張一瓊+李建平

摘 要 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)系統(tǒng)化的過程，是在產(chǎn)品整個(gè)生命周期中對風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、衡量、控制以及評價(jià)的過程。藥品臨床試驗(yàn)申請是藥品開發(fā)中的重要環(huán)節(jié)，本文通過分析歐洲藥品管理局和美國食品與藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)法規(guī)，研究了在藥品臨床前研究的研制現(xiàn)場核查中運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，建立并運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評估模型，縮短藥品臨床注冊申報(bào)時(shí)限，最大限度地利用有限的監(jiān)管資源。

關(guān)鍵詞 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 藥品臨床試驗(yàn)申請 研制現(xiàn)場核查

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）03-0014-02

Application of quality risk management in the on-site inspections of investigational new drug

ZHANG Yiqiong， LI Jianping

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Quality risk management is a systematic process， which is to identify， measure， control and evaluate risks during the whole life cycle of a product. Investigational new drug （IND） application is an important part of the drug development process. A risk-based model is established by analyzing relevant laws and regulations issued by the European Medicines Agency and the Food and Drug Administration and using quality risk management in the on-site inspections. This approach should help the Agency shorten the inspection duration and make the best use of its limited surveillance and enforcement resources.

KEY WORDS quality risk management； investigational new drug； on-site inspection

良好的藥品質(zhì)量來源于藥品在研發(fā)和生產(chǎn)設(shè)計(jì)階段中充分的研究和驗(yàn)證工作，國家食品藥品監(jiān)督管理總局也發(fā)布相關(guān)法律法規(guī)明確現(xiàn)場核查的要點(diǎn)及判定原則，但是仍有許多問題未進(jìn)行詳述，如何提高現(xiàn)場檢查的效率，是值得深入探討的問題。

1 現(xiàn)場核查和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

1.1 藥物臨床前研究注冊現(xiàn)場核查相關(guān)法規(guī)及其特點(diǎn)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA）于2008年5月23日發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知（國食藥監(jiān)注〔2008〕255號(hào)）》并使用至今，藥品注冊現(xiàn)場核查分為研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。藥品注冊研制現(xiàn)場核查，是對研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性的過程。藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是指對所受理藥品注冊申請批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行實(shí)地檢查，以確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過程。

藥品注冊研制現(xiàn)場核查包括藥物臨床前研究、藥物臨床試驗(yàn)和申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查。其中藥品臨床前研究階段是藥物開發(fā)中的重要環(huán)節(jié)，該階段的主要特點(diǎn)是具有很強(qiáng)的摸索性而且委托研究單位較多。新藥的臨床前研究過程復(fù)雜，涉及到產(chǎn)品開發(fā)、結(jié)構(gòu)確定、質(zhì)量研究、中試生產(chǎn)、穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥理毒理研究等多個(gè)領(lǐng)域，不同的研究內(nèi)容需要不同的大型檢驗(yàn)設(shè)備，有些研究單位還需要具備一定資質(zhì)才能符合注冊要求，申請人通常會(huì)委托多家單位進(jìn)行藥學(xué)和藥理毒理的研究并出具報(bào)告最終整合形成完整的申報(bào)研究資料。

在我國現(xiàn)行的法規(guī)下，新藥臨床試驗(yàn)申請由省局進(jìn)行形式審查受理，并對藥學(xué)研究和藥理毒理研究進(jìn)行研制現(xiàn)場核查，生物制品現(xiàn)場抽取3批原液和制劑并送中國食品藥品檢定研究院進(jìn)行注冊檢驗(yàn)，SFDA藥品審評中心審評、注冊司審批。2007年10月1日起施行的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號(hào)）規(guī)定省局應(yīng)在5 d內(nèi)一次性告知申請人需要補(bǔ)正的全部內(nèi)容；在受理申請后30 d內(nèi)完成對研制情況及原始資料的核查、抽樣品、將核查報(bào)告連同申請人的申報(bào)資料一并報(bào)送SFDA等工作；同時(shí)進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品檢驗(yàn)時(shí)限為60 d；新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)審評時(shí)限為90 d；審批決定應(yīng)當(dāng)在20 d內(nèi)作出。

美國則是由食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理，將資料分配給到藥品審評和研究中心（CDER）或生物制品評價(jià)和研究中心（CBER）進(jìn)行審評，審評員會(huì)在30 d內(nèi)給出審評結(jié)論，如無異議即可以開展臨床試驗(yàn)[1]。

我國新藥申請臨床涉及到多個(gè)監(jiān)管單位，耗時(shí)也比較長。如前文提到藥品臨床前研究階段主要特點(diǎn)是有很強(qiáng)的摸索性而且委托研究單位較多，申請臨床試驗(yàn)可能涉及到數(shù)十家本地（外地）委托研究單位，如果每家單位都需要至現(xiàn)場進(jìn)行核查，無疑要耗費(fèi)大量的監(jiān)管資源并延長申報(bào)時(shí)限。在這種情況下，以科學(xué)性為基礎(chǔ)，借鑒歐美的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念，在藥品臨床前研究的研制現(xiàn)場核查中運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，對風(fēng)險(xiǎn)較低的單位更多地進(jìn)行資料審查，對風(fēng)險(xiǎn)較高的單位加大現(xiàn)場檢查頻次以及檢查力度，可以大大縮短申報(bào)時(shí)限并提高監(jiān)管效率。endprint

1.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品GMP檢查中的運(yùn)用

我國從1995年開始實(shí)施GMP，1999年起強(qiáng)制實(shí)行GMP認(rèn)證制度，至今積累了較完善的檢查體系和制度。2011年8月實(shí)施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》（國食藥監(jiān)安〔2011〕365號(hào)）規(guī)定了現(xiàn)場檢查的程序和方法，藥品認(rèn)證現(xiàn)場檢查一般由不少于3名藥品GMP檢查員組成，從藥品GMP檢查員庫中隨機(jī)選取，并應(yīng)遵循回避原則，現(xiàn)場檢查時(shí)間一般為3～5 d，檢查組應(yīng)在檢查工作結(jié)束后10個(gè)工作日內(nèi)，將現(xiàn)場檢查報(bào)告、檢查員記錄及相關(guān)資料報(bào)送藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)。該辦法規(guī)定藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對持有《藥品GMP證書》的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行跟蹤檢查。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在我國仍在起步階段，其內(nèi)涵和方法還需要不斷探索。

2 風(fēng)險(xiǎn)評估方法[2]

風(fēng)險(xiǎn)評估是比較和確定風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具，已經(jīng)廣泛運(yùn)用于宏觀經(jīng)濟(jì)管理和可持續(xù)發(fā)展、金融、安全科學(xué)與災(zāi)害防治等領(lǐng)域。風(fēng)險(xiǎn)評估的通用流程為：定義風(fēng)險(xiǎn)問題；定義并列舉所有的風(fēng)險(xiǎn)因素；確定特征因素（定量風(fēng)險(xiǎn)的變量）；通過變量計(jì)算出整體的風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)用以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評級(jí)。正式的風(fēng)險(xiǎn)評估有3個(gè)典型的元素：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)篩選。

復(fù)雜系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評估通常需要識(shí)別多個(gè)定性和定量的風(fēng)險(xiǎn)因素，反過來，在風(fēng)險(xiǎn)問題下形成的這些因素體系往往是復(fù)雜的，如“哪些因素可能與不良藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)？”基于不同的背景、觀點(diǎn)和專業(yè)知識(shí)，很可能產(chǎn)生不同的因素列表；一組風(fēng)險(xiǎn)因素可能關(guān)注藥物的物理化學(xué)參數(shù)，另一組可能專注于制造過程中使用的工藝或該單位的監(jiān)管歷史。風(fēng)險(xiǎn)分析的工作首先是識(shí)別所有可能的風(fēng)險(xiǎn)因素。

風(fēng)險(xiǎn)評估的其中一種方法是使用單個(gè)工具來估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)，如通常在缺少能夠定量的風(fēng)險(xiǎn)信息系統(tǒng)中使用風(fēng)險(xiǎn)矩陣。風(fēng)險(xiǎn)矩陣將風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生概率作為一個(gè)維度，風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度作為另一個(gè)維度。風(fēng)險(xiǎn)評估的各種風(fēng)險(xiǎn)工具可與風(fēng)險(xiǎn)矩陣結(jié)合使用或者取代后者。包括故障樹分析法（fault tree analysis，F(xiàn)TA）、概率風(fēng)險(xiǎn)分析（probabilistic risk analysis PRA），事件樹（event trees，ET），故障模式及影響分析（failure mode and effects analysis，F(xiàn)MEA）和專家評估。

風(fēng)險(xiǎn)篩選：一旦評估了風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)中的風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)，就會(huì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)排序。這一階段的風(fēng)險(xiǎn)排序被稱為風(fēng)險(xiǎn)篩選，基于能夠花費(fèi)在風(fēng)險(xiǎn)管理上的資源是有限的，該階段旨在篩選列表，在資源有限的情況下按照優(yōu)先級(jí)進(jìn)行排序，確保有限的資源用于風(fēng)險(xiǎn)最高的地方。

3 風(fēng)險(xiǎn)評估模型的建立

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估理念，并結(jié)合美國FDA針對藥品生產(chǎn)企業(yè)cGMP檢查建立的評估系統(tǒng)模型可以建立藥品臨床前研究現(xiàn)場核查單位的風(fēng)險(xiǎn)評估模型。

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：由熟悉藥品開發(fā)、結(jié)構(gòu)確定、質(zhì)量研究、中試生產(chǎn)、穩(wěn)定性研究、藥效學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究和藥理毒理研究等不同研究領(lǐng)域的專業(yè)人員，包括注冊核查的檢查員、GMP檢查員和專業(yè)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員等參與討論和調(diào)研，識(shí)別可能的風(fēng)險(xiǎn)因素。第一階段是風(fēng)險(xiǎn)的定性階段，在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別階段，風(fēng)險(xiǎn)的來源定義為可能性。

概念建模：第一階段完成后會(huì)獲得可能的風(fēng)險(xiǎn)因素列表，其中一些可能預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，另外一些可能直接和質(zhì)量相關(guān)。要初步建立模型，就要根據(jù)普遍性和因果關(guān)系對這些因素進(jìn)行分級(jí)，將這些因素分類至3個(gè)大類中：委托研究內(nèi)容工作量、工作類型及委托研究單位的既往檢查歷史。在不同項(xiàng)目下進(jìn)行評分，如委托中試生產(chǎn)在研究工作類型項(xiàng)下的得分高，而部分結(jié)構(gòu)確證得分低；既往檢查合規(guī)性較好的單位在委托研究單位的既往檢查歷史項(xiàng)目下得分低，而出現(xiàn)過較大問題的委托研究單位得分高。

使用模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估：每個(gè)因素的權(quán)重都對最終評分有顯著的影響，要綜合考慮過往經(jīng)驗(yàn)和系統(tǒng)性慎重地分配權(quán)重，有一些因素可能會(huì)因?yàn)槿狈?shù)據(jù)支持等原因而被排除在外。

風(fēng)險(xiǎn)篩選和模型評估：為了測試模型的可靠性，要對已知的委托研究單位按照該模型進(jìn)行分析，考察不同風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)對應(yīng)的頻率分布。

除此以外，還有一些因素會(huì)顯著增加風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)，例如長時(shí)間沒有接受過現(xiàn)場檢查，出現(xiàn)針對該委托研究單位的舉報(bào)與投訴等。該評分是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，應(yīng)根據(jù)每次檢查結(jié)果對結(jié)果進(jìn)行更新。

4 風(fēng)險(xiǎn)評估模型的初步應(yīng)用

以上海申報(bào)臨床試驗(yàn)的生物制品委托研究單位為研究對象，篩選出96個(gè)不同機(jī)構(gòu)實(shí)施的委托研究項(xiàng)目，使用上述模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，對于風(fēng)險(xiǎn)評估分?jǐn)?shù)高的單位加大檢查頻次，并增加該專業(yè)檢查員，對于風(fēng)險(xiǎn)評估分?jǐn)?shù)低的單位可以減少現(xiàn)場的檢查頻次，縮短檢查耗時(shí)。

5 結(jié)語

藥品臨床前研究的研制現(xiàn)場核查是確認(rèn)研究真實(shí)性及核定申報(bào)資料與原始實(shí)驗(yàn)記錄準(zhǔn)確性、完整性的重要手段，為臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)提供重要依據(jù)，在制定檢查方案時(shí)借鑒歐美國家的成熟經(jīng)驗(yàn)，建立基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查數(shù)據(jù)庫，作為一項(xiàng)探索性工作，供有關(guān)部門決策時(shí)參考，最大限度地縮短注冊申報(bào)時(shí)限，同時(shí)最大化監(jiān)管資源對公共衛(wèi)生的影響，加強(qiáng)對人民群眾用藥安全的保障。

參考文獻(xiàn)

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