李玉潔 鄧 娜 藺曉源 ，3△

（1.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙410208；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007）

腸易激綜合征（IBS）是一種多發(fā)的腸功能紊亂性疾病，我國患病率較高，且存在較大的地域差別［1］。其臨床特點(diǎn)為腹痛、腹脹、腹部不適，伴有排便習(xí)慣和（或）大便性狀異常，持續(xù)存在或者間歇發(fā)作，而無器質(zhì)性疾病證據(jù)。依照羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)可將其分為腹瀉型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）和不確定型（IBS-U）4種亞型，其中IBS-D最為多見，中醫(yī)將其主要?dú)w于“泄瀉”“腹痛”等范疇。該病發(fā)病率高，久治難愈，病情纏綿，嚴(yán)重影響患者的工作和生活。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病主要是針對患者顯著的癥狀處理，但是由于患者臨床表現(xiàn)易變的特性與中樞和腸神經(jīng)系統(tǒng)間復(fù)雜的關(guān)系，藥物只能改善患者的部分癥狀，這在一定程度上限制了藥物治療的有效性。近年來臨床研究表明中醫(yī)藥治療IBS-D，治療方法眾多且取得了良好的療效［2］。四神丸是治療泄瀉的經(jīng)典方劑，大量臨床研究報(bào)道四神丸治療IBS-D療效顯著。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，對四神丸治療IBS-D的療效進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療IBS-D提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、CBM、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫中四神丸治療IBS-D的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）相關(guān)文獻(xiàn)，檢索范圍均為建庫時間至2017年7月31日。檢索詞及檢索式：中文檢索詞主要包括：“泄瀉”“虛瀉”“五更瀉”“腸易激”“腸激惹”“黏液性結(jié)腸炎”“過敏性結(jié)腸炎”“四神”英文檢索詞主要包括 “diarrhea”“diarrhea of deficiency type”“predawn diarrhea”“irritable bowel syndrome”“IBS”“colic myoneurosis”“allergic colitis”“sishen”。 文種為中文和英文。

1.2 文獻(xiàn)選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)；研究對象為IBS-D患者；對照組干預(yù)措施為西藥常規(guī)治療或安慰劑，治療組干預(yù)措施為四神丸（為主方加減的湯/片或其他劑型）或者在對照組西藥治療基礎(chǔ)上加四神丸（為主方加減的湯/片或其他劑型）；結(jié)局指標(biāo)為治療有效率。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：治療組干預(yù)措施為四神丸合其他方為主方加減；治療組與對照組干預(yù)措施均有四神丸為主加減或比較四神丸原方與加減方的不同療效；個案報(bào)道及專家經(jīng)驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取一篇其余排除；非對照的臨床試驗(yàn)；只有摘要而缺全文的文獻(xiàn)；文中數(shù)據(jù)錯誤的文獻(xiàn)；綜述、動物實(shí)驗(yàn)、機(jī)制研究以及藥理學(xué)、藥代動力學(xué)等非臨床研究文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)篩選與資料提取 由2位研究員按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料，并交叉核對。如遇分歧，討論解決，必要時可由第3位研究人員協(xié)助解決。提取內(nèi)容：納入研究的基本信息，研究對象的基本特征，研究設(shè)計(jì)類型和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素，研究的結(jié)局指標(biāo)和數(shù)據(jù)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.3版要求進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)分配隱藏、研究者和受試者盲法、結(jié)果評估盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果、有無其他偏倚。 逐條按照“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3進(jìn)行Meta分析。各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，P＞0.05表明各研究間無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型分析；P＜0.05為有異質(zhì)性，此時要盡可能找出異質(zhì)性的來源，如不存在臨床或者方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。計(jì)數(shù)資料選用比值比（OR）。計(jì)量資料選用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出。采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 見表1。共檢出731篇文獻(xiàn)，先通過閱讀文題及摘要排除一部分文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀剩余文獻(xiàn)全文，排除不符合文獻(xiàn)，最終納入12篇RCTs［3-14］。11篇中文文獻(xiàn)，1篇英文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 12篇文獻(xiàn)均以中國人群為研究對象，共納入受試者1019人，其中四神丸組534人，對照組485人。8個研究［3-10］治療組干預(yù)措施為四神丸加減，4個研究［11-14］治療組干預(yù)措施為四神丸加減+西藥；11個研究對照組干預(yù)措施為西藥治療，1個研究對照組干預(yù)措施為安慰劑。納入研究的基本情況見表1。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 見表2，圖1～圖2。12個研究均描述為隨機(jī)分組，2個研究為隨機(jī)數(shù)字表法［6，9］，1個研究為抽簽法［8］，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余均未描述具體隨機(jī)方案，評價(jià)為不清楚；所有研究均未描述分配隱藏，評價(jià)為不清楚；1個研究為雙盲［5］，分配隱藏與研究者和受試者盲法評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余均未描述分配隱藏，但根據(jù)干預(yù)措施不同，研究者和受試者盲法評價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)；所有研究均未描述結(jié)果評價(jià)是否盲法，評價(jià)為不清楚；據(jù)結(jié)果數(shù)據(jù)完整性及選擇性報(bào)告均評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；是否有其他偏倚均評價(jià)為不清楚。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)表見表2，文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果詳見偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖（圖1）和偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖（圖2）。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)表

2.4 四神丸治療IBS-D的療效Meta分析結(jié)果 見圖3～圖4。l2個研究對臨床有效率進(jìn)行了評價(jià)，各研究間同質(zhì)（P=0.28，I2＝17%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示：四神丸組治療IBS-D有效率高于對照組（OR＝7.71，95%CI為［5.12，11.60］P ＜ 0.00001），總有效率在四神組和對照組分別為503/534（94.19%）、332/485（68.45%）。根據(jù)實(shí)驗(yàn)組的干預(yù)措施不同，進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：單純四神丸組有效率高于西藥組或安慰劑組（OR＝8.98，95%CI為［5.61，14.37］P＜0.00001），四神丸與西藥聯(lián)合組有效率高于單純西藥組 （OR＝4.78，95%CI為［2.07，11.04］P=0.0002），詳見圖 3。 對納入研究以O(shè)R為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)誤logOR為縱坐標(biāo)，繪制的漏斗圖顯示：左右不對稱，認(rèn)為納入的文獻(xiàn)可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖4。

圖3 四神丸組與對照組臨床有效率比較森林圖

圖4 納入文獻(xiàn)漏斗圖

2.5 四神丸治療IBS-D的安全性分析 12篇文獻(xiàn)中，有8篇均未提及不良反應(yīng)，4篇描述了不良反應(yīng)：其中 2 篇［5，9］為四神丸組與對照組均未見不良反應(yīng)；1 篇［6］四神丸組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，西藥組為33.33%；1篇［8］四神丸組不良反應(yīng)發(fā)生率為8%，西藥組為21.33%。綜上，四神丸組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于西藥組，認(rèn)為四神丸治療IBS-D安全性較高。

3 討 論

近年來IBS-D患病率呈不斷上升的趨勢［15］，該病雖不危及生命，但由于其病程長、易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病病位在腸，涉及肝脾腎三臟，其中脾腎陽虛型IBS-D為臨床常見證型。腎為先天之本，主一身之陽氣，腎藏命名之火，脾為后天之本，脾陽有賴于腎陽的溫煦，腎陽虧虛，脾失溫煦，運(yùn)化失司，發(fā)為泄瀉，主要表現(xiàn)為晨起腹痛腹瀉，腹部冷痛，得溫痛減，形寒肢冷，可伴腰膝酸軟，不思飲食等癥狀。四神丸可見于歷代多部典籍中，其方名可能源自《華佗神醫(yī)秘傳》《陳氏小兒痘疹方論》及《普濟(jì)本事方》等，其確切出處尚無法考定，但其組方均以肉豆蔻、補(bǔ)骨脂、五味子、吳茱萸四味為主［16］。其中補(bǔ)骨脂補(bǔ)命門之火，吳茱萸溫脾胃之寒，肉豆蔻溫中澀腸，五味子溫腎澀精，諸藥合用以溫腎暖脾，澀腸止瀉，為治療IBSD的常用方劑。

本研究比較了單純四神丸組與西藥組或安慰劑組治療IBS-D的療效，同時比較了四神丸與西藥聯(lián)合組與單純西藥組治療IBS-D的療效，結(jié)果均優(yōu)于對照組，認(rèn)為四神丸治療IBS-D臨床有效率優(yōu)于西藥組，四神丸與西藥聯(lián)合治療IBS-D時可增強(qiáng)西藥的療效。臨床應(yīng)用四神丸治療IBS-D安全性較高，不良反應(yīng)發(fā)生率低。考慮納入本項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)的原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高，數(shù)量較少，且存在一定程度的發(fā)表偏倚，本結(jié)論尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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