李馨蕊，曲 波

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內科，黑龍江 哈爾濱 150086

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)統(tǒng)稱為炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，嚴重影響患者的日常生活質量[1-2]。所以，有效的治療方案就顯得尤其重要，因為可以幫助患者減輕疾病帶來的負擔，提高其生活質量[3-4]。由于IBD的發(fā)病機制尚不明確，可能與環(huán)境因素、免疫調節(jié)、飲食結構、腸道菌群等有關，所以應用傳統(tǒng)藥物治療，如氨基水楊酸、糖皮質激素、免疫抑制劑等，往往無法有效治療該病，且有較大的不良反應[5]，另有來自歐洲和日本的最新數(shù)據(jù)[6-7]顯示，只有50%的IBD患者對治療感到滿意。對于IBD來說，生物治療是一個突破[8]，它已被證明在緩解IBD癥狀、促進腸道黏膜愈合等方面有效[9-10]。生物制劑的成本相對較高，特別是抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)制劑，這加大了生物仿制藥的研發(fā)力度。這些生物仿制藥進入市場后預計會加大醫(yī)藥市場的競爭，適當降低生物制劑的價格，從而減輕患者的經濟負擔，讓更多的患者獲得治療機會。本文主要討論有關生物仿制藥在IBD治療中的應用前景及挑戰(zhàn)。

1 生物仿制藥的興起

1.1生物制劑生物制劑有龐大、復雜的三維結構。現(xiàn)已應用于臨床的生物制劑主要是抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)，包括英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)、阿達木單抗(Adalimumab，ADA)、賽妥珠單抗(Certolizumab pegol，CZP)、那他珠單抗(Natalizumab)等。其中應用最早的是IFX，它通過結合跨膜的TNF，抑制TNF細胞的表達功能，并通過Fc段介導T細胞的補體結合作用誘導細胞凋亡，從而產生抗體依賴的細胞毒作用[11]，最先用于CD治療，后批準用于UC治療[12]。生物制劑的價格過高，加重了整個醫(yī)療行業(yè)的負擔，還會導致一些患者無法獲得適當治療。

1.2生物仿制藥生物仿制藥是一個與其參考藥物產品(reference medicinal product，RMP)高度相似的生物制品，在安全性、純度等方面與生物制劑不存在有統(tǒng)計學意義的臨床差異[13]。由于制造生物仿制藥的活菌型系統(tǒng)存在固有變異性，所以生物仿制藥與RMP之間存在微觀非均質性[14]。目前美國只有兩種生物仿制藥—IFX-dyyb和ADA-atto被批準應用于IBD的治療[13]，但是會有更多的生物仿制藥被提出，其中有的是在后臨床試驗階段，有的已經在等待監(jiān)管機構的批準。

2 生物仿制藥與生物制劑對比

2.1藥代動力學(pharmacokinetics，PK) PK是指多種因素(吸附、生物利用度、分布、代謝、排泄等)參與藥物進出身體的過程。除了患者相關因素(如遺傳構成、性別、體質量指數(shù)、年齡、疾病嚴重程度等)，化學性質也可以影響PK[13]。有隨機研究[15]的結果表明，三合體的IFX[IFX-dyyb，美國RMP和歐盟RMP]有高度相似的PK和安全性。

2.2免疫原性生物制劑已被證明會引起一些患者的免疫原性反應，以抗體分泌B細胞釋放抗體為特征[16]。免疫原性是所有生物制劑及生物仿制藥都涉及的主要健康問題，它受一些因素影響，如制造過程、翻譯后修改、給藥途徑和患者自身特點[17]。

3 生物仿制藥的優(yōu)點

3.1節(jié)約成本生物制劑價格過高，加重了醫(yī)療行業(yè)的負擔，同時也會使患者無法得到適當?shù)闹委煛BD在全世界范圍內的患病率越來越高，再加上高昂的費用，導致將來的醫(yī)療費用不可持續(xù)。與無此病的患者相比，CD患者的直接醫(yī)療開支高出13 663～17 434美元，UC患者高出10 039～12 615美元[18]。生物仿制藥可以通過各種因素節(jié)約成本，如減少研究和開發(fā)的成本、競爭驅動及簡單的批準途徑等[13]。有研究[19]提出一個涵蓋了5個國家(德國、英國、意大利、荷蘭和比利時)關于生物仿制藥項目模型，1年節(jié)約成本約6 300萬美元，并使得3 900例患者接受治療。

3.2為患者提供更廣泛的治療機會生物仿制藥進入市場將給患者更多的選擇和更大的治療機會，在其發(fā)展之前，那些需要進行生物治療的患者只能局限于幾種昂貴生物制劑的選擇或被放置在等候名單中[13]。在49個歐洲國家進行的一個橫向研究[20]發(fā)現(xiàn)，在低收入國家，類風濕性關節(jié)炎患者沒有購買能力，以至于無法接受生物治療。幸運的是，由于生物仿制藥預計成本的減少，很多患者在治療過程中會有更多的選擇機會。2014年，由于生物仿制藥節(jié)約了成本，在捷克共和國可以啟動治療的患者比以前多了1 000人[21]。

4 生物仿制藥面臨的挑戰(zhàn)

IFX在多種組織、器官(關節(jié)、中軸骨骼、胃腸道和皮膚)中有效。然而，即使歐盟已經批準IFX-dyyb主要受支持于強直性脊柱炎和類風濕性關節(jié)炎相關的研究，IFX和IFX-dyyb影響組織的具體效果及分布尚不明確，所以可能存在擴大適應證這一潛在問題[22-25]。此外，當生物仿制藥進入市場，將與生物制劑一樣，需要考慮關于它的免疫原性不可預測的風險。FDA和世界衛(wèi)生組織建議在免疫應答和免疫相關的不良事件風險最高的人群中調查免疫原性[26]。生物仿制藥進入市場的主要障礙是其可互換性。大多數(shù)藥品是可互換的，一旦簡略新藥申請(Abbreviated New Drug Application，ANDA)批準，藥劑師可以在購買點將正規(guī)的藥換成不正規(guī)的無牌藥[27]。相反，如果互換性生物仿制藥不立即被ANDA批準，這將為臨床應用帶來麻煩[28]。

生物治療大大促進了IBD的治療，生物仿制藥的也有可能成為治療IBD的突破性進展。在制藥過程中，制藥公司面臨的最大障礙可能是臨床醫(yī)師和患者的接納。免疫原性與可互換性等問題不能避免。隨著現(xiàn)在越來越多的可用數(shù)據(jù)，生物仿制藥為患者在合適的治療方案中提供了更多的選擇。鑒于大量研究仍在進行中，可以想象的是新成果將加速生物制劑和生物仿制藥的互換。就目前情況來看，還需更多深入的研究來證實生物仿制藥對IBD的作用及其應用于臨床的可行性、有效性，相信在不久的將來，它可以造福廣大患者。

[1] DE GROOF E J, ROSSEN N G, VAN RHIJN B D, et al. Burden of disease and increasing prevalence of inflammatory bowel disease in a population-based cohort in the Netherlands [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016, 28(9): 1065-1072. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000660.

[2] MATSUMOTO T, YANAI S, TOYA Y, et al. Internet-orientated assessment of QOL and actual treatment status in Japanese patients with inflammatory bowel disease: the 31 survey [J]. J Crohns Colitis, 2015, 9(6): 477-482. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjv052.

[3] LEBLANC K, MOSLI M H, PARKER C E, et al. The impact of biological interventions for ulcerative colitis on health-related quality of life [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, (9): CD008655. DOI: 10.1002/14651858.CD008655.pub3.

[4] HOLDAM A S, BAGER P, DAHLERUP J F. Biological therapy increases the health-related quality of life in patients with inflammatory bowel disease in a clinical setting [J]. Scand J Gastroenterol, 2016, 51(6): 706-711. DOI: 10.3109/00365521.2015.1136352.

[5] LEE D, ALBENBERG L, COMPHER C, et al. Diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases [J]. Gastroenterology, 2015, 148(6): 1087-1106. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.01.007.

[6] PEYRIN-BIROULET L, VAN ASSCHE G, STURM A, et al. Treatment satisfaction, preferences and perception gaps between patients and physicians in the ulcerative colitis CARES study: a real world-based study [J]. Dig Liver Dis, 2016, 48(6): 601-607. DOI: 10.1016/j.dld.2016.01.013.

[7] UENO F, NAKAYAMA Y, HAGIWARA E, et al. Impact of inflammatory bowel disease on Japanese patients’ quality of life: results of a patient questionnaire survey [J]. J Gastroenterol, 2017, 52(5): 555-567. DOI: 10.1007/s00535-016-1241-x.

[8] RENCZ F, PéNTEK M, BORTLIK M, et al. Biological therapy in inflammatory bowel diseases: access in Central and Eastern Europe [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(6): 1728-1737. DOI: 10.3748/wjg.v21.i6.1728.

[9] MOSS A C. Optimizing the use of biological therapy in patients with inflammatory bowel disease [J]. Gastroenterol Rep (Oxf), 2015, 3(1): 63-68. DOI: 10.1093/gastro/gou087.

[10] CINTOLO M, COSTANTINO G, PALLIO S, et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: maintain or de-escalate therapy [J]. World J Gastrointest Pathophysiol, 2016, 7(1): 1-16. DOI: 10.4291/wjgp.v7.i1.1.

[11] VAN DEVENTER S J. Anti-tumour necrosis factor therapy in Crohn’s disease: where are we now? [J]. Gut, 2002, 51(3): 362-363.

[12] YAMAMOTO-FURUSHO J K. Innovative therapeutics for inflammatory bowel disease [J]. World J Gastroenterol, 2007, 13(13): 1893-1896.

[13] ZHENG M K, SHIH D Q, CHEN G C. Insights on the use of biosimilars in the treatment of inflammatory bowel disease [J]. World J Gastroenterol, 2017, 23(11): 1932-1943. DOI: 10.3748/wjg.v23.i11.1932.

[14] AL-SABBAGH A, OLECH E, MCCLELLAN J E, et al. Development of biosimilars [J]. Semin Arthritis Rheum, 2016, 45(5 Suppl): S11-S18. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2016.01.002.

[15] PARK W, LEE S J, YUN J, et al. Comparison of the pharmacokinetics and safety of three formulations of infliximab (CT-P13, EU-approved reference infliximab and the US-licensed reference infliximab) in healthy subjects: a randomized, double-blind, three-arm, parallel-group, single-dose, phase I study [J]. Expert Rev Clin Immunol, 2015, 11 Suppl 1: S25-S31. DOI: 10.1586/1744666X.2015.1090311.

[16] KUHLMANN M K, GOLDSMITH D, COVIC A. Biosimilars: current status [J]. Int J Pharm Med, 2007, 21: 199-206. DOI: 10.2165/00124363-200721030-00002.

[17] SCHELLEKENS H. Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals [J]. Nat Rev Drug Discov, 2002, 1(6): 457-462. DOI: 10.1038/nrd818.

[18] GIBSON T B, NG E, OZMINKOWSKI R J, et al. The direct and indirect cost burden of Crohn’s disease and ulcerative colitis [J]. J Occup Environ Med, 2008, 50(11): 1261-1272. DOI: 10.1097/JOM.0b013e318181b8ca.

[19] JHA A, UPTON A, DUNLOP W C, et al. The budget impact of biosimilar infliximab (Remsima?) for the treatment of autoimmune diseases in five European countries [J]. Adv Ther, 2015, 32(8): 742-756. DOI: 10.1007/s12325-015-0233-1.

[20] PUTRIK P, RAMIRO S, KVIEN T K, et al. Inequities in access to biologic and synthetic DMARDs across 46 European countries [J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(1): 198-206. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-202603.

[21] KHRAISHI M, STEAD D, LUKAS M, et al. Biosimilars: a multidisciplinary perspective [J]. Clin Ther, 2016, 38(5): 1238-1249. DOI: 10.1016/j.clinthera.2016.02.023.

[22] FEAGAN B G, CHOQUETTE D, GHOSH S, et al. The challenge of indication extrapolation for infliximab biosimilars [J]. Biologicals, 2014, 42(4): 177-183. DOI: 10.1016/j.biologicals.2014.05.005.

[23] PARK W, HRYCAJ P, JEKA S, et al. A randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study [J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(10): 1605-1612. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-203091.

[24] YOO D H, HRYCAJ P, MIRANDA P, et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study [J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(10): 1613-1620. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-203090.

[25] PARK W, YOO D H, JAWORSKI J, et al. Comparable long-term efficacy, as assessed by patient-reported outcomes, safety and pharmacokinetics, of CT-P13 and reference infliximab in patients with ankylosing spondylitis: 54-week results from the randomized, parallel-group PLANETAS study [J]. Arthritis Res Ther, 2016, 18: 25. DOI: 10.1186/s13075-016-0930-4.

[26] World Health Organization (WHO). Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). 2009: 19-23.

[27] SINGH S C, BAGNATO K M. The economic implications of biosimilars [J]. Am J Manag Care, 2015, 21(16 Suppl): s331-s340.

[28] WANG J, CHOW S C. On the regulatory approval pathway of biosimilar products [J]. Pharmaceuticals (Basel), 2012, 5(4): 353-368. DOI: 10.3390/ph5040353.