曾 寬 江道康 王小川

阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease, AD，亦稱老年癡呆癥)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，2015年世界AD流行病學(xué)報告顯示，全球已有4 500萬人罹患癡呆癥，而AD占其中 60%-80%，預(yù)計到2050年將增至1.32億，成為全球最大的公共衛(wèi)生問題[1]。AD的病理學(xué)特征主要為β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積形成的老年斑(Senior Plaque, SP)以及過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白(Tau)聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangles, NFTs)。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境和遺傳因素是AD機制復(fù)雜性的原因，同時也是AD早期診斷和干預(yù)的關(guān)鍵。流行病學(xué)資料顯示，AD發(fā)病風(fēng)險分為不可控和可控兩類：不可控因素包括年齡、性別、家族史、載脂蛋白4(APoE4)基因、職業(yè)及收入水平等；可控因素主要包括心血管病危險因素(糖尿病、高血壓、高脂血癥、高同型半胱氨酸及中年肥胖等)、生活方式(吸煙、體育活動、飲食、認知訓(xùn)練及社會參與等)、相關(guān)疾病(創(chuàng)傷性腦損傷、心理應(yīng)激、抑郁、睡眠障礙等)。這些因素均在AD發(fā)生發(fā)展中起重要作用，一直受到學(xué)界及藥物研究團隊的高度重視，正在不斷探討

*[基金項目] 國家自然科學(xué)基金面上項目(81571255)

[作者單位]1華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院, 神經(jīng)系統(tǒng)重大疾病教育部重點實驗室，武漢 430030；2北京師范大學(xué)附屬實驗中學(xué)，北京 100032；#共同第一作者

本文2017-12-16收到，2018-02-30修回

如何通過調(diào)控這些因素減少Aβ沉積以及Tau的過度磷酸化，進而改善AD進程[2]。本文就AD的上述部分發(fā)病風(fēng)險因素及其機制研究進展作一綜述，為AD防治研究提供參考。

1 年齡

年齡增長引發(fā)的衰老是AD最重要也是最大的風(fēng)險因素。流行病學(xué)研究顯示，西方AD患病人數(shù)在65歲時達到2%，然后隨年齡增大，每5年再多出一倍；對獲得85歲以上人群大腦組織標(biāo)本進行免疫組織化學(xué)和/或免疫印跡檢測發(fā)現(xiàn)，他們的大腦組織均存在一定的AD病理學(xué)變化；大約75%-90%的百歲老人患有癡呆綜合征，85%-95%患者的大腦具備AD組織病理學(xué)特征[3]。由此提示，衰老進展到某個時刻，AD可能發(fā)生。生命的衰老可以歸因于線粒體功能障礙、端粒酶活性、自由基、氧化應(yīng)激等因素。表達突變型人APP基因模型鼠的1H-13C光譜分析表明其線粒體功能障礙可能通過γ-氨基丁酸(GABA)分流導(dǎo)致的谷氨酰胺合成酶損傷和谷氨酸鹽代謝增加而參與AD的進程[4]。端粒酶活化蛋白TERT存在于成人腦神經(jīng)元中，可能對Tau蛋白的病理作用實施保護[5]。有研究者在AD淀粉樣變性的轉(zhuǎn)基因模型小鼠血漿、尿液和腦組織中發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)過氧化標(biāo)記物[6], 還在AD患者中發(fā)現(xiàn)了與氧化應(yīng)激相關(guān)的DNA損傷，并因此認為氧化尿嘧啶核苷酸可以作為AD的生物學(xué)標(biāo)志, 阻斷或者減輕這種病理進程可能是預(yù)防或者治療AD的有效手段[7]。另外，相同年齡段的老年人，AD只有一定幾率出現(xiàn)，同時早發(fā)性AD也時有發(fā)現(xiàn)，說明衰老并非AD唯一且必要的原因。雖然同為神經(jīng)退行性病變，衰老與AD的異同可能也是研究的方向之一。

2 遺傳

遺傳也是AD發(fā)生的重要風(fēng)險因素之一。研究顯示，家族中有人罹患AD者，其后代患AD的幾率會增加4倍[8]。 AD相關(guān)的遺傳風(fēng)險因素相當(dāng)廣泛，最初于上世紀(jì)90年代在早發(fā)型AD(發(fā)病年齡<50歲)與家族遺傳相關(guān)性研究中被發(fā)現(xiàn)的是APP、PS-EN1和PSEN2基因的常染色體顯性突變，其中，APP為Aβ的前體蛋白，當(dāng)它被β分泌酶(BACE1)剪切時會形成毒性Aβ 1-42片段，進而聚集形成老年斑，誘發(fā)AD，而PSEN1和PSEN2則能促進這種致病性剪切[9]；而在首例晚發(fā)型AD患者中發(fā)現(xiàn)易

感基因為APoE。雖然其增加AD風(fēng)險的機制未能充分闡明，但單個APoEe4等位基因突變可能使AD風(fēng)險提高3倍[10]。研究證實，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的APoE與神經(jīng)元增殖或髓鞘再生、谷氨酸受體功能和突觸可塑性以及Aβ斑塊積累密切相關(guān)[11，12]。

二十一世紀(jì)以來，隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展和全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)被應(yīng)用于AD的基因組學(xué)研究，大量AD遺傳風(fēng)險基因被發(fā)現(xiàn)[13]，但這些基因在AD發(fā)病中的具體作用目前尚未完全明晰，而且由于AD受多基因共同作用，這些基因在AD的臨床診斷和治療中起到的作用也相當(dāng)有限，有待繼續(xù)對各種基因作用及其相互關(guān)系進行深入研究。

3 能量代謝異常

美國國立衛(wèi)生研究院的觀察性研究已經(jīng)明確糖尿病、飲食不良、高血壓、肥胖均為AD發(fā)生的風(fēng)險因素[14]。雖然它們參與AD的機制各不相同，但是都與能量代謝有關(guān)，因而認為，能量代謝異常可能對AD發(fā)病起到重要作用。

神經(jīng)元的能量代謝主要為葡萄糖代謝，而葡萄糖代謝包括腦葡萄糖攝取機制(如胰島素和胰島素信號通路)、 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)依賴的腦葡萄糖攝取、糖酵解途徑和線粒體內(nèi)最終糖酵解生成ATP。臨床研究證實，腦胰島素抵抗，胰島素生長因子-1(IGF-1)抗性和胰島素受體底物 (IRS1)功能障礙是AD的早期和常見特征[15]。橫斷面人群研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗特征與AD相關(guān)，而與APoE狀態(tài)無關(guān)[16]。對葡萄糖轉(zhuǎn)運，有研究[17]對6個AD患者進行了尸檢，結(jié)果顯示其腦區(qū)GLUT1和GLUT3水平降低， GLUT2水平升高(而GLUT1和GLUT3水平下降已被證實與Tau過度磷酸化及GLUT轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)蛋白缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)的下調(diào)有關(guān)，GLUT2水平上升則與星形膠質(zhì)細胞激活相關(guān)[18])。該研究同時發(fā)現(xiàn)，AD患者的齒狀回中表達GLUT3的細胞有約1/2被選擇性破壞，且血腦屏障和大腦皮質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)GLUTs表達減少對線粒體功能的影響，表明AD患者存在線粒體復(fù)合體損傷，顳葉皮質(zhì)中的復(fù)合體III核心蛋白-1和額葉皮質(zhì)中復(fù)合體V的β鏈顯著減少[19]。另一項研究也顯示，AD患者的線粒體在所有呼吸鏈復(fù)合體中均表現(xiàn)為活性下降，并以復(fù)合體IV下降最明顯；而且線粒體功能與所在部位的Aβ水平呈負相關(guān)[20]。

4 氧化應(yīng)激損傷

嚴(yán)格而論，氧化應(yīng)激損傷并不是AD發(fā)病的誘因，而是眾多發(fā)病因素引起AD的共同進程之一，因此被認為是AD早期發(fā)病的重要標(biāo)志。有研究[21]發(fā)現(xiàn)輕度AD患者的腦脊液、血漿、尿液和外周血白細胞脂質(zhì)過氧化和核酸氧化水平升高、血漿抗氧化劑水平和總血漿抗氧化能力有所降低、星形膠質(zhì)細胞中氧化應(yīng)激敏感標(biāo)志物血紅素加氧酶-1上調(diào)等。正常情況下，機體產(chǎn)生的少量活性氧和自由基能協(xié)調(diào)身體的抗氧化系統(tǒng)，使之維持穩(wěn)態(tài)，但是當(dāng)應(yīng)激原如機體老化、毒性蛋白(Aβ)產(chǎn)生、線粒體損傷等，可致氧自由基大量產(chǎn)生，破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)DNA、突觸可塑性損傷和神經(jīng)元凋亡等氧化應(yīng)激損傷，進而參與AD的發(fā)生[22]。而抗氧化劑維生素E可拮抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞內(nèi)Aβ積聚和Tau蛋白磷酸化[23，24]。膳食補充Cu2+能穩(wěn)定腦Cu2+/ Zn2+超氧化物歧化酶(SOD)活性，減少APP轉(zhuǎn)基因小鼠的Aβ沉積[25]。其它一些抗氧化劑如褪黑素、銀杏葉提取物等也能通過抗氧化應(yīng)激損傷而對AD治療起到一定的作用，但特異性較差，因為幾乎所有的神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、抑郁癥等，都有氧化應(yīng)激損傷[26,27]。

5 炎癥

炎癥是AD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，已被作為AD發(fā)病和進展的主要機制之一。多種全身性炎癥相關(guān)蛋白可用于早期AD預(yù)測，如C-反應(yīng)蛋白(CRP)，一種被促炎細胞因子調(diào)節(jié)的急相蛋白，其血清含量增加可能提示AD以及認知障礙風(fēng)險增加[28]。細胞因子是炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，其中，白細胞介素-6(IL-6)升高可能增加AD風(fēng)險，并與其嚴(yán)重程度相關(guān)；高水平IL-1β患者認知水平下降，可能由IL-1α-889和IL-1β+3953多態(tài)性為特征的復(fù)合基因型所導(dǎo)致，IL-1水平升高，可使AD 發(fā)生風(fēng)險提高近11倍[29，30]。因此，有研究指出，在癡呆發(fā)病至少兩年前服用抗炎藥物能有效延遲AD發(fā)病[31]。動物研究也表明，炎癥轉(zhuǎn)錄抑制因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)激動劑能有效減少活化的膠質(zhì)細胞，減少Aβ生成及神經(jīng)元凋亡，進而延緩AD進程[32]。

雖然炎癥在AD發(fā)病中有重要作用，但迄今未見大規(guī)模實驗證明抗炎藥物能逆轉(zhuǎn)AD的病理學(xué)進程以及認知功能損傷，原因可能是抗炎藥物只能阻斷炎癥進程，避免造成后續(xù)損傷，而不能逆轉(zhuǎn)前期炎

癥造成的損害，還可能由于炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性限制了實驗的進展。另外，AD炎癥治療的關(guān)鍵性靶點確定，對抗炎藥物精確阻止某一炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。

6 創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic Brain Injury , TBI)是AD另一個重要的表觀遺傳學(xué)風(fēng)險因素。TBI和AD有許多共同的病理特征，包括Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化、神經(jīng)突變性、突觸丟失和小膠質(zhì)細胞增生。流行病學(xué)研究顯示，30%的TBI急性死亡者腦組織內(nèi)存在Aβ斑塊，幸存者也可在損傷后2-4 h檢測到Aβ沉積物。Aβ沉積物可激活星型膠質(zhì)細胞和增加Tau蛋白磷酸化，后二者又能加速Aβ的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)，引起和加重AD。還有研究指出，TBI患者腦組織內(nèi)30-50kDa剪切型Tau顯著增加，并大量釋放至腦脊液，導(dǎo)致腦脊液Tau水平升高至正常人的1 000倍，可能引發(fā)AD[33]。 另有報道，約46%的TBI患者表現(xiàn)為腦內(nèi)缺血缺氧[34]，進而造成氧化應(yīng)激損傷以及炎癥反應(yīng)，亦成為AD發(fā)病的重要風(fēng)險因素。

雖然上述研究均證實TBI患者AD風(fēng)險增加，但TBI如何在大腦中啟動不同信號級聯(lián)反應(yīng)進而造成神經(jīng)退行性損傷及與AD后期發(fā)展之間聯(lián)系的相關(guān)機制均不甚清楚，尚待進一步探討。

7 其它

除上述風(fēng)險因素之外，性別、空氣污染、吸煙、飲酒、缺乏運動、社交貧乏、大腦復(fù)雜活動減少等都會造成AD發(fā)病率上升[35-37]，但其機制亦需深入研究。

8 小結(jié)

總之，AD是一個多因素疾病，涉及到的風(fēng)險因素很多。如衰老、氧化應(yīng)激損傷、能量代謝異常以及大腦炎癥、TBI等均可相互影響互為因果；加上基因遺傳則能同時影響各種因素，共同促進Aβ聚集形成老年斑和異常磷酸化Tau蛋白聚集形成神經(jīng)纖維原纏結(jié)，導(dǎo)致AD發(fā)生。目前，AD藥物研發(fā)多為單靶點，只針對AD的某一發(fā)病因素、發(fā)病學(xué)環(huán)節(jié)或者生物學(xué)標(biāo)志進行干預(yù)，療效往往難以達到預(yù)期。因此，AD治療宜充分兼顧其多因素特性和不同發(fā)病學(xué)環(huán)節(jié)，設(shè)計多靶點藥物，可能是研究臨床防治AD的方向。

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本文作者簡介：

曾寬(1989—)，男，漢族，博士研究生，研究方向：阿爾茨海默癥發(fā)病機制

江道康(2000—)，男，漢族，興趣方向：阿爾茨海默癥的預(yù)防

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