夏家惠

(惠州市中心人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 惠州 516000)

感染性休克是指由微生物及其毒素等產(chǎn)物所引起的膿毒癥伴休克，可導(dǎo)致多器官功能障礙。急性肺損傷(ALI)是感染性休克的常見(jiàn)并發(fā)癥，以微血管滲透性增加，間質(zhì)、肺泡水腫和低氧血癥為特征，嚴(yán)重影響感染性休克的治療和預(yù)后，甚至危及患者的生命，目前尚缺乏有效的治療手段，故預(yù)防比治療更重要。肺富含內(nèi)皮細(xì)胞，因此，在發(fā)生ALI時(shí)伴隨著內(nèi)皮細(xì)胞的活化和損傷[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類(lèi)藥物廣泛應(yīng)用于心血管疾病中，不僅具有清除氧自由基、抗氧化損傷的作用，還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[2]。本研究采用前瞻性對(duì)照方法觀察ACEI在預(yù)防感染性休克患者肺損傷中的保護(hù)作用，并探討其可能機(jī)制，為感染性休克及肺損傷的救治提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年1月至2017年6月惠州市中心人民醫(yī)院收治的感染性休克患者120例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)生感染性休克72 h內(nèi)。感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn):1)發(fā)生明顯的感染灶；2)發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征；3)充分液體復(fù)蘇后仍存在不能用其他原因解釋的收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或平均動(dòng)脈呀<60 mmHg或收縮壓<40 mmHg；4)伴有乳酸酸中毒、少尿(尿量<30 mL·h-1)、急性神志障礙等組織灌注不足表現(xiàn)。ALI診斷標(biāo)準(zhǔn)：氧合指數(shù)<300 mmHg,無(wú)論是否使用呼吸機(jī)。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生感染性休克超過(guò)72 h、伴有腎功能不全或心功能不全病史。

將120例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：ACEI組60例，男36例、女24例，年齡(45.62±2.15)歲；對(duì)照組60例，男39例、女21例，年齡(46.25±3.34)歲。2組患者的年齡、性別及病情等一般資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理道德委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組按常規(guī)給予給予標(biāo)準(zhǔn)治療：1)抗生素抗感染治療、呼吸機(jī)改善血氧飽和度、吸氧、糾正酸中毒與電解質(zhì)紊亂；2)控制患者原發(fā)病，降血壓、調(diào)節(jié)血糖及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥處理；3)密切監(jiān)測(cè)患者生命體征，并及時(shí)對(duì)其采取對(duì)癥處理。ACEI組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予ACEI類(lèi)藥物依那普利(深圳奧薩制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20103723)口服，10 mg·d-1，療程為1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前及治療2、4周后呼吸力學(xué)參數(shù)[包括肺靜態(tài)順應(yīng)性(Cstat)、平臺(tái)壓(Plat)、氣道阻力(R)]、血清學(xué)炎性因子指標(biāo)[包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)]的變化情況及治療期間不良事件發(fā)生情況；比較2組治療后糾正休克、成功脫機(jī)及肺水腫改善時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 呼吸力學(xué)參數(shù)比較

2組Cstat值均隨治療時(shí)間的增加而逐漸下降，Plat、R值均隨治療時(shí)間的增加而逐漸上升；但ACEI組Cstat值下降幅度、Plat與R值上升幅度均明顯低于對(duì)照組，2組治療后各指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1、封三圖1—3。

表1 2組治療前后呼吸力學(xué)參數(shù)比較 ±s

*P<0.05與對(duì)照組比較；1 cmH2O=0.098 kPa。

2.2 血清學(xué)指標(biāo)比較

2組治療前血清CRP、TNF-α水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后各時(shí)點(diǎn)血清CRP、TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且ACEI組降低較對(duì)照組更為顯著(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 ±s

#P<0.05與治療前比較；*P<0.05與對(duì)照組比較。

2.3 糾正休克、成功脫機(jī)及肺水腫改善時(shí)間比較

ACEI組糾正休克時(shí)間、成功脫機(jī)時(shí)間以及肺水腫改善時(shí)間均較對(duì)照組顯著減少患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，無(wú)1例患者死亡。

表3 2組糾正休克、成功脫機(jī)及肺水腫改善時(shí)間比較 ±s，t/d

*P<0.05與對(duì)照組比較。

2.4 不良事件比較

2組治療期間均無(wú)明顯不良反應(yīng)，無(wú)死亡病例。

3 討論

感染性休克患者最常見(jiàn)的肺內(nèi)炎癥反應(yīng)是肺損傷，也是其死亡的主要原因。大約60%以上的膿毒癥患者可出現(xiàn)急性肺毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，從而引發(fā)嚴(yán)重的肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，使患者死于嚴(yán)重的肺水腫。因此，在臨床上搶救感染性休克時(shí)，應(yīng)該積極預(yù)防急性肺損傷的發(fā)生。

感染性休克患者早期釋放大量炎性介質(zhì)[3-4]，引起“瀑布樣”級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)，可對(duì)細(xì)胞膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷，引起毛細(xì)血管滲漏，使大量清蛋白透過(guò)毛細(xì)血管滲入組織間隙，使血容量下降，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，尿量減少，甚至出現(xiàn)多器官功能障礙[5]。目前對(duì)于感染性休克合并肺損傷的治療和研究主要集中在呼吸機(jī)支持、液體管理等方面，有關(guān)改善微循環(huán)方面的研究少見(jiàn)。

急性肺損傷以彌漫性肺泡毛細(xì)血管膜損傷、通透性增加、肺水腫、肺不張和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺順應(yīng)性降低，肺內(nèi)分流增加，肺通氣及換氣功能障礙，甚至出現(xiàn)呼吸窘迫和頑固性低氧血癥為主要病理特征。肺毛細(xì)血管通透性增加的非心源性肺水腫的主要病理基礎(chǔ)為炎癥細(xì)胞為主導(dǎo)的肺內(nèi)炎癥反應(yīng)所致的肺泡毛細(xì)血管膜損傷[6]。急性肺損傷的特征是微血管滲透性增加，間質(zhì)、肺泡水腫和低氧血癥。肺是所有組織器官中含內(nèi)皮細(xì)胞較多的器官，在急性ALI的發(fā)展過(guò)程中，總是有內(nèi)皮細(xì)胞的活化和損傷[7]?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞可分泌IL-6、IL-1、IL-8、PAF、MCP、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可與內(nèi)皮細(xì)胞和效應(yīng)蛋白協(xié)同發(fā)揮促炎癥和促凝作用。引起內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷的因素有許多，其中最主要的是LPS、炎性介質(zhì)、自由基等，這些致病因素作用與內(nèi)皮細(xì)胞可直接引起其功能障礙，加重白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥病理?yè)p傷，使白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮表面形成微血栓，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，在ARDS的發(fā)病中起重要作用。

腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)來(lái)源于肺，不同組織都可在局部合成和降解，血管緊張素Ⅰ(AT Ⅰ)在ACE的作用下轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅱ(AT Ⅱ)，AT Ⅱ使緩激肽分解，刺激內(nèi)皮素(ET)釋放，調(diào)節(jié)前列環(huán)素(PGI2)、內(nèi)皮衍生舒張因子(EDRF)的分泌。有研究[8]指出，肺組織內(nèi)的ACE在缺氧時(shí)活性升高，血液內(nèi)的ACE活性下降，ACEI抑制ACE的活性，舒張血管平滑肌，降低肺動(dòng)脈壓，抑制AT Ⅱ的作用；改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增強(qiáng)PGI2的功能，促進(jìn)NO合成與分泌，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷。ACEI可抑制缺氧造成的血管壁細(xì)胞的凋亡減少，減慢肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的改建，從而對(duì)肺功能起保護(hù)作用[9]。肺血管的調(diào)節(jié)主要受腎素-血管緊張素系統(tǒng)和內(nèi)皮源性的血管活性物質(zhì)即ATⅡ兩個(gè)系統(tǒng)的協(xié)同作用[10]。

本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療感染性休克患者，結(jié)果顯示ACEI可降低患者炎癥反應(yīng)，提高免疫力，改善肺功能，降低病死率。ACEI廣泛應(yīng)用于臨床，最常應(yīng)用于高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心衰等心血管疾病的治療，同時(shí)能較好地保護(hù)心腎功能。依那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是近年來(lái)主要的降壓藥，具有許多優(yōu)良的其他藥理作用，除清除氧自由基，抗氧化性損傷作用以外，還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[2]。

本研究呼吸力學(xué)參數(shù)結(jié)果顯示，對(duì)照組和ACEI組的肺靜態(tài)順應(yīng)性均隨治療時(shí)間的增加逐漸下降，平臺(tái)壓和氣道阻力均隨治療時(shí)間的增加逐漸上升；但ACEI組中肺靜態(tài)順應(yīng)性下降幅度、氣道阻力和平臺(tái)壓升幅度均明顯低于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，在治療過(guò)程中，ACEI組患者呼吸功能包括肺靜態(tài)順應(yīng)性、平臺(tái)壓和氣道阻力均獲得明顯改善，尤其在治療2周、4周后改善更加顯著，提示ACEI類(lèi)藥物依那普利具有改善毛細(xì)血管微循環(huán)，降低肺循環(huán)阻力的作用，從而可明顯改善感染性休克所致的急性肺損傷。

本研究血清學(xué)炎性因子指標(biāo)結(jié)果顯示，治療前對(duì)照組和ACEI組α腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子指標(biāo)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2、4周后，與對(duì)照組相比較，ACEI組患者的α腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，感染性休克所致的急性肺損傷患者炎性細(xì)胞因子(CRP、TNF-α)均明顯升高，而ACEI組則明顯降低了炎性因子的釋放，這與感染性休克所致的全身炎性反應(yīng)綜合征有關(guān)，激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子等化學(xué)介質(zhì)[11]。ACEI類(lèi)藥物依那普利可以減少白細(xì)胞和血小板粘附聚集，松弛血管平滑肌，改善微循環(huán)，從而使炎癥因子釋放減少[12]。

本研究結(jié)果還顯示，ACEI組糾正休克時(shí)間、成功脫機(jī)時(shí)間以及肺水腫改善時(shí)間均短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，無(wú)一例患者死亡。結(jié)果提示，ACEI類(lèi)藥物依那普利組患者糾正休克所需時(shí)間短、呼吸機(jī)治療時(shí)間短及肺水腫改善時(shí)間早，可見(jiàn)ACEI類(lèi)藥物依那普利可通過(guò)改善感染性休克合并急性肺損傷患者的呼吸功能，降低患者呼吸支持、休克發(fā)生時(shí)間及肺水腫治療時(shí)間，也可降低病死率。感染性休克患者給予ACEI類(lèi)藥物依那普利可以提高肺功能，從而改善感染性休克患者的呼吸功能，降低患者呼吸支持、休克發(fā)生時(shí)間及肺水腫治療時(shí)間，降低病死率，這可能與ACEI類(lèi)藥物通過(guò)改善肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低炎癥反應(yīng)，提高免疫力有關(guān)。

綜上所述，常規(guī)強(qiáng)心利尿劑聯(lián)合用ACEI藥物，有助于對(duì)感染性休克患者的呼吸功能發(fā)揮良好保護(hù)作用，是有效的治療措施。但本研究樣本量較小，仍需要更大的臨床研究來(lái)探討其機(jī)制，并進(jìn)一步證實(shí)該研究結(jié)果。