劉 勇

（贛州市腫瘤醫(yī)院，江西 贛州 341000）

藥物引起血糖波動(dòng)和糖尿病是全球性事件。血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病、心血管疾病、腫瘤等疾病發(fā)生、發(fā)展的影響越來(lái)越受到關(guān)注，血糖波動(dòng)是糖尿病、心血管疾病、腫瘤等慢性病及并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。本文接下來(lái)介紹部分常用非降糖藥物對(duì)血糖的影響。

1 降壓藥對(duì)血糖的影響

高血壓患者常出現(xiàn)胰島素利用障礙，不同種類的降壓藥可能對(duì)血糖代謝存在一定的影響，可能的機(jī)制包括胰島素分泌及敏感性變化等[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑與噻嗪類利尿劑對(duì)血糖影響較大，甚至?xí)绿悄虿〉目赡?；ACEI與ARB對(duì)血糖影響較小，且ACEI、ARB可能具有改善糖尿病的作用；鈣拮抗劑對(duì)血糖影響不明顯，對(duì)糖尿病保持中性[2-3]。β受體阻斷劑對(duì)糖代謝影響的機(jī)制包括抑制胰島素分泌、使肝糖原分解、外周組織對(duì)胰島素的敏感性降低、糖利用減少及生長(zhǎng)激素水平升高等。大部分β受體阻斷劑均可引起糖耐量異常，甚至妊娠晚期應(yīng)用β受體阻斷劑會(huì)增加新生兒低血糖和心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)[2]。利尿劑潛在性引起血糖異常的機(jī)制并不清楚，可能涉及的機(jī)制包括[2-3]①減少體內(nèi)的鉀，進(jìn)而促使胰島β細(xì)胞減少胰島素釋放；②導(dǎo)致血容量和心輸出量減少，增加交感神經(jīng)興奮，進(jìn)而使骨骼肌的血流減少，最終導(dǎo)致外周胰島素抵抗；③對(duì)胰島β細(xì)胞的直接毒性，進(jìn)而影響胰島素分泌。ACEI、ARB改善胰島素的敏感性，對(duì)改善胰島素利用有效；可能與內(nèi)源性激肽和NO增加，進(jìn)而骨骼肌血流量，增加肌肉對(duì)葡萄糖提取和利用、改善外周胰島素的敏感性有關(guān)[3]。鈣拮抗劑這類藥物對(duì)血糖的影響不明顯，一方面抑制胰島素釋放，另一方面通過(guò)血管舒張平衡，導(dǎo)致增加的外周葡萄糖攝取和改善的胰島素敏感性，被認(rèn)為對(duì)代謝保持中性，影響小。但有研究表明維拉帕米有抑制肝糖原分解的作用，有輕微的降血糖的作用[3]。

2 抗生素對(duì)血糖的影響

2.1 喹諾酮類

喹諾酮類藥物可影響血糖水平，對(duì)胰島β細(xì)胞的親和力及個(gè)體對(duì)藥物敏感性不同，不同喹諾酮類藥物引起臨床低血糖或高血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)存在差異，且老年人和那些腎功能不全患者使用后易發(fā)生血糖波動(dòng)[4]。該類藥物對(duì)血糖代謝影響的機(jī)制還不明確，可能與抑制胰島β細(xì)胞上的ATP-K+通道和HERG通道，進(jìn)而促進(jìn)胰島素的分泌有關(guān)；也可能與藥物-藥物相互作用有關(guān)；另外也可能直接作用胰腺β細(xì)胞或分泌一些胰島素拮抗激素相關(guān)[5]。例如不同糖尿病患者應(yīng)用左氧氟沙星，可導(dǎo)致低血糖；應(yīng)用環(huán)丙沙星也可導(dǎo)致高血糖；而加替沙星對(duì)血糖的影響更大，少數(shù)人可導(dǎo)致死亡的后果。甚至FDA還發(fā)布了關(guān)于加替沙星引起血糖異常的報(bào)告，糖尿病患者禁用加替沙星。加替沙星誘導(dǎo)的高血糖可能與腎上腺素的分泌增加相關(guān)；也會(huì)使胰島β細(xì)胞的空泡化，導(dǎo)致降低的胰島素水平和高血糖[4-5]。另外，該類藥物可以增強(qiáng)磺脲類等口服降血糖藥的活性，可能會(huì)引起低血糖反應(yīng)[4]。

2.2 磺胺類

有研究發(fā)現(xiàn)，磺胺類與胰島素合用，可以和胰島素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，從而使血液中游離胰島素增多，從而增強(qiáng)胰島素的降糖作用；若與磺脲類降糖藥合用時(shí)，可取代磺脲類的蛋白結(jié)合部位或也通過(guò)抑制CYP2C9減少對(duì)磺酰脲類降糖藥的代謝而導(dǎo)致其游離部分濃度增高，從而增強(qiáng)磺脲類降糖藥的降糖作用[6]。

2.3 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類與磺脲類降糖藥合用引起低血糖，可能與抑制腸壁上的P-糖蛋白對(duì)磺酰脲類降糖藥的吸收有關(guān)，導(dǎo)致后者游離部分濃度增高，進(jìn)而增強(qiáng)其降糖作用[7-8]。

2.4 β-內(nèi)酰胺類抗生素類

該類藥物與磺脲類降糖藥合用可能會(huì)引起低血糖，可能與其競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合有關(guān)；另外青霉素可抑制磺脲類降糖藥從腎小管分泌排泄，從而使后者游離的成分增多，從而增強(qiáng)其降血糖作用。與胰島素合用時(shí)，可能會(huì)與胰島素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合小腸刷狀緣上皮細(xì)胞膜中的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而使血清中游離的胰島素增多，影響血糖[8-9]。

2.5 氯霉素類

有文獻(xiàn)報(bào)道，氯霉素可抑制CYP2C9活性，與磺脲類降糖藥物合用時(shí)，會(huì)減少磺脲類藥物的代謝，使其血藥濃度增高，從而增強(qiáng)磺脲類降血糖作用，進(jìn)而使患者發(fā)生低血糖[8]。

2.6 咪唑類抗真菌藥物

與磺脲類降糖藥合用時(shí)，咪唑類通過(guò)抑制CYP2C9活性，減少磺脲類藥物的代謝，使其血藥濃度增高，從而增強(qiáng)磺脲類降血糖作用。例如氟康唑等與磺脲類降糖藥合用時(shí)，可使患者發(fā)生低血糖[8]。

2.7 四環(huán)素類

四環(huán)素類通過(guò)抑制CYP2C9活性，減少磺脲類藥物的代謝，使其血藥濃度增高，從而增強(qiáng)其降血糖作用。例如四環(huán)素等與磺脲類降糖藥合用時(shí)，可使患者發(fā)生低血糖[8]。

2.8 硝基咪唑類

硝基咪唑類可能通過(guò)抑制CYP2C9活性，減少磺脲類藥物的代謝，使其血藥濃度增高，從而增強(qiáng)其降血糖作用。例如甲硝唑等與磺脲類降糖藥合用時(shí)，可使患者發(fā)生低血糖[8]。

3 他汀類藥物

高脂血癥是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，降低血脂是作為心血管疾病預(yù)防的一部分，他汀類藥物的使用可以減少心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，被臨床廣泛使用。然而，有研究表明，他汀類藥物有降低胰島素的敏感性和影響胰島素分泌的可能，非糖尿病人群使用他汀類藥物后可能會(huì)增加罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。他汀類藥物的使用可能與HbA1c水平較高存在相關(guān)性，具體機(jī)制目前不明確。且不同他汀類藥或不同劑量的他汀類藥物對(duì)血糖的影響也存在差異。他汀類藥物的使用與T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加；高血壓或心血管疾病患者的對(duì)于增加T2DM的風(fēng)險(xiǎn)較小，并且在這些使用他汀類藥物治療5年或更長(zhǎng)時(shí)間后較為才明顯。相反，老年人的發(fā)生T2DM風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加而降低。

4 第二代抗精神病藥

第二代抗精神病藥物的長(zhǎng)期使用會(huì)引起糖代謝異常、胰島素抵抗等副作用的發(fā)生[11]，甚至有致T2DM發(fā)生的報(bào)道，該類藥物對(duì)糖代謝異常的機(jī)制尚不清楚，可能與胰島素敏感性降低或胰島素抵抗增加相關(guān)。并對(duì)多巴胺受體、5-HT、α1受體、M受體、H1受體等有不同程度拮抗作用，進(jìn)而影響胰島素的分泌或產(chǎn)生胰島素抵抗[11]。例如，奧氮平和氯氮平是M3受體拮抗劑，引起胰島細(xì)胞對(duì)血糖反應(yīng)能力降低，胰島素分泌減少；同時(shí)增加食欲引起肥胖，導(dǎo)致周圍組織對(duì)胰島素敏感性下降，進(jìn)而引起糖代謝異常、T2DM代謝性副作用。有研究顯示，氯氮平還可通過(guò)對(duì)催乳素、瘦素的調(diào)節(jié)、增加食欲引起肥胖及血糖升高。該類藥物還能抑制細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，進(jìn)而影響血糖水平[12]。

5 非甾體抗炎藥

阿司匹林等非甾體抗炎藥的使用偶可引起血糖異常，機(jī)制不夠明確，可能與抑制胰島β細(xì)胞中的PGE2的合成，進(jìn)而影響胰島素的分泌相關(guān)。此外，水楊酸鹽與磺脲類降糖藥合用時(shí)，會(huì)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，使其血液中游離成分增多；同時(shí)還會(huì)減少其的腎排泄，也可增加周圍組織對(duì)葡萄糖的吸收，進(jìn)而影響血糖[13]。

6 其它類

6.1 糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、同化類固醇、性激素

這些藥物在一定程度上都參與糖代謝的調(diào)節(jié)，在應(yīng)用過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)代謝異常，包括血糖升高或血糖降低等[14-15]。例如，含雌激素的口服避孕藥會(huì)減少周圍組織對(duì)葡萄糖的利用，進(jìn)而引起高血糖。生長(zhǎng)激素有拮抗胰島素的作用，影響糖代謝，使糖耐量減弱，進(jìn)而引起血糖升高。生長(zhǎng)抑素類似物在一定程度上可以抑制胰高血糖素和胰島素的分泌，從而會(huì)引起血糖升高；例如奧曲肽會(huì)引起血糖升高。甲狀腺激素會(huì)增加組織對(duì)葡萄糖的利用，促進(jìn)代謝，進(jìn)而引起高血糖[14]。

糖皮質(zhì)激素如地塞米松等應(yīng)用時(shí)可出現(xiàn)多種代謝異常，包括高血糖，甚至導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生?？赡艿臋C(jī)制是一方面具有抑制胰島素釋放和增加外周胰島素抵抗的能力；另一方面具有抑制胰島素與相應(yīng)的受體結(jié)合的作用，同時(shí)抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取與利用，與胰高血糖素、腎上腺素等具有協(xié)同升血糖的作用[15]。

6.2 擬腎上腺素藥

擬腎上腺素類藥物會(huì)導(dǎo)致血糖異常[16]。腎上腺素可升高血糖，其可能的機(jī)制主要為：通過(guò)cAMP-PKA級(jí)聯(lián)抑制糖原合成，促進(jìn)肝糖原分解，肌糖原酵解為乳酸后通過(guò)乳酸循環(huán)，間接升高血糖。大劑量應(yīng)用去甲腎上腺素時(shí)，能促進(jìn)糖原分解及干擾胰島素的分泌，從而導(dǎo)致高血糖。異丙腎上腺素能促進(jìn)糖原分解及游離脂肪酸釋放，其升高血糖作用比腎上腺素稍弱；其他如間羥胺、去氧腎上腺素等也可致高血糖。

6.3 抗腫瘤藥

部分抗腫瘤藥通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)的直接作用胰島β細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用和致代謝異常的間接毒性可能是造成血糖異常的原因。例如曲妥珠單抗通過(guò)影響PI3K信號(hào)通路傳導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)胰島素抵抗，影響血糖水平[17]。雷帕霉素作用于mTOR信號(hào)通路，進(jìn)而影響胰島素的分泌[18]。

6.4 乙醇

適度的非空腹飲用對(duì)血糖影響不明顯，但大劑量的飲用、空腹飲用或聯(lián)合使用降糖藥時(shí)，會(huì)引起低血糖，可能與抑制肝臟的糖原異生、以及抑制糖原分解相關(guān)[14]。

7 結(jié) 語(yǔ)

如今，糖尿病、腫瘤、心血管疾病等發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重危害人類健康。影響血糖的因素眾多，其中最重要的影響因素之一便是藥物。而藥物引起的血糖波動(dòng)和糖尿病是全球性事件，血糖波動(dòng)是糖尿病、心血管疾病等慢性病及并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，通過(guò)深入了解一些常用的非降糖藥對(duì)血糖波動(dòng)的影響及可能的機(jī)制，可以對(duì)于血糖波動(dòng)性的控制與藥物的選擇及聯(lián)合用藥提供臨床參考，從而作為預(yù)防策略來(lái)應(yīng)對(duì)疾病負(fù)擔(dān)，在降低發(fā)病率和死亡率方面產(chǎn)生了積極影響。

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