趙媛媛　奚沁華　鈕美娥

蘇州大學護理學院1(215006)　蘇州大學附屬第一醫(yī)院消化科2　護理部3

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD病程較長，常遷延不愈或反復發(fā)作，影響患者生活質量。其主要臨床表現(xiàn)包括腹痛、腹瀉、食欲缺乏、體質量減輕、疲乏等，可伴厭食、營養(yǎng)不良、肌肉組織減少、骨質疏松等。藥物治療是IBD的首選治療方案，但由于其發(fā)病機制復雜，單純用藥的療效并不理想，且不良反應較多。通過改變生活方式來輔助藥物治療，能在一定程度上改善患者癥狀，增強療效。運動在IBD中的抗炎作用已得到證實，是改善炎癥反應相對安全、簡便的方法。1998年Ball[1]提出針對IBD患者的運動指南，建議IBD患者可進行適當強度的有氧運動和抗阻訓練。本文就運動對IBD抗炎作用的研究進展作一綜述。

一、運動參與骨骼肌與脂肪間的“對話”

1. 炎癥因子參與IBD發(fā)?。耗壳罢J為IBD發(fā)病可能是由環(huán)境因素作用于易感人群后過度激活腸道炎癥反應并引起腸道菌群改變所致。UC和CD患者的固有免疫細胞(巨噬細胞、中性粒細胞等)和適應性免疫細胞(T、B細胞)均可誘導免疫應答，殺傷腸道共生菌，其中固有免疫細胞可在T細胞介導下產(chǎn)生白細胞介素(IL)-1、IL-6、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-10、IL-35、轉化生長因子(TGF)-β等細胞因子，進而激活NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，引發(fā)下游多種促炎效應。這些炎癥細胞因子的產(chǎn)生及其相關信號通路的激活是IBD患者組織和器官出現(xiàn)病理性改變的前兆，并與IBD患者高發(fā)的各種心理問題(如抑郁等)有關。

2. 脂肪組織參與IBD炎癥反應：肥胖是一種低度的慢性炎癥狀態(tài)，主要表現(xiàn)為細胞因子產(chǎn)生異常、C-反應蛋白(CRP)表達升高以及促炎信號通路激活。體質量下降是IBD患者的共同表現(xiàn)，然而研究[2]發(fā)現(xiàn)IBD患者中超重或肥胖患者的比例不斷擴大，CD緩解期患者中超重或肥胖比例約為40%。Desreumaux等[3]利用MRI發(fā)現(xiàn)CD患者腹部脂肪堆積顯著多于正常人。Jung等[4]證實IBD患者病變部位脂肪組織中巨噬細胞和T細胞可分泌多種炎癥因子(如IL-6、IL-4和IL-13)。動物研究[5]發(fā)現(xiàn)肥胖可加重小鼠實驗性結腸炎，且結腸炎小鼠腸道和腸系膜脂肪組織中炎癥細胞浸潤和組織損傷增加。內臟脂肪組織通常被認為比其他部位脂肪組織更易發(fā)生炎癥反應，因此可作為全身性炎癥的關鍵始動因素。相關研究[6]表明，CD患者血漿炎癥因子水平可因內臟脂肪堆積而升高，而內臟脂肪堆積是增加CD疾病活動性的潛在危險因素，因此患者的體重指數(shù)(BMI)升高往往提示預后不良。此外，肥胖可能與CD患者手術治療效果差有關[7]。

瘦素是一類脂肪因子，可促進脂肪代謝，降低食欲，在維持能量平衡和體脂穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)IBD患者腸系膜脂肪(mWAT)中瘦素mRNA表達增加，提示瘦素可能參與促進腸系膜脂肪組織的炎癥反應[8]。腸系膜脂肪分泌瘦素并導致厭食癥發(fā)生是CD患者的主要臨床特征之一。實驗性結腸炎大鼠腸道炎癥水平和厭食程度與其瘦素表達改變有關，而瘦素拮抗劑可延緩慢性結腸炎進展[9]。近年研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可通過調節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進海馬神經(jīng)發(fā)生，調節(jié)神經(jīng)元線粒體代謝，發(fā)揮抗抑郁作用[10]。

脂聯(lián)素可減少炎癥細胞因子(如TNF-α、IL-1β)分泌。Saxena等[11]發(fā)現(xiàn)缺乏脂聯(lián)素可加重葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎小鼠腸道炎癥反應，Rodrigues等[12]發(fā)現(xiàn)CD患者腸系膜脂肪組織的脂聯(lián)素水平降低，以上研究均表明脂聯(lián)素對抑制腸道炎癥具有重要作用。

3. 運動對IBD患者炎癥因子分泌的影響：Bilski等[13]通過對DSS誘導的結腸炎大鼠進行被迫運動(30 min/d，5 d/周，共6周)，發(fā)現(xiàn)運動能明顯加快結腸炎大鼠黏膜愈合速度，提高血漿IL-6和鳶尾素(irisin)水平，下調IL-1、TNF-α、低氧誘導因子(HIF)-1α和瘦素表達。Hoffman-Goetz等[14]證實自主運動(105 min/d，共16周)可降低小鼠血漿TNF-α、NF-κB表達，從而抑制蛋白質降解和肌肉萎縮。Saxena等[11]發(fā)現(xiàn)運動訓練(60 min/d，5 d/周，共4周)能顯著降低炎癥細胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β表達。施曼莉等[15]發(fā)現(xiàn)緩解期UC患者經(jīng)12周有氧運動訓練(30～45 min/次，3次/周)后，血漿TNF-α、IL-6水平明顯降低，說明低強度有氧運動可下調UC患者炎癥因子表達，發(fā)揮抗炎效應。王晨宇[16]證實緩解期IBD患者經(jīng)8周低強度有氧運動后，血漿TNF-α、IL-6、Toll樣受體4(TLR4)、NF-κB表達下降，表明運動可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路過度激活，降低炎癥因子表達水平，進而發(fā)揮對IBD患者的臨床療效。Jones等[17]的一項前瞻性研究表明，運動可降低緩解期CD患者的疾病活動風險。

4. 骨骼肌分泌肌肉因子抑制IBD炎癥反應：運動可改善骨骼肌營養(yǎng)代謝、血管功能和微循環(huán)，然而目前研究認為運動對IBD的保護作用在一定程度上歸因于其抗炎效應。運動可減少內臟脂肪含量，誘導抗炎環(huán)境形成，進而發(fā)揮抑制炎癥反應的作用[18]。骨骼肌具有內分泌功能，收縮時可釋放具有抗炎作用的肌肉因子，進而分泌IL-6、IL-8、IL-15、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子21(bFGF21)、鳶尾素和制瘤素M(oncostatin M)等細胞因子，影響內臟脂肪代謝，減輕胰島素抵抗效應，降低慢性炎癥性疾病的發(fā)生風險[19]。

IL-6是一類肌肉因子，具有抗炎效應，其表達升高是由局部運動損傷誘發(fā)免疫反應所致，且不依賴于肌肉損傷[20]。IL-6可增加骨骼肌的葡萄糖攝取量和脂肪氧化程度，提高糖耐量和胰島素敏感性。此外，IL-6能刺激腸道L細胞分泌胰高血糖素樣肽(GLP)-1并作用于胰島細胞，促進胰島素分泌，維持血糖平衡，而GLP-1作為一種促進腸黏膜修復的腸源性激素，可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使患者產(chǎn)生飽食感，從而減少熱量攝入。

IL-15主要在人骨骼肌中表達，可調節(jié)肌肉和脂肪組織代謝，是骨骼肌-脂肪內分泌軸的主要信使分子。IL-15可減少內臟脂肪組織，增加骨質含量[18]，并能發(fā)揮類似胰島素樣生長因子(IGF)-1的作用，是改善肌肉萎縮的新靶點。

BDNF廣泛存在于人大腦和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，在維持神經(jīng)元存活、分化及其可塑性方面發(fā)揮重要作用。在運動過程中，BDNF可促進神經(jīng)系統(tǒng)與肌肉組織間的信息傳遞[21]。急性或慢性應激反應和過量糖皮質激素可降低BDNF水平，而BDNF表達異常與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

鳶尾素是新近發(fā)現(xiàn)的肌肉因子和脂肪因子，由纖維連結蛋白Ⅲ型域包含蛋白5(FNDC5)裂解形成，可誘導白色脂肪細胞轉化為棕色脂肪細胞，并增加人體能量消耗[22]。提高FNDC5水平可促進BDNF表達，從而發(fā)揮一定的抗抑郁作用。研究[23]表明，大鼠急性運動后，骨骼肌鳶尾素mRNA和蛋白水平變化取決于其肌肉類型和訓練狀態(tài)，其中紅色肌肉纖維的鳶尾素表達增加最為明顯。然而目前運動對FNDC5表達和鳶尾素水平的影響仍存在爭議，有待后續(xù)研究加以證實。

體質量下降、肌肉量減少以及肌肉耐力降低是IBD患者的共同特征，而CD患者骨骼肌損耗尤為顯著，甚至可能導致殘疾，這可能與患者食量減少、營養(yǎng)吸收障礙以及服用糖皮質激素類藥物后IGF-1水平降低有關。IBD患者腸系膜脂肪分泌的炎癥因子和脂肪因子可激活TNF樣凋亡弱誘導因子(TWEAK)信號通路，從而抑制骨骼肌氧化磷酸化，促進骨骼肌萎縮，而運動可阻斷TWEAK信號通路，預防甚至逆轉肌肉減少癥狀的進展。此外，研究表明運動能改善IBD患者的疲乏癥狀，其機制可能部分與炎癥細胞因子有關[24]。除疲乏癥狀， IBD患者常存在焦慮、抑郁等心理問題，多項研究證實運動可通過降低炎癥因子和脂肪因子表達，上調BDNF和5-羥色胺水平，發(fā)揮抗抑郁作用[10,25]。運動可通過影響肌肉因子表達，促進骨修復和骨代謝，進而增加骨密度，降低骨質疏松癥的發(fā)生風險[26]。運動還可通過調控脂肪因子表達以及胰島素分泌，改善IBD患者的厭食癥狀[27]。

Liu等[28]發(fā)現(xiàn)12周自主運動后小鼠骨骼肌過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)活性升高，表明運動能通過激活PPARγ信號通路，降低炎癥細胞因子水平，改善實驗性結腸炎癥狀。雖然運動訓練能減輕IBD患者的炎癥反應，但有研究認為急性高強度運動可引起短暫的炎癥反應[29]。張艷等[30]通過比較持續(xù)有氧運動(3次/周，維持12周)和高強度間歇運動對緩解期UC的作用發(fā)現(xiàn)，高強度間歇運動在改善UC患者身體形態(tài)學指標、運動能力和生活質量方面均優(yōu)于持續(xù)有氧運動。因此，IBD患者運動的方式、強度、頻率和持續(xù)時間等問題仍需大樣本隨機對照試驗來明確。

二、運動抑制氧化應激

1. 活性氧簇(ROS)參與IBD發(fā)病：ROS可通過介導脂質過氧化，促使炎癥介質形成，產(chǎn)生丙二醛(MDA)等毒性代謝產(chǎn)物，進而參與IBD發(fā)病。研究證實IBD發(fā)病常與超氧化物歧化酶(SOD)2水平下降有關[31]，而SOD2作為一種抗氧化酶，可與谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化氫酶(CAT)共同作用，減弱ROS引起的組織損傷。

2. 運動對IBD氧化產(chǎn)物和抗氧化酶的影響：運動時自由基的產(chǎn)生量與機體耗氧量呈正相關，而耗氧量增加與運動強度和持續(xù)時間有關。此外，運動產(chǎn)生的抗氧化酶表達水平也受運動強度和持續(xù)時間的影響。Kasimay等[32]的研究發(fā)現(xiàn)2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的實驗性結腸炎小鼠在自主運動6周后，結腸MDA水平降低，骨骼肌GSH-PX水平升高，表明運動可抑制MDA產(chǎn)生，并促進骨骼肌GSH-PX儲備，以對抗ROS引起的炎癥反應和組織損傷。Hoffman-Goetz等[14]發(fā)現(xiàn)結腸炎小鼠經(jīng)16周自主運動后，其內源性抗氧化酶GSH-PX和CAT表達顯著增加。施曼莉等[15]發(fā)現(xiàn)，緩解期UC患者經(jīng)12周運動訓練后，血漿MDA水平降低，GSH-PX和SOD水平升高，表明運動可減少脂質過氧化，增強UC患者的抗氧化應激能力，從而發(fā)揮保護結腸組織的作用。

三、其他可能的機制

腸道菌群失調和菌群多樣性降低是IBD發(fā)病的重要機制之一。菌群失調可誘發(fā)腸道炎癥反應，其種類和數(shù)量的改變與炎癥因子表達存在一定相關性。此外，腸道菌群還具有內分泌功能，可產(chǎn)生大量5-羥色胺、多巴胺等，并與瘦素分泌水平密切相關。研究[33-34]證實運動能影響腸道環(huán)境，增加腸道菌群多樣性，進而影響免疫功能，因此腸道菌群可能成為運動與免疫調節(jié)之間的橋梁。此外，Chen等[35]證實運動能通過產(chǎn)生熱休克蛋白而發(fā)揮對IBD患者的抗炎作用。

四、結語

目前多項研究表明運動可改善IBD患者的腸道炎癥反應，是預防和延緩IBD發(fā)生、發(fā)展的有效手段之一，但其抗炎作用機制尚未完全闡明，可能包括以下兩個方面：①誘導抗炎環(huán)境，上調肌肉因子表達，介導適應性免疫應答；②抑制MDA等自由基代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，減少脂質過氧化，促進抗氧化酶活化和熱休克蛋白表達，增強機體抗氧化應激能力。隨著對運動在IBD中的抗炎作用研究的進一步深入，有望為IBD治療提供新思路。

1 Ball E. Exercise guidelines for patients with inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterol Nurs, 1998, 21 (3): 108-111.

2 Nic Suibhne T, Raftery TC, McMahon O, et al. High prevalence of overweight and obesity in adults with Crohn’s disease: associations with disease and lifestyle factors[J]. J Crohns Colitis, 2013, 7 (7): e241-e248.

3 Desreumaux P, Ernst O, Geboes K, et al. Inflammatory alterations in mesenteric adipose tissue in Crohn’s disease[J]. Gastroenterology, 1999, 117 (1): 73-81.

4 Jung SH, Saxena A, Kaur K, et al. The role of adipose tissue-associated macrophages and T lymphocytes in the pathogenesis of inflammatory bowel disease[J]. Cytokine, 2013, 61 (2): 459-468.

5 Sideri A, Stavrakis D, Bowe C, et al. Effects of obesity on severity of colitis and cytokine expression in mouse mesenteric fat. Potential role of adiponectin receptor 1[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2015, 308 (7): G591-G604.

6 Büning C, von Kraft C, Hermsdorf M, et al. Visceral Adipose Tissue in Patients with Crohn’s Disease Correlates with Disease Activity, Inflammatory Markers, and Outcome[J]. Inflamm Bowel Dis, 2015, 21 (11): 2590-2597.

7 Malik TA, Manne A, Oster RA, et al. Obesity is Associated With Poor Surgical Outcome in Crohn’s Disease[J]. Gastroenterology Res, 2013, 6 (3): 85-90.

8 Siegmund B. Mesenteric fat in Crohn’s disease: the hot spot of inflammation?[J]. Gut, 2012, 61 (1): 3-5.

9 Singh UP, Singh NP, Guan H, et al. Leptin antagonist ameliorates chronic colitis in IL-10-/-mice[J]. Immunobiology, 2013, 218 (12): 1439-1451.

10薛香莉, 劉微娜, 漆正堂, 等. 脂肪細胞因子與運動的抗抑郁作用[J]. 體育科學, 2016, 36 (11): 66-74.

11Saxena A, Fletcher E, Larsen B, et al. Effect of exercise on chemically-induced colitis in adiponectin deficient mice[J]. J Inflamm (Lond), 2012, 9 (1): 30.

12Rodrigues VS, Milanski M, Fagundes JJ, et al. Serum levels and mesenteric fat tissue expression of adiponectin and leptin in patients with Crohn’s disease[J]. Clin Exp Immunol, 2012, 170 (3): 358-364.

13Bilski J, Mazur-Bialy AI, Brzozowski B, et al. Moderate exercise training attenuates the severity of experimental rodent colitis: the importance of crosstalk between adipose tissue and skeletal muscles[J]. Mediators Inflamm, 2015, 2015: 605071.

14Hoffman-Goetz L, Pervaiz N, Guan J. Voluntary exercise training in mice increases the expression of antioxidant enzymes and decreases the expression of TNF-alpha in intestinal lymphocytes[J]. Brain Behav Immun, 2009, 23 (4): 498-506.

15施曼莉, 王晨宇. 12周有氧運動對緩解期潰瘍性結腸炎患者氧化應激、炎癥因子和運動能力的影響[J]. 中國體育科技, 2014, 50 (2): 92-97, 111.

16王晨宇. 8周低強度有氧運動可能通過Toll-4/NF-κB途徑提高緩解期炎癥性腸病療效[J]. 天津體育學院學報, 2014, 29 (3): 259-263.

17Jones PD, Kappelman MD, Martin CF, et al. Exercise decreases risk of future active disease in patients with inflammatory bowel disease in remission[J]. Inflamm Bowel Dis, 2015, 21 (5): 1063-1071.

18Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012, 8 (8): 457-465.

19Rao RR, Long JZ, White JP, et al. Meteorin-like is a hormone that regulates immune-adipose interactions to increase beige fat thermogenesis[J]. Cell, 2014, 157 (6): 1279-1291.

20Ostrowski K, Schjerling P, Pedersen BK. Physical activity and plasma interleukin-6 in humans -- effect of intensity of exercise[J]. Eur J Appl Physiol, 2000, 83 (6): 512-515.

21Murawska-Cialowicz E, Wojna J, Zuwala-Jagiello J. Crossfit training changes brain-derived neurotrophic factor and irisin levels at rest, after wingate and progressive tests, and improves aerobic capacity and body composition of young physically active men and women[J]. J Physiol Pharmacol, 2015, 66 (6): 811-821.

22Rodríguez A, Becerril S, Ezquerro S, et al. Crosstalk between adipokines and myokines in fat browning[J]. Acta Physiol (Oxf), 2017, 219 (2): 362-381.

23Czarkowska-Paczek B, Zendzian-Piotrowska M, Gala K, et al. One session of exercise or endurance training does not influence serum levels of irisin in rats[J]. J Physiol Pharmacol, 2014, 65 (3): 449-454.

24Vogelaar L, van den Berg-Emons R, Bussmann H, et al. Physical fitness and physical activity in fatigued and non-fatigued inflammatory bowel disease patients[J]. Scand J Gastroenterol, 2015, 50 (11): 1357-1367.

25齊紅梅, 劉微娜, 季瀏. 運動抗抑郁的神經(jīng)生物學機制綜述[J]. 首都體育學院學報, 2013, 25 (5): 459-464.

26Hamrick MW. A role for myokines in muscle-bone interactions[J]. Exerc Sport Sci Rev, 2011, 39 (1): 43-47.

27Bilski J, Mańko G, Brzozowski T, et al. Effects of exercise of different intensity on gut peptides, energy intake and appetite in young males[J]. Ann Agric Environ Med, 2013, 20 (4): 787-793.

28Liu WX, Wang T, Zhou F, et al. Voluntary exercise prevents colonic inflammation in high-fat diet-induced obese mice by up-regulating PPAR-γ activity[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 459 (3): 475-480.

29朱光輝, 李常青, 李欣. 規(guī)律性有氧運動對成年人血漿白介素-6水平影響的Meta分析[J]. 體育科學, 2015, 35 (10): 90-97.

30張艷, 李榮源, 黃華生, 等. 不同運動方式在緩解期潰瘍性結腸炎患者康復治療中的作用[J]. 中國體育科技, 2016, 52 (5): 59-67.

31Karp SM, Koch TR. Oxidative stress and antioxidants in inflammatory bowel disease[J]. Dis Mon, 2006, 52 (5): 199-207.

32Kasimay O, Güzel E, Gemici A, et al. Colitis-induced oxidative damage of the colon and skeletal muscle is ameliorated by regular exercise in rats: the anxiolytic role of exercise[J]. Exp Physiol, 2006, 91 (5): 897-906.

33李春艷, 張速杰, 李睿. 運動參與腸道菌群和免疫系統(tǒng)間對話[J]. 生理科學進展, 2016, 47 (6): 473-477.

34Allen JM, Berg Miller ME, Pence BD, et al. Voluntary and forced exercise differentially alters the gut microbiome in C57BL/6J mice[J]. J Appl Physiol (1985), 2015, 118 (8): 1059-1066.

35Chen Y, Noble EG. Is exercise beneficial to the inflammatory bowel diseases? An implication of heat shock proteins[J]. Med Hypotheses, 2009, 72 (1): 84-86.