張萬虎，何亞茹，宋 瑜，袁 燁

（西安市一四一醫(yī)院眼科，陜西 西安 710089）

老年性黃斑變性（AMD）是由環(huán)境和遺傳因素共同誘發(fā)的與年齡相關(guān)的一組黃斑疾病，根據(jù)眼底表現(xiàn)不同，AMD早起主要表現(xiàn)為玻璃膜疣，AMD進展期又分為干性AMD和濕性AMD，干性AMD以地圖性萎縮為特征；濕性AMD以脈絡(luò)膜新生血管（CNV）、滲出、水腫為特征，所以又稱為新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD），由于CNV的血管壁發(fā)育不完整，血管脆性大，極易發(fā)生血管破裂出血和滲出，繼而結(jié)締組織增生形成瘢痕，最終導(dǎo)致不可逆性視力損害。雖然nAMD僅占AMD發(fā)病率的20%，但nAMD中90%以上患者視力受損，對視功能危害極大。在CNV發(fā)生發(fā)展過程中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）發(fā)揮了重要作用，因此抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）藥物已成為目前治療所有類型的新生血管性黃斑變性（nAMD）的一線治療方法。目前臨床上應(yīng)用的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普。其中，貝伐單抗是重組全長人源抗VEGF單克隆抗體。雷珠單抗是重組人源抗VEGF單克隆抗體不含F(xiàn)c的片段，通過與VEGF異構(gòu)體結(jié)合使其失活，阻斷新生血管形成。阿柏西普是VEGF受體VEFGR1和VEGFR2的胞外區(qū)Fc段基因重組形成的融合蛋白，可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子結(jié)合，阻斷其活性?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的一類新藥，也是VEGFR1和VEGFR2的融合蛋白，除了與阿柏西普類似的結(jié)構(gòu)域外，還包括VEGFR2的第4結(jié)構(gòu)域，可幫助減少藥物與細胞外基質(zhì)的粘附?？筕EGF藥物均價格不菲，故選擇價格相對低廉的貝伐單抗與我國自主研發(fā)康柏西普，從視力、中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）、注射次數(shù)、治療負擔(dān)方面進行對比觀察，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年11月～2016年3月在本院眼科確診的nAMD患者88例88只眼納入研究?；颊咧心?8例，女50例，均為單眼患病，年齡49～61歲，平均年齡（54.65±3.1）歲，所有患者均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、眼底彩色照片、FFA、ICGA及光相干斷層掃描（OCT）檢查并明確診斷，所有患者均符合滲出型AMD的臨床診斷標準，排除白內(nèi)障、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變等其他影響視力的疾病。

采用國際標準視力表行BCVA檢查；眼壓采用日本佳能公司非接觸眼壓計測量；熒光素眼底血管造影（FFA）及脈絡(luò)膜血管造影均采用海德堡共焦激光眼底造影儀進行檢查；OCT采用日本拓普康OCT-2000對黃斑區(qū)進行掃描，測量中心視網(wǎng)膜厚度（CRT），由同一位醫(yī)師采用512×128模式及高清掃描模式測量中心視網(wǎng)膜厚度。FFA及ICGA檢查提示，所有患眼黃斑區(qū)CNV病灶明顯滲漏。OCT檢查提示，所有患眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫。

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準并取得患者知情同意。根據(jù)患者接受治療情況，將患者分為康柏西普治療組（A組）、貝伐單抗治療組（B組），分別為46例46只眼，42例42只眼。A組中男22例，女24例；平均年齡（54.04±3.3）歲；患眼BCVA在9～72個字母之間，平均BCVA為（41.20±22.61）個字母；彌漫性黃斑水腫、黃斑囊樣水腫、混合性水腫分別為8、10、28只眼，其中合并漿液性視網(wǎng)膜脫離20只眼，CRT在163～765 μm之間，平均CRT為（332.17±145.71）μm。B組中男16例，女26例；平均年齡（55.32±2.67）歲；患眼BCVA在8～80個字母之間，平均BCVA為（40.17±21.59）個字母；彌漫性黃斑水腫、黃斑囊樣水腫、混合性水腫分別為12、10、20只眼，其中合并漿液性視網(wǎng)膜脫離16只眼，CRT在163～765 μm之間，平均CRT為（345.25±132.97）μm。兩組患者年齡（t=-1.45）、性別（χ2=41.26）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；BCVA、眼壓、CRT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不同類型黃斑水腫（χ2=1.03）眼數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患眼BCVA、眼壓、CRT檢查結(jié)果比較Table1 Two groups eyes BCVA、intraocular pressure、CRT examination result compare

表1 兩組患眼BCVA、眼壓、CRT檢查結(jié)果比較Table1 Two groups eyes BCVA、intraocular pressure、CRT examination result compare

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1.2 方法 所有患者均為首次治療，治療前3 d，0.5%左氧氟沙星滴眼液，4次/d。手術(shù)室內(nèi)按內(nèi)眼手術(shù)要求常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉下結(jié)膜囊沖洗，30號注射針頭在距角鞏膜緣3.5 mm處睫狀體扁平部進針。A組患眼玻璃體腔內(nèi)注射10 mg/ml的康柏西普（商品名：朗沐，成都康弘生物有限公司）0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）；B組患眼玻璃體腔內(nèi)注射25 mg/ml的貝伐單抗（Avastina）0.05 ml（含貝伐單抗1.25 mg）。注射完畢后棉棒輕壓針口30 s，防止反流，給予妥布霉素地塞米松眼膏點眼后覆蓋，治療后次日行視力、眼壓計、裂隙燈顯微鏡檢查，若無特殊給予0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d，連續(xù)3 d。每1個月注射1次，連續(xù)3次為初始治療，后根據(jù)病情需要決定是否重復(fù)治療。以視力下降≥5個字母或自覺視力下降；OCT檢查顯示視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)積液存在，黃斑區(qū)有新的出血病灶；FFA和ICGA檢查提示CNV病灶滲漏增加或出現(xiàn)新病灶為重復(fù)治療指征。

1.3 療效評價標準 治療后每1個月隨訪1次，隨訪10～15個月，平均隨訪時間（12.00±0.81）個月，入組患者無1例失訪，采用與治療前相同的檢查設(shè)備和方法行BCVA、眼壓及OCT檢查，治療后6個月及末次隨訪時行FFA檢查。對比觀察兩組患眼治療前后BCVA、CRT、病灶消退情況及治療費用。對比兩組患眼初始治療后至第10個月玻璃體腔注射次數(shù)。以ETDRS視力表字母數(shù)提高≥15個為視力顯著提高；提高≥5個為視力提高；提高或降低＜5個為視力穩(wěn)定；降低≥5個為視力降低，降低≥15個為視力顯著降低。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析處理。數(shù)據(jù)以“x±s”表示。治療前及治療后6、10個月BCVR、CRT比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A組、B組患眼治療后1、3、6、10個月及末次隨訪，A組患眼平均BCVA分別為（52.31±21.06）、（54.52±19.71）、（53.71±20.32）、（53.90±23.07）、（54.96±22.43），B組患眼平均 BCVA分別為（54.96±22.43）、（52.85±21.09）、（53.26±22.47）、（53.77±21.32）、（53.03±21.86）。與治療前BCVA比較，均較治療前提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（tA組=2.15、1.96、2.07、-2.35、2.28，tB組=2.01、2.29、3.01、2.98、2.03，P＜0.05）。兩組患眼間平均BCVA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.31、1.54、0.99、1.48、1.87，P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者患眼治療后1、3、6、10個月及末次隨訪的平均BCVA比較Table2 Two groups eyes after treatment 1、3、6、10months and last time follow-up average BCVAcompare

表2 兩組患者患眼治療后1、3、6、10個月及末次隨訪的平均BCVA比較Table2 Two groups eyes after treatment 1、3、6、10months and last time follow-up average BCVAcompare

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2.2 A組、B組患眼治療后1、3、6、10個月及末次隨訪，A組患眼平均CRT分別為（298.28±150.86）、（275.56±96.79）、（265.78±78.31）、（257.41±69.83）、（249.37±55.24），B組患眼平均 CRT分別為（305.97±128.35）、（288.78±101.46）、（270.39±87.27）、（265.65±75.39）、（253.07±69.63）。與治療前CRT比較，均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（tA組=2.57、2.49、2.69、2.81、3.23，tB組=2.86、2.63、2.51、3.07、2.74，P＜0.05）。兩組患眼間平均CRT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.37、1.54、0.98、1.298、1.84，P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者患眼治療后1、3、6、10個月及末次隨訪平均CRT比較Table3 Two groups eyes after treatment 1、3、6、10months and last time follow-up average CTR compar

表3 兩組患者患眼治療后1、3、6、10個月及末次隨訪平均CRT比較Table3 Two groups eyes after treatment 1、3、6、10months and last time follow-up average CTR compar

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2.3 A組、B組患眼治療后10個月，兩組患眼平均注射次數(shù)分別為（5.28±0.79）次、（7.41±0.63）次。兩組患眼間平均注射次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.734，P＜0.05）。

2.4 A組、B組兩組患眼治療后10個月，兩組患眼人均注射總費用分別為（38 232.48±539.17）元/人、（6 639.88±198.34）元/人。兩組患眼間人均注射總費用比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.57，P＜0.05）。

所有患眼隨訪期間，均未出現(xiàn)高眼壓、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離及心腦血管疾病等眼部并發(fā)癥和全身不良反應(yīng)。出現(xiàn)球結(jié)膜下出血6只眼，前葡萄膜炎3只眼，均于注射后1周恢復(fù)。

3 討論

隨著我國人口老齡化的趨勢，AMD的患病率呈逐年上升趨勢，調(diào)查結(jié)果顯示，50歲以上人群的AMD患病率為15.5%，其中nAMD占11.9%；目前nAMD治療方案已基本形成共識，抗VEGF藥物治療已成為一線選擇，對于nAMD，初始3個月每月注射1次之后按需治療是目前主要倡導(dǎo)的治療方案，不同類型的抗VEGF藥物阻斷VEGF或VEGF信號通路中的不同環(huán)節(jié)，抑制VEGF與受體結(jié)合后引起的級聯(lián)反應(yīng)，抑制CNV生長及滲漏，維持并一定程度改善視力。

本研究結(jié)果顯示，抗VEGF藥物融合蛋白康柏西普和單抗蛋白貝伐單抗均對nAMD治療有效，治療后10個月，A、B組患眼BCVA、CRT均較治療前提高和降低，兩組間BCVA、CRT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明康柏西普和貝伐單抗對改善患者視力、降低CRT療效一致。

治療后10個月，A、B組患眼平均注射次數(shù)分別為（5.28±0.79）次、（7.41±0.63）次。兩組間患眼平均注射次數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明康柏西普療效優(yōu)于貝伐單抗。貝伐單抗是重組全長人源抗VEGF單克隆抗體，通過與VEGF異構(gòu)體結(jié)合使其失活，阻斷新生血管形成?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的一類新藥，是VEGFR1、VEFGR2的融合蛋白，與單克隆抗體相比親和力更強，可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子結(jié)合，阻斷其活性。

治療后10個月，A、B組患者患眼治療費用分別為：（38 232.48±539.17）元/人、（6 639.88±198.34）元/人。兩組患眼人均注射總費用比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），貝伐單抗治療費用顯著低于康柏西普。

我國目前仍處于發(fā)展中國家，每年將近4萬元的治療費用不是所有患者均能承擔(dān)的，雖然康柏西普較貝伐單抗注射次數(shù)少，但最終視力改善療效一致，但是貝伐單抗每年的治療費用大約為6 000元左右，對于低收入人群來說是一種不錯的選擇，但貝伐單抗玻璃體腔注射時需要多名患者進行分藥，增加感染風(fēng)險，且貝伐單抗使用說明書中適應(yīng)證為：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，故眼內(nèi)注射屬于超范圍用藥，術(shù)者需要承擔(dān)一定的法律風(fēng)險。在我國目前的國情下，如何在療效、經(jīng)濟和治療間隔等因素之間進行平衡性優(yōu)化選擇，使患者在抗VEGF藥物在nAMD治療中獲得最大的效益，治療道路仍然充滿挑戰(zhàn)而任重道遠。

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