王文浩，錢偉東

邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）于1960年被提出，其特征是亞急性發(fā)作的記憶混淆和喪失，常伴有癲癇發(fā)作，但多數(shù)LE患者沒有特定病因及確切的中樞神經系統(tǒng)感染證據［1］，如單純皰疹病毒引起的包括腦邊緣區(qū)域在內的中樞神經系統(tǒng)炎癥等，而自身抗體的存在及免疫治療反應性證實免疫反應參與了LE的發(fā)病。近年來隨著在LE患者中不斷發(fā)現(xiàn)新抗體及最常見的抗N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體腦炎的發(fā)現(xiàn)［2］，自身免疫應答逐漸被認為是導致LE的主要原因，而由于這些自身抗體不僅影響腦邊緣結構，還影響其他腦區(qū)，因此被定義為自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）。本文主要綜述了AE的臨床特征、類型、診斷及治療研究進展，旨在為提高該病臨床診斷和治療水平提供參考。

1 AE的臨床特征

研究表明，AE主要與自身神經元抗原抗體及自身免疫應答異常有關［3］，根據抗原位置可將抗體分為針對神經元表面抗原抗體（CSAab）、針對突觸抗原抗體（SyAab）及針對神經元內抗原抗體（INAab）［4］。AE患者臨床表現(xiàn)主要與自身神經元抗原抗體類型有關，常見臨床表現(xiàn)包括行為和精神癥狀、自主神經功能紊亂（包括出血、高血壓、心動過速和通氣不足）、運動障礙和不同類型癲癇發(fā)作［5］（包括難治性癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)）、共濟失調、肌張力障礙、肌陣攣及口面運動障礙等，部分患者由于累及肌間神經叢而出現(xiàn)胃腸道表現(xiàn)（如腹瀉、胃輕癱和便秘），部分患者表現(xiàn)為睡眠障礙（如激動癥、睡眠過度、睡眠異常）及行為異常等，可能與特定的潛在抗體及腫瘤有關。

2 AE的類型

2.1 抗NMDAR抗體腦炎 抗NMDAR抗體腦炎是于2007年首個被發(fā)現(xiàn)的AE亞型，也是目前發(fā)病率最高、最常見的AE亞型，其特征在于腦脊液（CSF）中存在免疫球蛋白G（IgG）針對NMDAR的GluN1亞基［6］，因此目前研究高度懷疑抗NMDAR抗體的直接致病作用是導致抗NMDAR抗體腦炎的主要原因。抗NMDAR抗體腦炎以年輕女性（占50%）高發(fā)，其中約40%的患者有卵巢畸胎瘤，35%的患者發(fā)病時存在顱腦磁共振成像檢查結果異常且晚期可達50%，主要表現(xiàn)為大腦灰白質非特異性高信號［7］。約70%的抗NMDAR抗體腦炎患者多在神經精神癥狀出現(xiàn)前1～2周表現(xiàn)為流感樣癥狀如發(fā)熱、頭痛、惡心、腹瀉、呼吸困難等，早期常見行為癥狀包括抱怨、精神錯亂、妄想、幻覺、偏執(zhí)、記憶障礙及語言障礙等［3］，最常見的運動障礙是口面運動障礙、舞蹈動作障礙和肌張力障礙［8］。由于多數(shù)帶狀皰疹后AE患者被認為是抗NMDAR抗體腦炎，因此單純皰疹病毒1型腦炎可能是抗NMDAR抗體腦炎的誘因。

2.2 抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（AMPAR）抗體腦炎 抗AMPAR抗體腦炎不如抗NMDAR抗體腦炎常見，其發(fā)病機制可能與相關抗體作用于GluR1、GluR2亞基而引起突出后膜AMPAR減少有關［9］。抗AMPAR抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶障礙及精神癥狀，部分患者可能會出現(xiàn)運動障礙和睡眠障礙，＞65%的患者可發(fā)現(xiàn)癌灶，其中小細胞肺癌最常見，其次為胸腺瘤、乳腺癌、卵巢畸胎瘤等［10］?？笰MPAR抗體腦炎患者顱腦磁共振成像特征為顳葉內側T2 液體衰減反轉恢復（FLAIR）高信號，部分患者會出現(xiàn)皮質及皮質下T2 FLAIR高信號［11］。

2.3 抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（LGI1）抗體腦炎和抗接觸蛋白相關樣蛋白2（CASPR2）抗體腦炎 抗電壓門控鉀離子通道（VGKC）抗體被證實是抗LGI1抗原和抗CASPR2抗原形成的蛋白質復合體，且兩種抗原產生的抗體均有特定臨床癥狀，因此抗VGKC抗體腦炎改稱抗LGI1抗體腦炎和抗CASPR2抗體腦炎。LGI1抗體是一種分泌型蛋白，與突觸前金屬蛋白酶結構域（ADAM）23蛋白和突觸后ADAM22配體結合后可形成涉及鉀離子通道和AMPAR的跨突觸復合物［12］，因此抗LGI1抗體腦炎患者常表現(xiàn)為低鈉血癥和癲癇發(fā)作，其中約1/2的患者會發(fā)展為以同側面部或腿部短暫收縮（＜3 s）為主要特征的面部肌張力障礙性癲癇發(fā)作，約2/3的患者顱腦磁共振成像檢查可發(fā)現(xiàn)顳葉內側高信號，而副腫瘤患者抗LGI1抗體腦炎雖不常見，但應該注意進行肺癌篩查［13］。由于抗CASPR2抗體腦炎主要與周圍神經過度興奮（表現(xiàn)為肌強直和肌肉抽搐）及腦炎有關，因此約1/3患者會出現(xiàn)Morvan's綜合征，主要表現(xiàn)為以上肢遠端運動障礙為特征的外周和中樞神經過度興奮、自主神經功能紊亂、疼痛及腦炎等［14］，以男性高發(fā)，約1/3的患者有副腫瘤表現(xiàn)，多為胸腺瘤、肺癌等［15］。

2.4 抗谷氨酸脫氫酶（GAD）抗體腦炎 GAD是一種抑制性神經遞質γ氨基丁酸（GABA）催化酶，抗GAD抗體主要與自身免疫性疾病如胰島素依賴性相關糖尿病有關?？笹AD抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為神經系統(tǒng)綜合征，包括僵人綜合征、小腦性共濟失調、癲癇及LE等［16］，其中僵人綜合征以軀體中軸部位為主的肌肉波動性、進行性僵硬伴陣發(fā)性痛性痙攣為主要特征，常伴有明顯的驚嚇反應。此外，約7%的抗GAD抗體腦炎患者會出現(xiàn)顳葉癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)，其中約5%的患者發(fā)展為LE［17］，但很少發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.5 抗甘氨酸受體（GlyR）抗體腦炎 抗GlyR抗體通過作用于α1亞基，損害抑制性通路而導致腦和脊髓病變，患者典型臨床表現(xiàn)是伴有肌強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎，也可表現(xiàn)為腦干腦炎、脫髓鞘性視神經病等，通常不伴有腫瘤。抗GlyR抗體首先在具有肌強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎患者中發(fā)現(xiàn)，后在僵人綜合征、小腦性共濟失調、抗GAD抗體腦炎及包括視神經炎和多發(fā)性硬化癥在內的脫髓鞘疾病中發(fā)現(xiàn)，但抗GlyR抗體的臨床意義尚不完全清楚［18］。

2.6 抗γ氨基丁酸A受體（GABA-AR）抗體腦炎 抗GABA-AR抗體腦炎是一種以行為和認知功能減退為前驅癥狀、后演變?yōu)轭B固性癲癇發(fā)作的快速進展性腦病，顱腦磁共振成像檢查結果顯示多發(fā)病灶。多數(shù)抗GABA-AR抗體腦炎患者CSF淋巴細胞增多，約27%的抗GABA-AR抗體腦炎患者存在腫瘤，主要是胸腺瘤［19］。

2.7 抗γ氨基丁酸B受體（GABA-BR）抗體腦炎 抗GABA-BR抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為難治性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)，常伴有認知功能減退、共濟失調及眼陣攣-肌陣攣等。有研究表明，約50%的抗GABA-BR抗體腦炎患者存在小細胞肺癌，且多數(shù)患者經免疫治療和抗腫瘤治療有效，但患者長期預后受潛在惡性腫瘤影響較大［20］。

3 AE的診斷

目前，臨床主要通過自身抗體檢測、免疫治療反應性并結合顱腦影像學檢查、腦電圖表現(xiàn)診斷AE，但由于單抗體檢測機構較少且檢測結果需要幾周時間，因此早期AE不易被發(fā)現(xiàn)，這在很大程度上限制了治療方案的選擇?，F(xiàn)階段，國內外普遍采用2016年國際專家聯(lián)合制定的AE診斷路徑指南［21］，該指南將AE分為確診、擬診和可能3級。

多數(shù)AE患者早期顱腦磁共振成像檢查常是正常的，部分患者可能會發(fā)現(xiàn)皮質T2及T2加權FLAIR超高信號等非特異性異常信號。研究表明，不同類型AE患者顱腦磁共振成像異常率存在差異，70%～80%的抗LGI1抗體腦炎、抗GABABR抗體腦炎患者可發(fā)現(xiàn)海馬T2和T2加權FLAIR超高信號［22］，而抗腺苷酸激酶抗體腦炎患者海馬T2和T2加權FLAIR超高信號檢出率為100%［23］，但只有在少數(shù)抗NMDAR抗體腦炎患者中發(fā)現(xiàn)海馬T2和T2加權FLAIR超高信號。多數(shù)AE患者存在腦電圖異常，但缺乏特異性，被稱為δ刷的特定腦電圖僅在抗NMDAR抗體腦炎患者中被發(fā)現(xiàn)［24］。CSF分析對AE的診斷至關重要，60%～80%的AE患者CSF會出現(xiàn)輕至中度淋巴細胞增多癥、血清IgG水平升高及寡克隆帶，但受AE類型影響較大，＞70%的抗LGI1抗體腦炎患者CSF正常，而約90%的抗NMDAR抗體腦炎患者存在CSF炎性表現(xiàn)［25］，因此CSF不存在炎性表現(xiàn)時并不能完全排除AE。

自身抗體是AE的唯一生物標志物，且只有檢出特異性自身抗體才能明確AE的診斷及分型，但目前特異性自身抗體檢測條件不成熟。自身抗體主要屬IgG類，部分自身抗體屬免疫球蛋白A（IgA）或免疫球蛋白M（IgM）類。雖然自身抗體可能存在于AE患者血清和CSF中，但由于血清中抗NMDAR抗體是非特異性的，約3%的健康者血清中檢出此抗體，因此僅檢測血清中自身抗體并不能明確AE類型，尤其是抗NMDAR抗體腦炎［26］。有研究表明，約14%的抗NMDAR抗體腦炎患者自身抗體為陰性［27］，因此MITTAL等［28］建議臨床根據患者發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)及專科檢查等進行綜合評估，高度懷疑者無論其自身抗體是否陽性均應早期進行免疫治療。近年來隨著影像學檢查技術及自身抗體檢測水平不斷提高，AE的診斷水平有所提高，但由于AE相對罕見、臨床表現(xiàn)多樣、臨床醫(yī)生缺乏了解等，因此AE的診斷仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。

4 AE的治療

AE的治療包括廣泛的免疫抑制劑治療及針對特異性自身抗體的靶向治療，其中免疫抑制劑主要為皮質類固醇，但由于皮質類固醇并非針對特異性自身抗體，因此治療效果有限且全身不良反應發(fā)生風險較高。針對特異性自身抗體的靶向治療包括針對自身抗體及其他免疫遞質的免疫球蛋白（IVIg）治療和血漿置換（PLEX）、針對B細胞和短壽漿細胞的利妥昔單抗治療、針對自身免疫反應和炎癥相關特定細胞因子的托珠單抗治療和低劑量白介素2治療，而靶向抗淋巴細胞增殖劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等主要用于難治性AE患者或維持治療。由于AE臨床表現(xiàn)多樣，病情嚴重程度、合并癥及免疫治療反應性常存在差異等，推薦采用個體化治療。一項系統(tǒng)性回顧性研究表明，早期治療、免疫治療以及一線免疫治療失敗后開始二線免疫治療是保證AE患者獲得良好治療效果和減少復發(fā)的3個共同因素［29］，而由于良性腫瘤如卵巢畸胎瘤等與抗NMDAR抗體腦炎有關，因此腫瘤切除術可能在AE治療方面具有重要作用［7，30］。

AE的一線治療方案主要包括皮質類固醇、丙種免疫球蛋白、PLEX及免疫吸附，其中皮質類固醇主要與胞內糖皮質激素受體結合而抑制編碼細胞因子、趨化因子、黏附分子、炎性酶、蛋白質受體等多種炎癥基因的轉錄［31］。研究表明，糖皮質激素對絕大多數(shù)的細胞因子有影響，可導致T淋巴細胞消耗并抑制TH1分化，引發(fā)巨噬細胞功能障礙、嗜酸粒細胞凋亡等［32］，是AE一線治療方案中最常用的藥物。臨床常采用甲潑尼龍1 g靜脈注射3～5 d，后主要根據患者臨床癥狀和恢復速度等逐漸遞減，但其可誘發(fā)或加重與AE有關的精神癥狀，如抑郁、失眠、興奮和精神疾病等［33］，因此須充分考慮糖皮質激素的臨床獲益和不良反應發(fā)生風險。

IVIg可以迅速提高患者體內IgG含量并增強患者免疫調節(jié)能力，且不良反應發(fā)生率較低，是一種相對安全的AE治療藥物，但常用于高劑量皮質類固醇之后或與PLEX、利妥昔單抗及其他免疫抑制劑聯(lián)用。丙種免疫球蛋白治療AE的常規(guī)劑量為400 mg/kg，療程為5 d［34］，重復或多輪治療適用于重癥或復發(fā)性AE患者。

PLEX可有效去除血漿中自身抗體和其他病理物質，一項針對抗NMDAR抗體腦炎患者的小型回顧性研究表明，與單純應用糖皮質激素者相比，應用糖皮質激素治療后即接受PLEX者臨床癥狀改善效果及預后較好［35］，因此推薦早期使用PLEX及與皮質類固醇聯(lián)合使用。免疫吸附是PLEX的精制形式之一，能夠選擇性去除血漿中自身抗體，是一種有效的AE 治療方法［36-37］。

利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺是最常用的AE二線免疫治療藥物，可有效改善一線免疫治療效果不理想的AE患者預后并降低復發(fā)率，且不良反應可控［29，38］，但是否啟動二線免疫治療取決于患者病情嚴重程度、一線免疫治療反應性、復發(fā)情況及其他臨床狀況等，因此啟動二線免疫治療的最佳時機尚不統(tǒng)一。此外，AE的治療還包括對癥治療，如針對意識障礙、精神癥狀、癲癇持續(xù)狀態(tài)、通氣不足、呼吸道感染的對癥處理及后期康復管理等。

5 小結

AE以急性或亞急性起病，其預后及臨床轉歸與早期積極治療密切相關，但由于AE患者自身抗體可能是陰性，因此不應僅依賴于自身抗體檢測診斷AE，需結合患者臨床表現(xiàn)、?？茩z查及顱腦影像學檢查等進行綜合評估。目前還沒有關于AE治療效果的隨機對照試驗，且AE患者使用免疫抑制劑的適應證尚不完全明確，但AE患者可從早期積極治療中獲益，因此推薦早期積極治療并首選糖皮質激素治療，但應避免皮質類固醇的濫用以減少潛在的認知功能損傷及不良反應發(fā)生風險。目前，AE的免疫抑制劑選擇多是憑醫(yī)生臨床經驗，尚缺乏統(tǒng)一、標準的AE治療方案，需進一步深入研究。