劉 杰 羅瑞靜 彭 勇 王英杰 武宗琴 姜珠倩 李 淑 徐思嘉 曹 華

POEMS綜合征是一組以多發(fā)性周圍神經(jīng)病和單克隆漿細(xì)胞增生為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，臨床較為罕見，因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，誤診率較高。筆者報道1例伴發(fā)Addison病的POEMS綜合征患者，旨在進(jìn)一步提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 基本情況 患者，男，52歲。因皮膚色素沉著，四肢麻木伴全身乏力10個月于2017年1月20日收治上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科。2016年4月無明顯誘因患者四肢皮膚出現(xiàn)色素沉著，進(jìn)行性加重延及背部，伴四肢麻木、雙眼瞼水腫、全身乏力等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷高血壓、腎功能不全， 2016年6月，患者體重進(jìn)行性下降，乏力加重，查甲狀腺功能示甲狀腺功能減退，給予優(yōu)甲樂口服，乏力無明顯好轉(zhuǎn)。2016年8月，出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0～39.0℃，腹瀉，消瘦再次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷：貧血、低蛋白血癥、腎功能不全、電解質(zhì)紊亂、甲減、四肢神經(jīng)傳導(dǎo)異常(感覺、運動神經(jīng)纖維均受累)，給予左氧氟沙星抗感染后熱退，但其余癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。2016年11月至上海某三級醫(yī)院就診，停用所有藥物，檢驗發(fā)現(xiàn)(1)ACTH升高8:00 128.9 pg/mL，皮質(zhì)醇節(jié)律消失(血F8:00 226.3 nmol/L；16:00 251.2 nmol/L；24:00 196.0 nmol/L)。腎上腺增強(qiáng)CT未見明顯異常，鞍區(qū)增強(qiáng)MRI：垂體MR未見明顯占位。(2)心超示左房增大，三尖瓣輕度反流，肺動脈高壓，心包積液，左室舒張功能減退。(3)腹部B超示脾腫大。診斷“Addison病”，給予醋酸可的松25 mg日1次，患者服藥數(shù)日后顏面腫脹，自停藥。2017年1月4日，至我院就診。病程中，患者神清，近1年來體重降低近20 kg，排便不規(guī)律且糞便不成形，小便量少，睡眠可。既往高血壓史，現(xiàn)無口服藥，入院血壓正常范圍。甲狀腺功能減退癥現(xiàn)無口服藥。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。

1.2 體格檢查 神志清，發(fā)育正常，營養(yǎng)消瘦，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，兩肺呼吸音粗，右下肺呼吸音減弱，腹部平軟，無壓痛、反跳痛，移動性濁音(-)，右側(cè)肋下可以觸及脾臟，質(zhì)稍韌，四肢麻木感，雙上肢、雙下肢淺感覺減弱。專科檢查：額面、軀干、四肢見多發(fā)彌漫的色素沉著，掌指和趾端角化明顯，雙側(cè)乳暈顏色均勻加深(圖1a～d)。

a背部可見皮膚干燥、色素沉著；b乳頭、乳暈顏色均勻加深；c、d四肢皮膚色素沉著，掌指和趾端角化明顯，白甲

圖1 a～d POEMS綜合征患者臨床照片

1.3 輔助檢查 血常規(guī)：WBC 2.70×109/L(正常值(3.97～9.15)×109/L，以下括號內(nèi)均為正常值)，RBC 3.15×1012/L(4.09～5.74×1012/L)，PLT 46×109/L(85～303×109/L)，Hb 96 g/L(131～172 g/L)；腎功能：肌酐144 μmol/L(62～115 μmol/L)、尿酸642 μmol/L(160～430 μmol/L)、尿素14 mmol/L(2.5～7.1 mmol/L)；電解質(zhì):鉀5.18 mmol/L(3.50～5.10 mmol/L)，鈣1.64 mmol/L(2.00～2.75 mmol/L)，磷1.66 mmol/L(0.80～1.60 mmol/L)； ACTH 124.95 pg/mL(7.0～65 pg/mL)；胰島素樣生長因子(IGF1)<25 ng/mL(87～238 ng/mL)；甲狀腺功能：三典甲腺原氨酸(T3)0.43 nmol/L(0.89～2.44 nmol/L)，甲狀腺素(T4)27.01 nmol/L(62.367～150.84 nmol/L)，游離三典甲腺原氨酸(FT3)<1.54 pmol/L(2.63～5.70 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)5.17 pmol/L(9.01～19.04 pmol/L)，促甲狀腺素(TSH)33.3188 μIU/mL(0.3500～4.9400 μIU/mL)，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)95.23 IU/mL(<4.11 IU/mL)，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)76.09 IU/mL(<5.61 IU/mL)；血清中檢出M蛋白，為IgA、λ型，IgA 720 mg/dL(82～453 mg/dL)，輕鏈λ8.32 g/L(3.13～7.23 g/L)，尿液中未檢出M蛋白，尿本周氏蛋白定性陰性；血、尿皮質(zhì)醇水平正常，血糖、生長激素、性激素水平正常；IgG4正常范圍；T-SPOT、Coombs試驗陰性；胸水常規(guī)、生化、胸水找抗酸桿菌、胸水找脫落細(xì)胞未見明顯異常。骨髓穿刺結(jié)果：骨髓增生活躍，粒系增生活躍，核左移，嗜酸粒細(xì)胞可見，未見異常漿細(xì)胞群體，未見免疫球蛋白輕鏈限制性表達(dá)。心超示肺動脈壓力73 mmHg伴輕度三尖瓣關(guān)閉不全，右室偏大，少量心包積液。腹部B超示脾腫大。肺部CT示兩肺感染，兩側(cè)胸腔積液，伴兩下肺部分膨脹不全；縱膈內(nèi)稍增大淋巴結(jié)顯示。上腹部CT示腸系膜渾濁，可見多發(fā)滲出，雙側(cè)腎前筋膜增厚，肝周積液，肝囊腫，脾臟稍大，胰腺飽滿，周圍脂肪間隙欠清，腹膜后及腸系膜多發(fā)小淋巴結(jié)顯示。盆腔CT示盆腔少許積液，雙側(cè)腹股溝小淋巴結(jié)顯示。四肢神經(jīng)傳導(dǎo)：周圍神經(jīng)變性，下肢尤甚。PET-CT：1、左側(cè)基底節(jié)點狀鈣化，右側(cè)上額竇黏膜增厚考慮副鼻竇炎，考慮副鼻竇炎；2、雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，代謝增高，考慮炎性病變可能；3、雙側(cè)頸部，雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)顯示，部分代謝增高，考慮炎性病變可能；4、右肺上葉滲出，雙側(cè)胸腔積液，雙肺下葉不張；5、心包積液；6、胃壁充盈欠佳，胃壁增厚，代謝輕度增高；7、肝臟多發(fā)囊腫，膽囊結(jié)石、膽囊炎；8、雙側(cè)腎上腺增粗，代謝輕度增高，考慮增生性可能；9、腹腔、盆腔積液，腸系膜密度增高，后腹膜多發(fā)淋巴結(jié)顯示，代謝未見增高。骨髓穿刺病理：造血細(xì)胞增生活躍，見個別漿細(xì)胞。

1.4 診斷 POEMS綜合征(polyneuropathy, organmegaly,endocrinopathy;M-protein, skin changes)：多神經(jīng)病，器官腫大(脾腫大)、內(nèi)分泌病(Addison病、甲減)、M蛋白、皮膚改變(皮膚色素沉著)。

1.5 治療 入院后予潑尼松20 mg日1次口服治療原發(fā)病，潤膚、護(hù)胃抑酸、補(bǔ)鈣、糾正電解質(zhì)紊亂、堿化尿液、營養(yǎng)神經(jīng)等支持治療。經(jīng)治療患者皮膚干燥、色素沉著改善后出院，現(xiàn)隨訪中。

2 討論

POEMS綜合征是一種罕見的漿細(xì)胞疾病，由日本學(xué)者于1956年首次報道。其臨床表現(xiàn)主要為多發(fā)性神經(jīng)病(polyneuropathy)、臟器腫大(organomegaly)、M蛋白(M protein)、內(nèi)分泌病(endocrinopathy)和皮膚改變(skin changes)。命名為POEMS綜合征[1]。本病發(fā)病率男性高于女性，男女比例為2～3：1，發(fā)病年齡26～80歲，平均45歲[2,3]。

POEMS綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與自身免疫、漿細(xì)胞瘤、血管通透性增加及微血管病變有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過度生成在POEMS綜合征的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其主要作用為促進(jìn)血管生成和改變微血管密度[4]。VEGF水平升高可能與POEMS綜合征患者神經(jīng)病變、臟器腫大、水腫、皮膚血管瘤及骨硬化等癥狀相關(guān)，且其水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。此外，前炎性細(xì)胞因子如白介素 1β(IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α等的過度表達(dá)可能在POEMS綜合征的發(fā)生中也具有關(guān)鍵作用[6]。

早期診斷對于POEMS病人降低發(fā)病率以及提高生存率是及其重要的，POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)是由Dispenzieri等[7]提出，2項主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括多發(fā)性神經(jīng)病變和單克隆漿細(xì)胞異常增殖。7項次要標(biāo)準(zhǔn)為硬化性骨病、Castleman病、臟器腫大(包括肝、脾、淋巴結(jié))、水負(fù)荷過多(外周水腫、胸腹腔積液等)、內(nèi)分泌失調(diào)、皮膚損傷和視神經(jīng)乳頭水腫。符合2項主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1項次要標(biāo)準(zhǔn)可明確診斷為POEMS綜合征。本例中年男性患者，早期表現(xiàn)主要為全身皮膚黏膜色素沉著、乏力、食欲減退、體重下降，促腎上腺皮質(zhì)激素升高，皮質(zhì)醇節(jié)律消失，外院診斷Addison病，即原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，是一種內(nèi)分泌失調(diào)的疾病，由于自身免疫、結(jié)核菌、真菌感染、腫瘤或白血病等原因破壞雙側(cè)腎上腺的絕大部分，引起的腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足所致的疾病[8]。Addison病和POEMS綜合征之間有交叉[9]。隨著疾病的發(fā)展，患者出現(xiàn)四肢麻木感，肌電圖示周圍神經(jīng)變性，下肢尤甚，脾腫大、多處淋巴結(jié)腫大，男性乳暈發(fā)育，顏色均勻加深，甲狀腺功能減低，多漿膜腔積液(胸腔、盆腔、心包)，免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)M蛋白，呈IgA、λ型，背部四肢皮膚干燥、色素沉著進(jìn)行性加重，掌趾和指端角化明顯，符合POEMS綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。本例患者皮膚改變以色素沉著為主，同時存在皮膚干燥、掌趾和指端角化、白甲、乳暈顏色加深等多種損害。文獻(xiàn)報道POEMS綜合征皮膚改變的發(fā)生率(50%～90%)僅次于多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，局灶/全身性色素過度沉著最常見[10]。其他皮膚改變有多毛癥、白甲、硬皮樣病變、雷諾現(xiàn)象、手足發(fā)紺、發(fā)紅或杵狀指等對本病診斷亦有重要意義[11]。

POEMS綜合征臨床表現(xiàn)錯綜復(fù)雜，需與慢性格林巴利綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)核性多漿膜腔積液、肝硬化合并腹腔積液、甲狀腺功能減退、腎上腺功能減退、結(jié)締組織病等疾病相鑒別。

對于POEMS綜合征，目前無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。主要采用支持治療、免疫干預(yù)、局部放射治療、自體外周血干細(xì)胞移植、細(xì)胞因子拮抗劑、血漿置換等治療[12]，但由于POEMS綜合征涉及多個系統(tǒng)，可能同時合并有不同類型的其他疾病，故而不同患者的治療應(yīng)該是建立在準(zhǔn)確的系統(tǒng)性評估的基礎(chǔ)上而建立的個體化治療方案。

POEMS綜合征總體預(yù)后不良，本病的中位生存期僅5～7年[13，14]。神經(jīng)病變的不斷惡化是常見結(jié)局和死因。POEMS綜合征如能早期診斷并立即給予治療，可顯著改善患者預(yù)后，避免疾病發(fā)展至后期不可逆階段[15，16]，所以臨床醫(yī)生需提高對于本病的認(rèn)識，認(rèn)真分析病情，完整搜集臨床資料，全面系統(tǒng)檢查，必要時多學(xué)科會診。

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