丁葉舟，王 暉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科，上海 200025

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是全球最重大公共衛(wèi)生安全問(wèn)題之一，HBV持續(xù)感染導(dǎo)致的慢性乙型病毒性肝炎(chronic viral hepatitis B，CHB)、肝硬化及肝癌等肝臟疾病給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的健康、經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。防治乙肝最有效的方法是實(shí)施規(guī)范的篩查、預(yù)防和抗病毒治療[1]。目前，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)、歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)、亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病和肝病學(xué)分會(huì)等國(guó)內(nèi)外權(quán)威專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布的指南均推薦采用高效且耐藥率低的抗病毒藥物長(zhǎng)期治療，顯著降低乙肝相關(guān)疾病死亡率，并改善肝臟組織學(xué)和臨床長(zhǎng)期預(yù)后[2-5]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病和肝病學(xué)分會(huì)2005年制定第1版《慢性乙型肝炎防治指南》以來(lái)，已于2010年和2015年完成兩次修訂，指南內(nèi)容的變化不僅吸收了世界肝病及感染學(xué)界最新、最權(quán)威的乙肝防治理念與方法，還反映了近年來(lái)中國(guó)乙肝預(yù)防和治療新趨勢(shì)。中國(guó)乙肝防治指南基于循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上提出的政策、建議而制定，對(duì)乙肝患者進(jìn)行篩查、規(guī)范的抗病毒治療指導(dǎo)和隨訪(fǎng)，既可以提高療效，避免不合理治療造成的耐藥和不良結(jié)局，更符合中國(guó)國(guó)情。

1 中國(guó)HBV感染現(xiàn)狀及防控形勢(shì)

作為乙肝大國(guó)，中國(guó)HBV感染者約9 000萬(wàn)例，居于全球之冠?，F(xiàn)有CHB患者約2 800萬(wàn)例，每年因肝硬化、肝癌等乙肝相關(guān)并發(fā)癥死亡的患者高達(dá)26.3萬(wàn)例[6-7]。血液傳播、性傳播和母嬰傳播是HBV傳播的主要途徑，母嬰垂直傳播是導(dǎo)致HBV感染的主要原因[7]。

中國(guó)政府1992年將乙型肝炎疫苗(hepatitis B vaccine,HepB)納入計(jì)劃免疫管理、2010年起對(duì)HBsAg陽(yáng)性孕婦所生新生兒采用乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)和HepB的聯(lián)合免疫策略、并于本世紀(jì)初為新生兒免費(fèi)提供乙肝疫苗接種等措施極大地改變了全國(guó)乙肝防治的總體面貌。2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心(Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC)報(bào)告，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和 4.38%。近幾年，HBV高載量的母親在懷孕中晚期給予預(yù)防性抗病毒治療，也顯著降低了母嬰阻斷的失敗率。這意味著中國(guó)乙肝防治工作已取得重大階段性進(jìn)展，并已逐步從乙肝高度流行國(guó)家向中度流行國(guó)家過(guò)渡[6-8]。

世界衛(wèi)生大會(huì)發(fā)表“2016-2021年全球衛(wèi)生部門(mén)病毒性肝炎戰(zhàn)略”，目標(biāo)是到2030年全球病毒性肝炎新發(fā)感染人數(shù)減少90%，病毒性肝炎死亡人數(shù)減少65%[9]。而根據(jù)CDC最新數(shù)據(jù)顯示，2017年中國(guó)新發(fā)乙肝患者仍達(dá)100萬(wàn)例，死亡率約0.0308/100 000。然而，針對(duì)乙肝的抗病毒藥物治療效果仍然很難達(dá)到理想的HBeAg、HBsAg轉(zhuǎn)陰率[2-5]。龐大的乙肝患者數(shù)量、偏低的治療率、有限的治療手段和部分地區(qū)不合理的治療方案使得中國(guó)乙肝防治的美好愿景仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。

2 乙肝診療過(guò)程中醫(yī)務(wù)人員與患者的主體作用及乙肝患者的困境

醫(yī)務(wù)人員和乙肝患者是乙肝治療的主要參與者。由于治療乙肝的醫(yī)師執(zhí)業(yè)資質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)等千差萬(wàn)別，一些基層醫(yī)院治療措施缺乏規(guī)范，難以保證治療的效果。許多乙肝患者在查體時(shí)發(fā)現(xiàn)，且相當(dāng)一部分患者有乙肝家族史。但部分患者無(wú)任何臨床癥狀，肝功能又處于正常范圍，容易被忽視。他們既不知道自己是乙肝感染者，又對(duì)乙肝的傳播途徑和具體危害了解較少[1,10]，這些都造成了乙肝的整體治療環(huán)境不佳。作為首要的傳染源，乙肝患者難以達(dá)到定期復(fù)診和隨訪(fǎng)，加大了乙肝防治的難度。

多年來(lái)，乙肝歧視在中國(guó)一直是個(gè)敏感的話(huà)題。即使在高知群體聚集的高等院校，相當(dāng)數(shù)量的大學(xué)生和非醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)教職工對(duì)乙肝一知半解甚至一無(wú)所知，多數(shù)群眾對(duì)與乙肝患者日常接觸所持的懼怕心態(tài)更是加劇了恐慌。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)制定的乙肝防治指南對(duì)乙肝的病因、傳播方式、治療措施及預(yù)防措施有十分詳盡的詮釋和指導(dǎo)，近幾年也加強(qiáng)了對(duì)基層醫(yī)師指南的解讀和培訓(xùn)；同時(shí)，聯(lián)合媒體面向大眾對(duì)乙肝知識(shí)進(jìn)行通俗易懂地推介，從而使社會(huì)和個(gè)人更客觀(guān)、理性地看待乙肝，以消除乙肝歧視的土壤[5]。此外，增強(qiáng)了醫(yī)師和患者對(duì)于乙肝的主動(dòng)篩查意識(shí)和定期隨訪(fǎng)，及早發(fā)現(xiàn)乙肝、規(guī)范治療和監(jiān)測(cè)。

3 國(guó)內(nèi)外乙肝防治指南更新背景下的中國(guó)抗病毒藥物應(yīng)用現(xiàn)狀

慢性乙肝的主要治療措施包括抗病毒、抗炎、抗氧化、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)和對(duì)癥治療，其中抗HBV治療是關(guān)鍵。規(guī)范的抗病毒治療措施能長(zhǎng)期最大限度地抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間[2-5,11]；因此，不斷出現(xiàn)的強(qiáng)效低耐藥乙肝抗病毒藥物使乙肝防治指南中提出的有效阻斷乙肝傳播和總體控制乙肝進(jìn)展的目標(biāo)成為可能。然而，目前尚無(wú)一種抗病毒藥物或治療方案能徹底清除乙肝患者體內(nèi)的HBV[2-5]。乙肝抗病毒藥物主要包括干擾素(interferon，IFN)和核苷(酸)類(lèi)似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]。IFN主要包括普通α干擾素(IFN-α)及聚乙二醇干擾素α(PEG-IFN)，但不良反應(yīng)較多且需皮下注射，使用不便。NAs主要有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)和替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。NAs使用方便，耐受性好，具有強(qiáng)效抗病毒活性，但需長(zhǎng)期服用；部分藥物長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生耐藥，同時(shí)需要監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)挽救治療[5,11]。

近年來(lái)，中國(guó)無(wú)論在乙肝的基礎(chǔ)研究還是臨床實(shí)踐方面都取得了積極的成果，先后提出了乙肝抗病毒治療“路線(xiàn)圖”、“雙達(dá)標(biāo)”，尤其是由“路線(xiàn)圖”演變而來(lái)的“優(yōu)化治療”理念已經(jīng)在臨床醫(yī)師中達(dá)成廣泛共識(shí)，并寫(xiě)入了2015版中國(guó)乙肝防治指南，并使越來(lái)越多的乙肝患者獲得病毒學(xué)長(zhǎng)期抑制。同時(shí)，臨床醫(yī)師和研究人員進(jìn)一步探究如何達(dá)到臨床治愈，即停用抗病毒藥物后患者仍可保持病毒學(xué)應(yīng)答，且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無(wú)病變。2015版指南順應(yīng)這一趨勢(shì)，第一次提出了臨床治愈這一概念，催生了為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)而進(jìn)行的NAs序貫/聯(lián)合PEG-IFN治療乙肝等一系列積極探索[5,8-9,11]。

乙肝抗病毒藥物進(jìn)入中國(guó)早期，患者因經(jīng)濟(jì)條件和藥品可及性等原因，大量使用療效較弱、易耐藥的抗病毒藥。近年的研究顯示，中國(guó)的NAs類(lèi)乙肝抗病毒藥物中，高效低耐藥的ETV使用量與耐藥率較高的LAM、LdT、ADV等藥物基本相當(dāng)，而2014年上市的抗乙肝新藥TDF使用量?jī)H占1%[5,8-9]。當(dāng)前ETV已大幅降價(jià)，2017年TDF經(jīng)國(guó)家藥物談判后已將單價(jià)降至全球最低。這將對(duì)中國(guó)廣大尚未接受抗病毒藥物治療的乙肝患者群體運(yùn)用指南推薦的強(qiáng)效高耐藥屏障的抗病毒規(guī)范治療提供重大機(jī)遇[5]。此外，對(duì)于正在使用最新指南不推薦的低效高耐藥抗病毒藥物的患者，如何有效管理和優(yōu)化現(xiàn)有治療方案亟待探討。

生物學(xué)標(biāo)志物在乙型肝炎自然史、治療指征、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷方面的地位和作用正在引起廣大學(xué)者的關(guān)注，相繼開(kāi)展血清抗-HBc定量、HBV-RNA及HBcrAg等與乙肝抗病毒治療相關(guān)性的探索，尋找預(yù)測(cè)NAs停藥的臨床標(biāo)準(zhǔn)及生物學(xué)標(biāo)志是目前研究的熱點(diǎn)。

4 乙肝防治指南推薦的抗病毒治療方案降低乙肝患者罹患肝癌風(fēng)險(xiǎn)

乙肝患者HBV持續(xù)活動(dòng)可發(fā)展為肝硬化，每年有3%～6%肝硬化進(jìn)展為肝癌。乙肝肝硬化患者即使不出現(xiàn)癌變，不及時(shí)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療，最終也將導(dǎo)致肝衰竭、門(mén)靜脈高壓癥等嚴(yán)重并發(fā)癥。切斷從乙肝到肝硬化的進(jìn)程，成為乙肝治療的核心議題。國(guó)內(nèi)外乙肝防治指南[2-5]均指出，長(zhǎng)期服用NAs能抑制HBV復(fù)制，有效降低肝癌發(fā)生率，延長(zhǎng)肝硬化患者的生存時(shí)間；NAs抗病毒治療時(shí)間越長(zhǎng)，臨床療效越顯著。此外，一級(jí)親屬肝癌史、長(zhǎng)期大量飲酒史、HBeAg陽(yáng)性、HBV-DNA載量、抗病毒治療過(guò)程中自行停藥或減藥等因素均為乙肝肝硬化患者經(jīng)抗病毒治療后仍進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素，需格外重視[12]。乙肝及肝硬化患者的定期跟蹤隨訪(fǎng)，包括甲胎蛋白、腹部B超及影像(CT或MRI)定期檢查是發(fā)現(xiàn)早期肝臟腫瘤的重要手段。

5 乙肝抗病毒治療面臨的挑戰(zhàn)與機(jī)遇

隨著乙肝基礎(chǔ)與臨床研究的進(jìn)一步深入和新型強(qiáng)力抗病毒藥物的研發(fā)，完全有可能實(shí)現(xiàn)乙肝的臨床治愈；但在抗病毒藥物的應(yīng)用中，作為病毒基因組保存形式和病毒轉(zhuǎn)錄模板的HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)難以清除是乙肝臨床治愈的最大障礙[13]。

目前，國(guó)內(nèi)外指南中推薦的一線(xiàn)藥物ETV、TDF長(zhǎng)期治療能夠顯著降低cccDNA水平，卻不能直接降低其轉(zhuǎn)錄活性，從而無(wú)法有效抑制病毒蛋白的產(chǎn)生，因此難以獲得持久的免疫學(xué)控制，停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)和臨床復(fù)發(fā)率高，使其需要長(zhǎng)期甚至終身治療。而IFN則可以通過(guò)對(duì)cccDNA的表觀(guān)遺傳修飾來(lái)抑制HBV轉(zhuǎn)錄并減少病毒蛋白的產(chǎn)生。IFN的優(yōu)勢(shì)包括療程有限，免疫調(diào)控，有效降低HBsAg滴度及治療應(yīng)答更持久，且不會(huì)產(chǎn)生病毒耐藥。然而，IFN僅對(duì)部分患者有效，且治療中有一定不良反應(yīng)，因而限制了其臨床廣泛應(yīng)用[2-5,8,13]。針對(duì)NAs和IFN治療的局限，中國(guó)2015版乙肝防治指南提及NAs和IFN聯(lián)合或序貫抗病毒治療，患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答較傳統(tǒng)單藥治療具有一定優(yōu)勢(shì)。我國(guó)學(xué)者在這方面也進(jìn)行了一些研究，但這需要更大規(guī)模、多中心的臨床研究來(lái)進(jìn)一步探索治療方案、療效和成本效果分析[5]。

近年來(lái)，針對(duì)HBV cccDNA、HBsAg、HBeAg、HBcAg等靶點(diǎn)的藥物研發(fā)已取得了很大進(jìn)展，衣殼抑制劑類(lèi)、siRNA類(lèi)、TLR激動(dòng)劑等藥物在臨床前研究或Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的臨床應(yīng)用前景[14-15]。

總而言之，我國(guó)乙肝防治工作已取得一定成效，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定的乙肝防治指南的不斷推陳出新，有利于向?qū)W界傳遞最新、最有效的信息，加強(qiáng)了HBV感染者的篩查、乙肝抗病毒治療規(guī)范化、乙肝肝硬化患者的隨訪(fǎng)和肝癌的早期發(fā)現(xiàn)。但仍需加快治療方案的優(yōu)化、新型抗HBV藥物的研發(fā)和抗病毒療效生物標(biāo)志物的探索，加強(qiáng)大眾乙肝知識(shí)的普及，使患者更接近、并最終實(shí)現(xiàn)乙肝臨床治愈的目標(biāo)。