吳珂菲 戚本玲劉麗華

曲美他嗪(Trimetazidine,TMZ)能夠使心肌細(xì)胞的氧化底物從脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?，合成等量ATP能夠降低高達(dá)11%需氧量，從而起到優(yōu)化心肌能量代謝的作用。由于經(jīng)典藥物本身存在的副作用或?qū)ρ鲃?dòng)力學(xué)的影響限制了其在臨床中的運(yùn)用。而TMZ彌補(bǔ)了經(jīng)典藥物的不足，且不影響心肌耗氧量或血流量,現(xiàn)就其在心血管疾病中的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展做如下綜述。

1 穩(wěn)定型心絞痛與TMZ

在慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中，TMZ輔助治療可以降低癥狀性和無(wú)癥狀性心肌缺血發(fā)生[1]。Ciapponi等[2]研究1 378例穩(wěn)定型心絞痛，認(rèn)為T(mén)MZ能夠降低每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、每周服用硝酸甘油劑量，改善運(yùn)動(dòng)時(shí)間及延長(zhǎng)ST段下降1mm的運(yùn)動(dòng)時(shí)間。Danchin等[3]研究19 028例穩(wěn)定型心絞痛表明與安慰劑相比，TMZ顯著改善運(yùn)動(dòng)耐力、降低每周心絞痛發(fā)作次數(shù)。他汀類(lèi)藥物作為降低冠心病膽固醇的關(guān)鍵藥物，其藥物副作用明顯，如可以引起骨骼肌損傷，其潛在機(jī)制為藥物的能量代謝障礙。Song等[4]研究認(rèn)為在冠心病患者心臟康復(fù)過(guò)程中，TMZ在不影響他汀類(lèi)藥物降脂作用前提下，通過(guò)緩解他汀類(lèi)藥物引起的骨骼肌損傷，保證了患者康復(fù)訓(xùn)練的積極性。

2 急性冠脈綜合征與TMZ

2.1 肝素抗凝

急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者普遍使用肝素抗血栓治療，然而它的使用,尤其是在缺血期間更不利于心肌能量代謝。標(biāo)準(zhǔn)量普通肝素可能通過(guò)增加游離脂肪酸(FFA)釋放，降低冠狀動(dòng)脈疾病患者的缺血閾值。TMZ能夠使急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者獲益，可能是通過(guò)抑制FFA氧化及增強(qiáng)葡萄糖代謝來(lái)降低肝素的有害作用[5]。

2.2 冠狀動(dòng)脈微栓塞(CME)

急性冠脈綜合征患者可自發(fā)引起CME，CME引發(fā)的短暫“無(wú)復(fù)流”或“緩慢血流”可能是急性心?；颊唛L(zhǎng)期不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。心肌細(xì)胞凋亡在CME誘導(dǎo)的心肌損傷中起著關(guān)鍵作用，抗凋亡療法可以保護(hù)心臟免受CME誘導(dǎo)的心肌損傷，許多研究表明TMZ具有抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。CME伴隨著Caspase-9激活，Caspase-9特異性抑制劑干預(yù)可顯著降低心肌細(xì)胞凋亡并改善CME心臟功能。TMZ預(yù)處理能夠顯著降低CME豬模型中Caspase-9和Caspase-3的表達(dá)水平[6],從而起到改善CME時(shí)的心臟功能。

2.3 缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷可能引起微循環(huán)不足致游離皮瓣手術(shù)期間局部皮瓣喪失，Petrovics等[7]以大鼠腹壁皮瓣為模型，將腹壁淺血管鉗夾6h后再灌注24h，與未治療的缺血組相比，TMZ治療組炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激明顯減弱，提示TMZ在未來(lái)的游離組織移植，再植以及血運(yùn)重建方面有著廣闊的應(yīng)用前景。

雖然目前的藥物治療、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)、經(jīng)皮介入治療(PCI)能改善冠心病的預(yù)后，但有研究表明再灌注損傷占最終梗死面積的50%[8]，TMZ通過(guò)增強(qiáng)肌膜的機(jī)械阻力來(lái)保護(hù)心肌細(xì)胞免受急性心肌梗死再灌注損傷[9]，減少梗死面積。Liu 等[10]研究認(rèn)為T(mén)MZ通過(guò)激活A(yù)MP激活的蛋白激酶(AMPK)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)信號(hào)通路減弱心肌缺血再灌注損傷，減少小鼠心肌梗死面積。TMZ還可以上調(diào)Akt信號(hào)活性，導(dǎo)致Bax/Bcl-2比例降低、Caspase-3表達(dá)下降，最終降低缺血再灌注誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[11]。

有研究表明如果在缺血再灌注期間刺激葡萄糖氧化，可使心臟代謝效率顯著增加，導(dǎo)致相應(yīng)心臟功能的改善及較小的心肌損傷[5]，起到保護(hù)心肌的作用。但Cavar M等[12]測(cè)量冠心病患者冠脈搭橋術(shù)中獲得的左心室纖維發(fā)現(xiàn)，TMZ治療作用并不是通過(guò)改變左心室纖維中線粒體的脂肪酸氧化和碳水化合物氧化，這與TMZ普遍接受的作用機(jī)制—其臨床有益效應(yīng)歸因于更有效地利用葡萄糖相矛盾。盡管對(duì)TMZ的作用機(jī)制存在分歧，但其臨床療效毋容置疑。此外，TMZ還能減弱糖尿病大鼠再灌注誘發(fā)的心律失常[13]。

3 糖尿病性心肌病與TMZ

糖尿病性心肌病由于胰島素作用不足引起脂肪分解增加，2型糖尿病偏向于游離脂肪酸(FAAs)作為能量底物。研究表明長(zhǎng)時(shí)間暴露于脂肪酸使AMPK活化受阻。在大多數(shù)組織中，AMPK作為“燃料傳感器”是碳水化合物和脂肪代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。TMZ通過(guò)激活A(yù)MPK抑制乙酰輔酶A羧化酶-α[14]，抑制脂肪酸合成，從而有利于糖尿病心肌病患者。此外，TMZ作為脂質(zhì)可滲透過(guò)渡金屬螯合劑，具有強(qiáng)大的間接抗氧化能力[15]。還有臨床研究顯示，短期TMZ治療盡管未能改變糖尿病性心肌病患者心肌灌注狀況，但能改善患者左心室收縮功能[16]。Zhang等[17]研究也表明早期應(yīng)用TMZ有益于糖尿病性心肌病患者治療，其作用機(jī)制主要通過(guò)抑制心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡及增強(qiáng)自噬。推測(cè)在糖尿病早期階段應(yīng)用TMZ可能是預(yù)防糖尿病性心肌病的良好選擇。

4 心力衰竭與TMZ

4.1 優(yōu)化心衰心肌能量代謝

心衰的進(jìn)展與糖脂代謝緊密相關(guān)。在心衰早期，游離脂肪酸的利用率降低，葡萄糖利用率增加，這種代謝重塑有助于延緩心衰進(jìn)展、改善預(yù)后[18]。在心衰進(jìn)展過(guò)程中伴有碳水化合物氧化受損、脂肪酸氧化率增高。在心衰末期出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝障礙，葡萄糖、游離脂肪酸的利用率緩慢下降[19]。TMZ在氧氣消耗和能量產(chǎn)生方面更具優(yōu)勢(shì)而使心衰患者獲益。

4.2 改善心室功能

TMZ通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)磷酸肌酸(PCr)和ATP的水平，改善慢性心衰PCr /ATP低比例，從而提高線粒體氧化磷酸化和磷酸肌酸再合成，減少細(xì)胞內(nèi)酸中毒、鈣超載、細(xì)胞凋亡以及缺血誘導(dǎo)的自由基損傷，進(jìn)一步改善心肌收縮功能[20]。TMZ還可以改善右心衰的心臟功能，其作用機(jī)制可能不僅僅在于優(yōu)化能量代謝，也與其抗凋亡作用有關(guān)。已有研究表明TMZ通過(guò)調(diào)控miR-21表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用[21]。

4.3 TMZ對(duì)心力衰竭臨床結(jié)局的影響

臨床研究對(duì)TMZ能否降低死亡率、改善運(yùn)動(dòng)時(shí)間存在分歧。Zhou 等[22]研究認(rèn)為T(mén)MZ輔助治療慢性心衰未能改善患者運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間、降低全因死亡率。Zhang 等[23]研究認(rèn)為T(mén)MZ輔助治療未能降低慢性心衰患者的全因死亡率，但增加LVEF和總運(yùn)動(dòng)時(shí)間。但是，F(xiàn)ragasso 等[24]研究得出不一致的結(jié)論，認(rèn)為T(mén)MZ能夠有效降低心衰患者的全因死亡率，增加無(wú)事件生存期。二者不一致的原因還有待進(jìn)一步分析。TMZ還可能有效降低慢性心衰患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[24]。

此外，TMZ治療可以顯著降低慢性心衰患者的BNP和CRP水平[22]，改善左心室功能、NYHA分級(jí)[24],改善左心室重塑[23]。

4.4 改善心力衰竭的作用機(jī)制

對(duì)于慢性非缺血性心衰患者心臟脂肪酸氧化(FAO)，直接測(cè)量顯示游離脂肪酸的攝入量沒(méi)有發(fā)生變化，TMZ干預(yù)只減少10%的游離脂肪酸攝入，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了TMZ的作用主要是抑制FAO的概念。有研究表明TMZ可能通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能保護(hù)心臟[25]。TMZ干預(yù)線粒體膜上的TMZ結(jié)合位點(diǎn)可以恢復(fù)線粒體功能[26]。缺氧時(shí)，TMZ與細(xì)胞膜上的通透性蛋白結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜失活，從而消除鈣離子引起的線粒體腫脹[27]。

5 心肌纖維化與TMZ

壓力負(fù)荷超載激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),致使循環(huán)系統(tǒng)和局部心肌血管緊張素II(AngⅡ)升高,AngⅡ增加心肌中多種促纖維化因子的分泌(如TGF-β1),激活成纖維細(xì)胞,并增加膠原合成,加速心肌纖維化，在心肌纖維化過(guò)程中起著重要作用。另一因子是結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF),它能刺激成纖維細(xì)胞增殖分化、增加細(xì)胞外基質(zhì)合成，有證據(jù)[28]表明TMZ通過(guò)調(diào)節(jié)局部重要因子活性(如AngⅡ和TGF-β1)來(lái)抑制心肌纖維化。TMZ主要通過(guò)NADPH氧化酶-ROS-CTGF信號(hào)通路抗心肌纖維化，能夠抑制Ang II誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞增殖過(guò)程中的ROS形成。此外，TMZ還可通過(guò)抑制ERK和p38MAPK磷酸化而降低心肌纖維化[17]。

6 展望

TMZ可能有一些罕見(jiàn)的不良反應(yīng)如帕金森綜合癥、輕度的胃腸道功能紊亂等，但這些癥狀是可逆的、可以耐受的。TMZ對(duì)臨床的有益作用其機(jī)制不僅僅在于使心肌轉(zhuǎn)向更有效地利用葡萄糖，可能也涉及線粒體功能的調(diào)節(jié)?？傊?，隨著對(duì)TMZ使心血管疾病患者獲益機(jī)制研究的不斷深入，將會(huì)為T(mén)MZ帶來(lái)更為廣闊的應(yīng)用前景。

?