曹萌+王沖+付秋雁+譚建新+張一瓊+丁立承+于玲莉+劉凌毅+吳浩+李建平

摘 要 隨著我國(guó)藥品審評(píng)審批制度改革的不斷推進(jìn)，藥品監(jiān)管科學(xué)與事業(yè)的發(fā)展進(jìn)入了新時(shí)代。本文結(jié)合改革創(chuàng)新的時(shí)代背景，概述我國(guó)目前的藥品監(jiān)管模式及其存在的缺陷，分析當(dāng)前藥品監(jiān)管的形勢(shì)，對(duì)藥品監(jiān)管模式進(jìn)行探討，并對(duì)歐美國(guó)家的藥品監(jiān)管情況作了簡(jiǎn)要介紹。本文還介紹了生物藥新的監(jiān)管模式的初步實(shí)踐情況，對(duì)藥品監(jiān)管模式的創(chuàng)新探索作了展望。

關(guān)鍵詞 藥品監(jiān)管模式 生命周期 生物藥

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）03-0005-05

Discussion and practice of drug regulation mode in new era

CAO Meng， WANG Chong， FU Qiuyan， TAN Jianxin， ZHANG Yiqiong， DING Licheng， YU Lingli， LIU Lingyi， WU Hao， LI Jianping*

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Along with the comprehensive progress made in the reform of the drug review and approval system in China， the development of the science and undertakings of drug regulation has been entered into a new era. The current regulation mode in China and its imperfections are summarized by combining the era backgrounds of reform and innovation， the current situation of drug regulation in China is analyzed and the advantages and disadvantages of this drug regulation mode are discussed as well as the drug regulation status in European Union and the United States is briefly introduced. Meanwhile， the tentative practice of new regulation mode for biologics in China is introduced， and the innovative explorations of drug regulation mode is also prospected.

KEY WORDS drug regulation mode； life-cycle； biologics

藥品作為一種高風(fēng)險(xiǎn)商品，與人民群眾的身體健康、生命安全關(guān)系密切，如何對(duì)其進(jìn)行科學(xué)、有效的監(jiān)管，長(zhǎng)期以來(lái)一直受到社會(huì)各界的高度關(guān)注，各國(guó)政府對(duì)藥品也都以慎重的態(tài)度進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)管[1]。近年來(lái)，我國(guó)的藥品質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，藥品研發(fā)和生產(chǎn)能力發(fā)展迅速，公眾用藥的需求得到了較好的滿足，但藥品注冊(cè)、生產(chǎn)、流通和用藥安全方面存在的問(wèn)題也日益凸顯[2]。黨和國(guó)家非常重視藥品的監(jiān)管情況。2015年5月，中共中央總書記習(xí)近平在主持健全公共安全體系的中央第23次集體學(xué)習(xí)時(shí)強(qiáng)調(diào)，要切實(shí)加強(qiáng)食品和藥品的安全監(jiān)管，用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)來(lái)加快建立科學(xué)、完善的食品和藥品安全治理體系，嚴(yán)把從農(nóng)田到餐桌、從實(shí)驗(yàn)室到醫(yī)院的每一道防線。2015年8月，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，藥品監(jiān)管制度改革進(jìn)入了新的快車道。2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳聯(lián)合印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革、鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，對(duì)在藥品和醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革不斷深化過(guò)程中備受關(guān)注的突出問(wèn)題提出了明確的監(jiān)管方向。

藥品作為一種特殊商品，具有商品的生命周期屬性。從研發(fā)立項(xiàng)到產(chǎn)品退市，對(duì)藥品全生命周期的嚴(yán)格監(jiān)管都是十分有必要的。從國(guó)內(nèi)外的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，實(shí)施以品種為主線、涵蓋其全生命周期各個(gè)環(huán)節(jié)的安全信息和風(fēng)險(xiǎn)管控、將品種監(jiān)管和體系監(jiān)管相融合的監(jiān)管模式具有一定的優(yōu)勢(shì)，是近年來(lái)藥品監(jiān)管模式的一種發(fā)展趨勢(shì)。這種監(jiān)管模式區(qū)別于分階段的過(guò)程監(jiān)管模式，將藥品研發(fā)至銷售過(guò)程中的各個(gè)過(guò)程監(jiān)管條塊有機(jī)結(jié)合，形成一個(gè)完整的鏈條，統(tǒng)籌安排、整體把控、持續(xù)動(dòng)態(tài)管理。在新監(jiān)管模式的實(shí)踐中，逐步實(shí)踐，完善制度，通過(guò)改革創(chuàng)新，進(jìn)一步將監(jiān)管范圍從研發(fā)至銷售拓展為研發(fā)—銷售—不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)—退市的全生命周期監(jiān)管模式，這是新時(shí)代下藥品監(jiān)管模式的發(fā)展方向。

結(jié)合上海市生物藥產(chǎn)業(yè)，特別是單克隆抗體類藥品研發(fā)、生產(chǎn)公司和品種數(shù)以及技術(shù)水平均在全國(guó)處于比較領(lǐng)先的地位這一實(shí)際情況，上海藥品審評(píng)核查中心在探索生物藥新的監(jiān)管模式方面進(jìn)行了初步實(shí)踐并取得了一定成效。以此為背景，本文對(duì)新時(shí)代下藥品監(jiān)管模式進(jìn)行探討，并介紹我們?cè)谏锼幮碌谋O(jiān)管模式方面的初步實(shí)踐情況。

1 目前的藥品監(jiān)管模式及其缺陷

我國(guó)目前的藥品監(jiān)管模式的特點(diǎn)是分階段的過(guò)程監(jiān)管。在藥品生命周期的不同階段，其監(jiān)管過(guò)程大體上由國(guó)家和省級(jí)藥品監(jiān)管部門不同的處室及其對(duì)口技術(shù)支撐部門各自分別進(jìn)行[1]。也就是說(shuō)，監(jiān)管過(guò)程實(shí)際上劃分成了藥品注冊(cè)、藥品生產(chǎn)、藥品流通、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等若干監(jiān)管業(yè)務(wù)條塊。

在分階段的過(guò)程監(jiān)管模式下，各個(gè)監(jiān)管部門負(fù)責(zé)各自業(yè)務(wù)條塊的監(jiān)管工作，不同監(jiān)管部門之間缺乏有效的溝通，各監(jiān)管部門與監(jiān)管和服務(wù)對(duì)象之間亦缺乏有效的溝通，由此可能造成信息和知識(shí)閉塞，各業(yè)務(wù)條塊的監(jiān)管也容易產(chǎn)生監(jiān)管漏洞，達(dá)不到理想的監(jiān)管效果，從而影響相關(guān)法律法規(guī)的嚴(yán)格落實(shí)，現(xiàn)有監(jiān)管資源的作用也難以得到充分發(fā)揮[3]。此外，除GMP認(rèn)證、跟蹤和專項(xiàng)檢查以外，我國(guó)目前對(duì)藥品的監(jiān)管還包括研制現(xiàn)場(chǎng)核查、臨床數(shù)據(jù)核查以及各種專項(xiàng)檢查等，這些核（檢）查大多尚未明確以GMP為依據(jù)，藥品生產(chǎn)與研發(fā)注冊(cè)的監(jiān)管尺度不統(tǒng)一，存在一系列的潛在風(fēng)險(xiǎn)。另外，我國(guó)參與藥品監(jiān)管的人員來(lái)自中央和地方各級(jí)藥品監(jiān)管部門，專業(yè)能力參差不齊；檢查人員中有很多是兼職工作，經(jīng)驗(yàn)不足，出勤和保障方面也存在問(wèn)題；資料的審評(píng)、檢查結(jié)果的量裁、整改情況的審核均可能存在尺度和水平不統(tǒng)一的情況，難以全面保證藥品監(jiān)管的質(zhì)量；對(duì)檢查員的培訓(xùn)、考核和獎(jiǎng)懲制度亦較難整體統(tǒng)籌，不利于建立一支穩(wěn)定的職業(yè)化、專業(yè)化檢查隊(duì)伍，影響了我國(guó)藥品監(jiān)管向世界先進(jìn)水平靠攏的步伐。endprint

由此可見(jiàn)，我國(guó)目前的藥品監(jiān)管模式在推進(jìn)藥品全生命周期監(jiān)管的規(guī)范化和醫(yī)藥行業(yè)整體發(fā)展方面存在一定的局限性。

2 新時(shí)代下藥品監(jiān)管的形勢(shì)

醫(yī)藥行業(yè)被稱為“永遠(yuǎn)的朝陽(yáng)行業(yè)”。自改革開放以來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)人民生活水平的持續(xù)提高和醫(yī)療健康需求的不斷增加，我國(guó)藥品需求增長(zhǎng)迅速。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求釋放的刺激下，在不斷增加的境內(nèi)外投資帶動(dòng)和政府各項(xiàng)政策的扶持下，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)率已連續(xù)多年遠(yuǎn)高于整體經(jīng)濟(jì)的平均增長(zhǎng)率。尤其是近些年，我國(guó)醫(yī)保體系不斷健全，居民支付能力提高，對(duì)高質(zhì)量醫(yī)療健康服務(wù)的需求明顯增加，公眾用藥需求已從有藥可用、用得起藥向用放心藥、優(yōu)質(zhì)藥、創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)變。2017年城市公立醫(yī)院逐步取消藥品加成，醫(yī)療體制改革取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，以藥補(bǔ)醫(yī)的機(jī)制正被破除，公立醫(yī)院運(yùn)行朝著維護(hù)公益性、調(diào)動(dòng)積極性、保障可持續(xù)性的方向發(fā)展。進(jìn)入新時(shí)代后，以往藥品創(chuàng)新不重視、仿制藥質(zhì)量良莠不齊、抗生素和一些注射劑使用過(guò)度等情況明顯改變，以單克隆抗體類藥品為代表的高新技術(shù)生物藥、以嵌合抗原受體T細(xì)胞治療為代表的先進(jìn)個(gè)體化醫(yī)療產(chǎn)品、質(zhì)量和療效與原研藥一致的高質(zhì)量仿制藥正在逐步進(jìn)入臨床應(yīng)用。藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、特有理化性質(zhì)和藥理毒理特征數(shù)據(jù)與其銷售、使用、不良反應(yīng)等方面的風(fēng)險(xiǎn)管控密不可分。醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的新形勢(shì)對(duì)我國(guó)現(xiàn)在的分階段過(guò)程監(jiān)管模式提出了挑戰(zhàn)，也凸顯了向新的監(jiān)管模式轉(zhuǎn)變并進(jìn)而完善藥品全生命周期監(jiān)管的必要性。

當(dāng)前，我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)實(shí)行國(guó)家和省級(jí)及以下垂直管理，地方藥品監(jiān)管部門同時(shí)接受上級(jí)藥品監(jiān)管部門和地方政府的雙重領(lǐng)導(dǎo)。由于地區(qū)發(fā)展的不均衡，各地藥品監(jiān)管資源和效率存在一定的差異[4]。我國(guó)藥品監(jiān)管以中央審批、地方監(jiān)督的模式為主，中央到地方的各個(gè)業(yè)務(wù)條塊雖能處理各自監(jiān)管環(huán)節(jié)內(nèi)的問(wèn)題，但往往難以按照品種特點(diǎn)構(gòu)建起強(qiáng)大的監(jiān)管鏈條，在事前預(yù)防、事中監(jiān)督、事后懲戒和基于品種進(jìn)行事件總結(jié)方面的效果有待提高。此外，監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)也較難形成系統(tǒng)的知識(shí)庫(kù)，較難有效促進(jìn)監(jiān)管水平和制度的創(chuàng)新。新時(shí)代下我國(guó)藥品監(jiān)管改革創(chuàng)新的形勢(shì)是嚴(yán)峻的。

在我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)高速發(fā)展、監(jiān)管制度改革深入推進(jìn)的新形勢(shì)下，為保證藥品質(zhì)量和鼓勵(lì)創(chuàng)新，國(guó)家食藥監(jiān)總局不斷深化審評(píng)審批制度改革，從多方面發(fā)力、多點(diǎn)突破向縱深推進(jìn)，出臺(tái)了一系列新的舉措。2015年以來(lái)國(guó)家食藥監(jiān)總局研究出臺(tái)了一系列的規(guī)范性文件和征求意見(jiàn)稿，進(jìn)一步將藥品監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展推向全面規(guī)范和有法可依、有章可循的軌道?！端幤饭芾矸ā泛汀端幤纷?cè)管理辦法》正在修訂中，新的法律法規(guī)將從目前藥品和企業(yè)捆綁、以生產(chǎn)企業(yè)為中心的監(jiān)管狀況轉(zhuǎn)向秉持以上市許可持有人為責(zé)任主體、圍繞藥品進(jìn)行監(jiān)管的監(jiān)管理念，凸顯以品種為核心、統(tǒng)籌藥品全生命周期的新的監(jiān)管模式的發(fā)展方向。通過(guò)對(duì)新的監(jiān)管模式的探索，逐步實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期監(jiān)管，以適應(yīng)新時(shí)代下患者用藥需求和醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展。

3 新的藥品監(jiān)管模式的探討

藥品從研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、上市后評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)到退市，其全生命周期是一個(gè)有機(jī)整體。條塊化監(jiān)管雖細(xì)分了藥品生命周期的各個(gè)過(guò)程，但也阻礙了各個(gè)監(jiān)管職責(zé)階段之間的信息共享，無(wú)法很好地實(shí)現(xiàn)全過(guò)程監(jiān)管。如果監(jiān)管能把藥品全生命周期中的研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和退市各個(gè)階段的節(jié)點(diǎn)整合在一個(gè)鏈條上，通過(guò)融合監(jiān)管部門內(nèi)部的各職能條塊，收集貫穿于研發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用各環(huán)節(jié)的藥品信息，包括同類品種特有的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)信息，就可更準(zhǔn)確、更全面地把握藥品風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)藥品形成更有效的監(jiān)管。

對(duì)新的藥品監(jiān)管模式的探索，我們主要關(guān)注了以下幾個(gè)方面：

一是以品種為核心，藥品生命周期各階段監(jiān)管有機(jī)融合。藥品從研發(fā)到退市的全生命周期是一個(gè)有機(jī)整體，監(jiān)管的信息、人員、思路等不應(yīng)受限于業(yè)務(wù)條塊。藥品知識(shí)和監(jiān)管信息應(yīng)全鏈條共享，使企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在藥品生命周期的所有階段都能作出快速、知情的決策。

二是監(jiān)管工作規(guī)范化、體系化。按照質(zhì)量管理體系建設(shè)原則，在現(xiàn)有法律法規(guī)和制度體系文件的基礎(chǔ)上，探索增設(shè)新的監(jiān)管模式的配套部門制度，形成整套工作文件，并在執(zhí)行過(guò)程中不斷加以豐富和改進(jìn)。建立試點(diǎn)工作組，設(shè)立工作目標(biāo)，明確崗位職責(zé)，建立工作程序、作業(yè)指導(dǎo)書和統(tǒng)一的記錄表單，不再按業(yè)務(wù)條塊拆分業(yè)務(wù)部門及人員，不再按藥品生命周期階段各自建立監(jiān)管工作要求，而是形成一系列適合藥品生命周期全過(guò)程監(jiān)管且可復(fù)制、可推廣的配套制度、程序和記錄。

三是建立藥品生命周期檔案（“一品一檔”），全面整合品種數(shù)據(jù)、監(jiān)管信息和知識(shí)庫(kù)。以具體品種為主線，貫穿研發(fā)、臨床、注冊(cè)、生產(chǎn)、流通、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和退市各個(gè)階段的安全信息和風(fēng)險(xiǎn)管控，將品種監(jiān)管和體系監(jiān)管相融合，實(shí)現(xiàn)藥品“一品一檔”的構(gòu)建和管理，并通過(guò)品種檔案形成藥品監(jiān)管的大數(shù)據(jù)平臺(tái)，為新的監(jiān)管模式提供技術(shù)儲(chǔ)備和信息支持，并使之成為藥品監(jiān)管知識(shí)庫(kù)的一個(gè)重要組分[5]。

四是培養(yǎng)一專多能的復(fù)合型全職檢查隊(duì)伍，建立與藥品全生命周期監(jiān)管相適應(yīng)的監(jiān)管力量。明確試點(diǎn)工作組的框架及崗位職責(zé)，整體上符合相關(guān)專業(yè)背景要求，且在某一領(lǐng)域有較深厚的專業(yè)基礎(chǔ)，是該領(lǐng)域高水平的專家，同時(shí)也具備藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通和上市后評(píng)價(jià)全鏈條各環(huán)節(jié)監(jiān)管工作的能力。監(jiān)管人員應(yīng)既是法律法規(guī)方面的專家，也是核查檢查方面的專家，同時(shí)還應(yīng)是特定學(xué)科專業(yè)領(lǐng)域的專家。

五是建立與監(jiān)管和服務(wù)對(duì)象溝通的機(jī)制，規(guī)范與服務(wù)并舉，促進(jìn)信息交互，提高監(jiān)管效能。以自愿申請(qǐng)為原則，構(gòu)建透明、高效、專業(yè)的溝通機(jī)制，對(duì)藥品生命周期各階段的具體問(wèn)題，由試點(diǎn)工作組統(tǒng)一對(duì)接、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一流程、統(tǒng)一討論和答復(fù)。試點(diǎn)工作組“一個(gè)窗口對(duì)外，一站式服務(wù)”，不再區(qū)分研發(fā)和注冊(cè)、生產(chǎn)、流通、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)這些業(yè)務(wù)條塊，充分體現(xiàn)新的監(jiān)管模式的特點(diǎn)。

4 歐美國(guó)家藥品監(jiān)管模式簡(jiǎn)介

我國(guó)藥品監(jiān)管正在積極地與國(guó)際先進(jìn)水平接軌。2017年6月，國(guó)家食藥監(jiān)總局宣布我國(guó)已正式加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)，這是一個(gè)具有里程碑意義的事件，也是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向國(guó)際化方向發(fā)展的一個(gè)契機(jī)。通過(guò)借鑒國(guó)外相關(guān)的法規(guī)和指南，對(duì)探索我國(guó)藥品新的監(jiān)管模式具有重要的意義。endprint

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency， EMA）是歐盟的一個(gè)實(shí)體機(jī)構(gòu)，1995年開始運(yùn)行。歐盟的藥品審評(píng)方式分為集中審評(píng)程序、分散程序、互認(rèn)程序和單一成員國(guó)審評(píng)程序[1]。按照集中審評(píng)程序申報(bào)的藥品可在通過(guò)上市許可后投放整個(gè)歐盟市場(chǎng)；分散程序則以一國(guó)作為申報(bào)審評(píng)的相關(guān)成員國(guó)，其他成員國(guó)審核、承認(rèn)參照國(guó)的決定，或由申報(bào)方要求EMA仲裁；互認(rèn)程序適用于大多數(shù)常規(guī)仿制藥品，申報(bào)方可將一成員國(guó)的上市許可用于申報(bào)其他成員國(guó)認(rèn)可；單一成員國(guó)審評(píng)程序許可的藥品只能在單一成員國(guó)上市，僅需向單一成員國(guó)申報(bào)審評(píng)，手續(xù)相對(duì)簡(jiǎn)單，但此類申報(bào)情況相對(duì)較少。幾乎所有的生物藥及其他先進(jìn)的治療型醫(yī)藥產(chǎn)品均需按照集中審評(píng)程序申報(bào)。

歐盟的藥品監(jiān)管檢查一般由EMA統(tǒng)一協(xié)調(diào)各成員國(guó)監(jiān)管力量進(jìn)行，相關(guān)的技術(shù)性問(wèn)題解釋以及法規(guī)制定也由EMA統(tǒng)籌。歐盟的檢查員為專職人員。歐洲藥品評(píng)價(jià)局檢查處每年召開4次歐盟各國(guó)檢查員代表碰頭會(huì)，交流、溝通情況，研究工作中碰到的各種問(wèn)題，對(duì)藥品相關(guān)的法規(guī)和指南提出修訂意見(jiàn)。這種會(huì)議也是一定形式的培訓(xùn)，對(duì)統(tǒng)一歐盟檢查標(biāo)準(zhǔn)起到了十分重要的作用。GXP（GMP、GCP、GLP）檢查是集中式的，檢查機(jī)構(gòu)全面負(fù)責(zé)藥品的實(shí)驗(yàn)室、臨床、生產(chǎn)的檢查且檢查標(biāo)準(zhǔn)相同，在歐盟范圍內(nèi)可互認(rèn)。

歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)聯(lián)合藥品供應(yīng)鏈建立了一套在歐洲范圍內(nèi)通行的藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)，即歐洲藥品驗(yàn)證系統(tǒng)。該系統(tǒng)對(duì)單件藥品賦碼，采用“配藥點(diǎn)驗(yàn)證”模式，通過(guò)強(qiáng)制實(shí)行發(fā)藥前監(jiān)管碼信息驗(yàn)證，以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品的安全監(jiān)管及流向追蹤。這種“一品一碼”的模式在歐洲各國(guó)已基本實(shí)現(xiàn)了全覆蓋，其多年來(lái)運(yùn)行的有效性也得到了較廣泛的認(rèn)可。

美國(guó)FDA是美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部下轄的11個(gè)業(yè)務(wù)部門之一。FDA的門藥品評(píng)價(jià)與研究中心、生物制品評(píng)價(jià)與研究中心擁有較健全的“檢查審評(píng)員”（inspectorreviewers）管理體系和人員隊(duì)伍，統(tǒng)籌藥品的臨床試驗(yàn)、上市申請(qǐng)、檢驗(yàn)、上市后不良反應(yīng)報(bào)告和相關(guān)科學(xué)研究等問(wèn)題的處理，也負(fù)責(zé)GLP和GCP合規(guī)性檢查，同時(shí)與FDA的其他部門密切合作，共同負(fù)責(zé)確認(rèn)藥品生產(chǎn)符合GMP要求。由于法律法規(guī)體系相對(duì)健全，美國(guó)沒(méi)有GMP認(rèn)證檢查，藥品生產(chǎn)企業(yè)也不需持有相應(yīng)的證書，GMP實(shí)施主要依靠企業(yè)的自覺(jué)、責(zé)任感和法律意識(shí)。從藥品研發(fā)注冊(cè)開始，申報(bào)人的樣品試制/生產(chǎn)就需符合GMP要求。FDA也會(huì)以GMP為基本依據(jù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，自始至終以確保藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的管控為目的，確保各類監(jiān)管檢查標(biāo)準(zhǔn)的尺度統(tǒng)一，避免因業(yè)務(wù)條塊、階段過(guò)程分離造成的監(jiān)管效能割裂，保證藥品全生命周期監(jiān)管要求的持續(xù)性。美國(guó)的藥品現(xiàn)場(chǎng)檢查與藥品注冊(cè)審評(píng)工作是相互聯(lián)系、緊密結(jié)合的，體現(xiàn)了美國(guó)藥品全生命周期監(jiān)管的理念[6]。

FDA法規(guī)事務(wù)辦公室統(tǒng)一主導(dǎo)所有的外場(chǎng)活動(dòng)，下轄227家辦公室和13家實(shí)驗(yàn)室，遍布整個(gè)美國(guó)，并與所有FDA監(jiān)管部門以及聯(lián)邦、州、地方、部落、屬地或外國(guó)公共衛(wèi)生監(jiān)管同行聯(lián)合開展工作。FDA的地方辦公機(jī)構(gòu)工作獨(dú)立于美國(guó)各州政府，形成了職權(quán)集中的全美范圍內(nèi)的藥品監(jiān)管權(quán)力網(wǎng)絡(luò)。FDA只接受聯(lián)邦政府的領(lǐng)導(dǎo)，其執(zhí)法和檢查過(guò)程不受地方政府的干涉[7-8]。FDA的大區(qū)辦公室主要負(fù)責(zé)聯(lián)邦整體檢查工作的協(xié)調(diào)，也承擔(dān)法律法規(guī)制定等職責(zé)，但不具體參與現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)，而由地區(qū)機(jī)構(gòu)開展監(jiān)管檢查。FDA的這種獨(dú)立于地方的監(jiān)管機(jī)構(gòu)逐級(jí)管理模式加強(qiáng)了藥品生命周期各階段各監(jiān)管部門的監(jiān)管協(xié)作，在全美范圍內(nèi)統(tǒng)籌監(jiān)管、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、提高效能、預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)。

FDA在藥品上市前對(duì)其研發(fā)進(jìn)行專業(yè)指導(dǎo)，上市后對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)管。FDA的監(jiān)管體系在事前、事中和事后是一體化的，將審評(píng)、監(jiān)管和懲戒作為一個(gè)鏈條，按品種進(jìn)行統(tǒng)籌，以事前預(yù)防為中心，在監(jiān)管過(guò)程中充分關(guān)注品種的特點(diǎn)。FDA的藥品檢查人員需經(jīng)過(guò)全面的系統(tǒng)化培訓(xùn)，同時(shí)具備審評(píng)與檢查的資質(zhì)。檢查組采取系統(tǒng)化的、基于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法開展檢查，發(fā)現(xiàn)違規(guī)問(wèn)題后主要以“警告信”的形式予以通報(bào)和處理，由技術(shù)審評(píng)人員和安全監(jiān)管人員共同分析相應(yīng)的缺陷并聯(lián)合開展調(diào)查。對(duì)品種生命周期的監(jiān)管情況，F(xiàn)DA監(jiān)管鏈條各環(huán)節(jié)的專業(yè)人員會(huì)共同進(jìn)行總結(jié)，并不斷完善風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防機(jī)制。

歐美的醫(yī)藥行業(yè)及其監(jiān)管起步早，經(jīng)驗(yàn)積累相對(duì)豐富，醫(yī)藥體系和醫(yī)藥監(jiān)管模式在全球處于領(lǐng)先地位，其理念和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)值得我們探討和研究。通過(guò)對(duì)先進(jìn)的監(jiān)管模式的借鑒，結(jié)合我國(guó)國(guó)情有針對(duì)性的探討，有利于促進(jìn)我國(guó)藥品監(jiān)管模式與國(guó)際先進(jìn)水平接軌。

5 生物藥新的監(jiān)管模式的初步實(shí)踐

上海市近年來(lái)申報(bào)的單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱為“單抗”）類品種有70余個(gè)，涉及單抗類品種研發(fā)的機(jī)構(gòu)有20余家，具備單抗類品種生產(chǎn)能力的企業(yè)有8家，產(chǎn)業(yè)高度集中，在國(guó)內(nèi)處于領(lǐng)先地位。如何指導(dǎo)單抗類品種研發(fā)、規(guī)范注冊(cè)申報(bào)并最終加速市場(chǎng)急需品種的上市，這些都是上海市藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)亟待摸索解決的問(wèn)題，而探索新的監(jiān)管模式是順應(yīng)當(dāng)下蓬勃發(fā)展的生物藥產(chǎn)業(yè)以及眾多患者臨床用藥迫切需求的。在生物藥全生命周期監(jiān)管模式的探索方面，上海藥品審評(píng)核查中心（以下簡(jiǎn)稱為“我中心”）提出了新時(shí)代下新的藥品監(jiān)管模式方案，并專門組建了生物藥小組，以生物藥為試點(diǎn)開展了初步實(shí)踐。

建立“一品一檔”系統(tǒng)是實(shí)施新的藥品監(jiān)管模式探索的首要任務(wù)之一。我中心生物藥小組首先明確了建設(shè)目標(biāo)：覆蓋各條塊；銜接平穩(wěn)、兼容過(guò)渡；可推廣；便于改進(jìn)；多重?cái)?shù)據(jù)安全；表單關(guān)系清晰；窗口化、信息化；促進(jìn)溝通、提高效能。隨后，用2周的時(shí)間即實(shí)現(xiàn)了系統(tǒng)正式運(yùn)行?！耙黄芬粰n”系統(tǒng)將注冊(cè)、生產(chǎn)、流通幾大條塊的過(guò)程監(jiān)管有機(jī)融合成一個(gè)完整鏈條，并預(yù)留了不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和退市數(shù)據(jù)信息接入口，為擴(kuò)展成為藥品全生命周期監(jiān)管系統(tǒng)做了準(zhǔn)備。系統(tǒng)設(shè)置多級(jí)訪問(wèn)權(quán)限，具備較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑L問(wèn)控制體系，以品種為核心，條理清晰。該系統(tǒng)包括近40個(gè)數(shù)據(jù)表，通過(guò)每個(gè)品種唯一的身份識(shí)別號(hào)對(duì)該品種的各項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性、監(jiān)管信息和專業(yè)知識(shí)進(jìn)行關(guān)聯(lián)存儲(chǔ)，同時(shí)設(shè)計(jì)了近50個(gè)功能窗口進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)管理，還有十余個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化電子報(bào)表解決輸出方案（圖1）?！耙黄芬粰n”系統(tǒng)規(guī)定品種檔案包括關(guān)鍵的原料/輔料/包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵工藝的描述及其控制參數(shù)、品種關(guān)鍵的質(zhì)量屬性和其他與質(zhì)量有關(guān)的關(guān)鍵內(nèi)容，以及注意事項(xiàng)、藥品說(shuō)明等。在藥品注冊(cè)研發(fā)現(xiàn)場(chǎng)核查、臨床研究核查、注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查、藥品流通企業(yè)檢查和藥品不良反應(yīng)報(bào)告中收集到的經(jīng)過(guò)整理或消化的信息也及時(shí)錄入“一品一檔”系統(tǒng)，形成一套不斷更新的監(jiān)管品種知識(shí)庫(kù)。endprint

上海某公司的某單抗注射液品種是我中心生物藥小組試點(diǎn)新的藥品監(jiān)管模式的一個(gè)實(shí)例。該品種是以CD20為靶點(diǎn)研發(fā)申報(bào)的一種治療用生物藥，檢查組在檢查前調(diào)閱了“一品一檔”系統(tǒng)知識(shí)庫(kù)，以全面了解該品種的特點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)把控重點(diǎn)。關(guān)鍵原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要涉及細(xì)胞庫(kù)、培養(yǎng)基、反應(yīng)裝置和處方等；關(guān)鍵工藝參數(shù)包括溫度、攪拌、通氣、營(yíng)養(yǎng)、微環(huán)境、純化、除病毒以及制劑和灌裝等；關(guān)鍵質(zhì)量屬性主要為結(jié)構(gòu)序列、純度、組分分布和無(wú)菌等；作為生物藥的共性特點(diǎn)，注意事項(xiàng)包括貯藏和運(yùn)輸?shù)?；以往?duì)該品種研發(fā)、生產(chǎn)、流通全過(guò)程各環(huán)節(jié)的監(jiān)管信息和重要風(fēng)險(xiǎn)還提示，涉及單抗類生物藥研發(fā)方面的科學(xué)技術(shù)相關(guān)知識(shí)以及國(guó)內(nèi)外同類型、同靶點(diǎn)品種的研發(fā)、申報(bào)、上市情況也需予以考慮。綜合以上品種知識(shí)庫(kù)信息，我中心生物藥小組迅速組建了專項(xiàng)檢查組，制定檢查計(jì)劃，確定檢查要點(diǎn)，并明確了在檢查中應(yīng)同時(shí)關(guān)注歷史核檢查意見(jiàn)及整改措施。

順利完成上述監(jiān)管檢查工作需要多方面的知識(shí)。為此，專項(xiàng)檢查組在成員方面涵蓋了注冊(cè)、生產(chǎn)、流通、臨床試驗(yàn)等多領(lǐng)域的共十余位檢查員，提早成立、提前介入，并根據(jù)相應(yīng)申報(bào)有計(jì)劃地開展了生產(chǎn)許可檢查、藥學(xué)核查、臨床試驗(yàn)核查和實(shí)驗(yàn)室核查。在申報(bào)人籌備申報(bào)期間，檢查組統(tǒng)一接受了申報(bào)人對(duì)監(jiān)管鏈條各環(huán)節(jié)問(wèn)題的咨詢，并盡可能發(fā)揮橋梁作用促進(jìn)其充分、合理地準(zhǔn)備與國(guó)家食藥監(jiān)總局的溝通，服務(wù)企業(yè)以提高申報(bào)工作效率。監(jiān)管檢查過(guò)程中，檢查組派出多個(gè)小組赴多地并聯(lián)進(jìn)行藥學(xué)、臨床和樣本分析現(xiàn)場(chǎng)核查。注冊(cè)專業(yè)監(jiān)管人員根據(jù)計(jì)劃有針對(duì)性地對(duì)關(guān)鍵點(diǎn)的真實(shí)性、完整性和一致性進(jìn)行核查；生產(chǎn)專業(yè)監(jiān)管人員在檢查過(guò)程中重點(diǎn)關(guān)注了設(shè)施、質(zhì)量保證、人員和文件等體系方面的內(nèi)容；流通專業(yè)監(jiān)管人員結(jié)合藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)、非臨床和臨床安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，對(duì)藥品上市后可能存在的運(yùn)輸、存儲(chǔ)、處置和用藥安全性等方面的風(fēng)險(xiǎn)提出意見(jiàn)。檢查組整體統(tǒng)籌，匯總監(jiān)管信息和檢查結(jié)果，并及時(shí)納入“一品一檔”系統(tǒng)知識(shí)庫(kù)。通過(guò)全面分析，生物藥小組對(duì)該品種的整體情況出具了綜合監(jiān)管意見(jiàn)，這些意見(jiàn)可在科學(xué)性方面對(duì)國(guó)家食藥監(jiān)總局藥品審評(píng)中心的技術(shù)審評(píng)起到協(xié)助作用，并為國(guó)家食藥監(jiān)總局整體統(tǒng)籌監(jiān)管提供參考。

6 結(jié)語(yǔ)

藥品審評(píng)審批制度改革進(jìn)入了新的階段。隨著改革深入，更多的放心藥、優(yōu)質(zhì)藥、創(chuàng)新藥有望成為公眾可及的藥品。為了進(jìn)一步提高藥品監(jiān)管效能、規(guī)范行業(yè)整體協(xié)調(diào)發(fā)展、有效管控用藥安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)、推動(dòng)我國(guó)藥品監(jiān)管與國(guó)際先進(jìn)水平接軌并更好地契合藥品上市許可持有人制度的全面實(shí)施，探索新的藥品監(jiān)管模式是很有必要、也是切實(shí)可行的。我們針對(duì)生物藥新的監(jiān)管模式的探索已取得初步成效，今后我們力爭(zhēng)在進(jìn)一步開展新的藥品監(jiān)管模式實(shí)踐的基礎(chǔ)上不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)、改進(jìn)流程，進(jìn)行適用于更大范圍、更多藥品類別的可推廣的藥品監(jiān)管模式的創(chuàng)新探索。

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