于正常人和糖尿病患者之間，有的患者空腹血糖還在正常范圍而餐后血糖升高。IGT者每年以10%的速度進(jìn)展為糖尿病[10]，約70%的IGR者最終會(huì)發(fā)展為糖尿病[11]。IGR是人體糖代謝紊亂的初始階段，早期干預(yù)可使糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低58%[12]，表明對(duì)奧氮平等抗精神病藥引起的IGR進(jìn)行干預(yù)是必要的。

二甲雙胍是最常用的一種降糖藥物。蘇宗榮等[13]研究認(rèn)為，二甲雙胍可通過抑制肝臟的糖異生而降低肝糖輸出，并可促進(jìn)胰島素與骨骼肌等外周組織的胰島素受體結(jié)合而促進(jìn)其對(duì)葡萄糖的攝取和利用，同時(shí)還可活化胰島素受體β-亞基的酪氨酸激酶，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1、4轉(zhuǎn)位，改善外周組織胰島素抵抗。大量研究[3-6]已經(jīng)證實(shí)黃連的主要效應(yīng)物質(zhì)黃連素具有類似作用。本研究結(jié)果表明，二甲雙胍、黃連與肉桂配伍均能顯著降低血糖水平，但黃連與肉桂配伍降低2 hPBG水平較二甲雙胍更有優(yōu)勢。與Liu等[14]報(bào)道高劑量黃連素處理小鼠更耐受葡萄糖的結(jié)果相符。IGT可能是胰島β細(xì)胞胰島素信號(hào)缺陷引起[15]。黃連素可顯著激活肝臟細(xì)胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1a，HNF-1α)/胰腺十二指腸同源盒-1(pancreatic and duodenal homeobox 1，PDX-1)信號(hào)通路而恢復(fù)胰島素分泌[16]，上調(diào)肝核因子4α(HNF4α)的mRNA水平和增加葡萄糖激酶(GK)活性而增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)[17]。因此，黃連與肉桂配伍更顯著改善IGT。

Oh等[18]研究表明，奧氮平可抑制單磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路而促使脂肪合成增加、脂肪酸的氧化過程減弱，從而導(dǎo)致血脂升高。二甲雙胍、黃連素均可通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路，可抑制脂肪酸、膽固醇和蛋白質(zhì)合成[19]，本研究結(jié)果支持上述觀點(diǎn)，二甲雙胍、黃連與肉桂配伍均能顯著降低血清TG、TC、LDL-C水平，但黃連與肉桂配伍干預(yù)TG效果更佳。與陳威妮等[20]報(bào)道結(jié)果相近，黃連的主要效應(yīng)物質(zhì)黃連素降血脂效果優(yōu)于二甲雙胍?？赡茉蛑皇屈S連素能明顯增強(qiáng)肝臟超氧化物歧化酶的活性，阻止類脂質(zhì)的吸收及游離脂肪酸通過黏膜上皮細(xì)胞的再脂化作用[21]。故黃連與肉桂配伍的調(diào)脂作用優(yōu)于二甲雙胍。

綜上所述，黃連與肉桂配伍干預(yù)奧氮平等第二代抗精神病藥所致糖脂代謝紊亂，可增加其臨床療效，更加有利于奧氮平等第二代抗精神病藥所致糖脂代謝紊亂的防治，有利于降低糖尿病、心腦血管并發(fā)癥等風(fēng)險(xiǎn)。