熊坤龍，程訓佳，張文宏，王菲菲

1. 復旦大學基礎醫(yī)學院病原生物學系，上海 200032； 2. 復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040

結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，M.tuberculosis)感染引起的傳染性疾病。全球約1/3人口(20億人)感染結(jié)核分枝桿菌，活動性結(jié)核病患者約1 500萬，病死率一直居單一傳染病之首。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)數(shù)據(jù)表明，與2014年相比，2015年結(jié)核病疫情加重，約有1 040萬新發(fā)病例和180萬死亡病例[1]。結(jié)核病的發(fā)生常與機體免疫保護不足有關，但過度免疫反應又會造成機體病理損傷[2]。近年來研究表明，中性粒細胞參與結(jié)核分枝桿菌感染早期的天然免疫應答，以及感染中適應性免疫的誘導和調(diào)節(jié)；同時中性粒細胞參與機體的病理損傷過程。本文綜述中性粒細胞在抗結(jié)核免疫中的作用及相關機制的最新研究進展。

1 中性粒細胞在抗結(jié)核免疫中的保護作用

1.1 中性粒細胞在天然免疫反應中的作用

1.1.1中性粒細胞對免疫細胞的募集作用病原菌侵入機體后，中性粒細胞會迅速到達感染部位，進而活化并分泌大量趨化因子，包括白細胞介素8(interleukin 8，IL-8)/CXCL8、生長調(diào)節(jié)致癌基因α(growth-regulated oncogene α，GROα)/CXCL1、γ干擾素誘導單核因子(monokine induced by interferon γ，MIG)/CXCL9、γ干擾素誘導蛋白10(interferon γ-inducible protein 10，IP-10)/CXCL10、干擾素誘導T細胞α趨化因子(interferon inducible T cell α chemoattractant，ITAC)/CXCL11、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)/CCL2、巨噬細胞炎性蛋白1α(macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α)/CCL3和MIP-1β/CCL4[3]。這些趨化因子對多種免疫細胞有定向趨化作用，包括中性粒細胞、單核細胞、樹突細胞(dendritic cell，DC)、抗原呈遞細胞、自然殺傷(natural killer，NK)細胞、Th1細胞、Th17細胞。其中，中性粒細胞分泌趨化因子能進一步放大其自身招募作用[4]。

1.1.2中性粒細胞的吞噬和凋亡在抗結(jié)核免疫中的作用中性粒細胞到達感染部位后，直接或通過Fcγ受體、補體受體識別入侵的結(jié)核分枝桿菌，繼而發(fā)揮吞噬作用。中性粒細胞吞噬入侵的結(jié)核分枝桿菌后，通過直接分泌殺菌物質(zhì)和釋放活性氧(reactive oxygen species，ROS)殺菌。這些殺菌物質(zhì)包括組織蛋白酶G(cathepsin G)、彈性蛋白酶、蛋白酶3、殺菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein，BPI)、防御素﹝如人中性粒細胞蛋白1～3(human neutrophil proteins 1-3，HNP-1-3)﹞、抗菌肽(cathelicidin) LL-37、乳鐵蛋白、溶解酶素[5]。通過吞噬溶酶體膜上的NADPH氧化酶復合體，中性粒細胞產(chǎn)生超氧化物、過氧化氫等ROS，還通過髓過氧化物酶產(chǎn)生毒性中介物次氯酸，這些物質(zhì)均參與了中性粒細胞對結(jié)核分枝桿菌的殺滅[6]。

吞噬誘導細胞死亡(phagocytosis-induced cell death，PICD)是機體通過胞葬作用清除死亡中性粒細胞的機制[7]。中性粒細胞吞噬細菌的補體或外包抗體引發(fā)PICD，導致中性粒細胞吞噬結(jié)核分枝桿菌后迅速凋亡，繼而被巨噬細胞識別、吞噬，從而減少死亡中性粒細胞對機體組織的溶解毒害。吞噬結(jié)核分枝桿菌的中性粒細胞凋亡還能加速DC獲取結(jié)核分枝桿菌、轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、激活CD4+T細胞的速度[8]，增強機體抵抗作用。中性粒細胞吞噬病原體后迅速凋亡并被巨噬細胞吞噬，也有利于免疫細胞新陳代謝迅速完成，避免死亡細胞產(chǎn)生的毒性物質(zhì)對宿主組織的持續(xù)損傷。

中性粒細胞凋亡也是機體對抗結(jié)核分枝桿菌有效免疫反應中的重要一環(huán)。結(jié)核分枝桿菌感染有抑制中性粒細胞凋亡的作用，而中性粒細胞凋亡有利于機體控制感染。目前研究表明，結(jié)核分枝桿菌感染后的機體損傷程度與吞噬細胞凋亡具有明確相關性，抑制吞噬細胞凋亡有利于結(jié)核分枝桿菌的生存和增殖[8]。

1.1.3中性粒細胞通過形成結(jié)核肉芽腫幫助宿主抗結(jié)核分枝桿菌感染中性粒細胞不僅可通過吞噬包裹限制結(jié)核分枝桿菌，還可通過其他復雜機制幫助機體抗結(jié)核分枝桿菌感染，如參與宿主早期結(jié)核肉芽腫的形成。中性粒細胞是構(gòu)成早期結(jié)核肉芽腫的主要炎性細胞之一。早期結(jié)核肉芽腫的產(chǎn)生需腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)，以及TNF-α拮抗細胞因子IL-10、TNF-α協(xié)同細胞因子IFN-γ等參與[9-10]，而TNF-α、IL-10、IFN-γ均能由中性粒細胞產(chǎn)生。結(jié)核肉芽腫不僅有物理隔絕結(jié)核分枝桿菌的作用，還可使結(jié)核分枝桿菌承受營養(yǎng)缺乏、氧化物質(zhì)氧化、氮中間物毒害、氧不足等方面的壓力[9]。

1.1.4中性粒細胞通過形成胞外陷阱幫助宿主抗結(jié)核分枝桿菌感染中性粒細胞抗結(jié)核分枝桿菌感染的另一個機制是形成中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap，NET)。NET是區(qū)別于壞死和凋亡的另一種中性粒細胞死亡方式，其以死亡中性粒細胞釋放的DNA為骨架，同時結(jié)合組蛋白、嗜天青顆粒、髓過氧化物酶、中性粒細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可捕捉入侵的結(jié)核分枝桿菌，限制其擴散和傳播，并能增加其中抗菌物質(zhì)的有效濃度以促進機體殺菌。結(jié)核分枝桿菌感染誘導產(chǎn)生的NET還可有效隔絕結(jié)核分枝桿菌毒性成分與周圍宿主組織直接接觸，保護宿主組織不受侵害[11]。

1.2 中性粒細胞在適應性免疫反應中的作用

1.2.1中性粒細胞通過自身轉(zhuǎn)化和調(diào)節(jié)T細胞增殖、分化、死亡在抗結(jié)核免疫中發(fā)揮作用與DC特異性表達分子標記CD83類似，中性粒細胞可表達共刺激分子CD80和CD86，表明其在合適的刺激條件下可轉(zhuǎn)化成DC樣細胞[12]。但中性粒細胞在轉(zhuǎn)化成DC樣細胞后是否也具有處理抗原和呈遞抗原的能力，還存在疑問。Abi Abdallah等[13]研究證實，中性粒細胞轉(zhuǎn)化為DC樣細胞后具有處理、呈遞抗原的作用，可有效幫助機體更好地抵抗結(jié)核分枝桿菌感染。

有研究表明，人中性粒細胞在超抗原刺激下可調(diào)節(jié)T細胞增殖，鼠中性粒細胞也可刺激卵白蛋白(ovalbumin，OVA)特異性T細胞的增殖。Abi Abdallah等[13]通過相關實驗再次證明，在沒有額外細胞因子添加，僅有抗原肽或完整OVA的間斷性刺激時，中性粒細胞可誘導Th1和Th17細胞分化，還可誘導性表達主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ類分子和共刺激分子，進而刺激MHCⅡ類分子依賴的OVA特異性T細胞增殖。

此外，骨髓細胞表面的程序性細胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)與淋巴細胞表面的程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death 1，PD-1)之間的相互作用可引起慢性感染期淋巴細胞功能紊亂[14]。轉(zhuǎn)錄特性分析研究發(fā)現(xiàn)，活動性結(jié)核病患者中中性粒細胞表面表達的PD-L1升高，然后PD-L1與T細胞表面的PD-1結(jié)合，使T細胞功能紊亂，不能進行正常的增殖分化和分泌活動，無法有效抑制結(jié)核分枝桿菌的生存和增殖[15]。

1.2.2細胞因子在中性粒細胞抗結(jié)核免疫過程中的作用在細胞因子作用下，循環(huán)系統(tǒng)中的中性粒細胞可直接到達包括肺實質(zhì)在內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌感染部位，活化、吞噬結(jié)核分枝桿菌，并通過細胞因子或趨化因子吸引免疫細胞向感染部位聚集，然后激活這些細胞以對抗結(jié)核分枝桿菌感染。例如，中性粒細胞產(chǎn)生的TNF-α能刺激DC和巨噬細胞分化、激活，促進結(jié)核肉芽腫的形成和維持。結(jié)核病患者體內(nèi)的TNF-α還可影響原發(fā)性和繼發(fā)性結(jié)核病進程，為機體抗結(jié)核分枝桿菌感染提供保護。中性粒細胞產(chǎn)生的IL-8不僅可促進白細胞向結(jié)核肉芽腫形成部位聚集，還能促進中性粒細胞的呼吸爆發(fā)[16]。

在抗結(jié)核免疫中，IL-12對中性粒細胞的影響較復雜。一方面，IL-12可通過增加中性粒細胞吞噬率、活化率和ROS濃度來增強其殺傷結(jié)核分枝桿菌的能力[17]，缺乏IL-12的小鼠不能控制結(jié)核分枝桿菌生長[18]；另一方面，IL-12能促進IFN-γ產(chǎn)生，后者可抑制中性粒細胞積累。肺實質(zhì)中聚集的中性粒細胞數(shù)量與IFN-γ含量成反比。機體結(jié)核分枝桿菌感染部位中性粒細胞過多時，IFN-γ可限制中性粒細胞數(shù)量，防止過度炎癥引起的宿主組織損傷[19]。

中性粒細胞在IL-23誘導下可表達產(chǎn)生IL-17和IL-22[20]，IL-22能幫助機體抵抗入侵的結(jié)核分枝桿菌。IL-22可增強肺上皮細胞的生存能力，CD4+T細胞膜結(jié)合的IL-22可抑制巨噬細胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長[21]。IL-22通過多種途徑參與抗結(jié)核免疫：NK細胞產(chǎn)生的IL-22可促進吞噬溶酶體的融合，抑制細胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌生長[22]；成熟的CD4+T效應細胞中的IL-22能促使該細胞直接與結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細胞反應，抑制結(jié)核分枝桿菌在細胞內(nèi)生長；IL-22促進抗菌分子產(chǎn)生，在早期細菌黏膜免疫中起重要作用[23]；小鼠模型中IL-22可減少抑制免疫作用的調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生，減輕結(jié)核分枝桿菌負荷，并增強抗原特異性T細胞反應[24]；NK細胞與結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細胞共培養(yǎng)，產(chǎn)生的IL-22可抑制胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌生長[22]；在小鼠接種卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)的同時添加IL-22，可減輕小鼠荷菌量，并增強結(jié)核分枝桿菌感染后的CD4+T細胞反應[24]。近年來，有研究[25]發(fā)現(xiàn)IL-22可通過增加Rab7表達和下調(diào)Rab14來誘導鈣粒蛋白A(calgranulin A)表達，可能也是IL-22抑制結(jié)核分枝桿菌胞內(nèi)生長的機制之一。

包括中性粒細胞在內(nèi)的大部分免疫細胞能分泌IL-10[24]，其在機體對抗胞內(nèi)菌過程中具有負性免疫調(diào)節(jié)作用，可有效防止過度免疫反應引起的組織損傷，但其過度產(chǎn)生會使病原體感染慢性化。人體感染結(jié)核分枝桿菌后，造血和非造血細胞生成IL-10，而BCG可激活肺泡上皮細胞表面的模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)，然后Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)和TLR4經(jīng)磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide-3 kinase，PI3K)/Akt途徑活化糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)，促進IL-10和IL-22產(chǎn)生[26]。IL-10-/-小鼠感染結(jié)核分枝桿菌后產(chǎn)生更強的Th1反應，同時伴有更明顯的肺部炎癥，對結(jié)核分枝桿菌的抵抗能力更強，能更好地將結(jié)核分枝桿菌生長局限于肺部和脾內(nèi)[27]。姜麗娜等[28]報道，較高濃度的IL-17可促進中性粒細胞凋亡，而IL-10缺乏促進IL-17和TNF-α生成，從而增加機體抵抗結(jié)核分枝桿菌的能力。

2 中性粒細胞參與宿主的病理損傷過程

中性粒細胞參與結(jié)核分枝桿菌對機體的損傷過程，如結(jié)核病患者的呼吸紊亂和死亡常伴有血液中性粒細胞水平大幅升高[29]。中性粒細胞募集到肺臟，可加重肺部的病理損傷[30]。中性粒細胞含量高的小鼠對結(jié)核分枝桿菌易感性增高，其引起的過度炎癥可誘發(fā)機體病理性免疫應答，從而對機體組織造成損傷，促進結(jié)核病發(fā)展，因此清除結(jié)核分枝桿菌易感小鼠體內(nèi)的中性粒細胞能增強其抵抗結(jié)核分枝桿菌感染的能力[31]。

中性粒細胞產(chǎn)生的殺菌和促炎分子一方面為宿主保護性免疫所必需，另一方面這些物質(zhì)可通過多種途徑導致宿主組織損傷。NET產(chǎn)生過程中伴隨多種酶類物質(zhì)生成，包括髓過氧化物酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G等。它們除幫助宿主清除入侵的病原菌外，還破壞周圍宿主組織，清除宿主蛋白，降解硫酸類肝素蛋白多糖，對宿主上皮細胞和內(nèi)皮細胞造成毒性效應[32]。

在單細胞水平，中性粒細胞分泌的促炎性細胞因子的量并不高；但處于炎癥反應中的中性粒細胞由于正反饋效應(中性粒細胞釋放的細胞因子和趨化物能激活和募集中性粒細胞)積累至一定程度，這些促炎性細胞因子的量可達到相當高的水平。正常情況下，中性粒細胞凋亡后會被巨噬細胞吞噬(胞葬作用)，中性粒細胞的量處于動態(tài)平衡，其凋亡可抑制炎癥反應因擴大化而引起的宿主損傷；但在感染過程中，中性粒細胞凋亡出現(xiàn)延遲，活化的中性粒細胞主要以壞死方式死亡，導致死亡細胞不能及時清除，過量及壞死的中性粒細胞均可造成宿主組織損傷[7]。還有研究表明，中性粒細胞凋亡被抑制后，在感染早期將延遲CD4 T細胞的活化并歸巢到肺部，以致結(jié)核分枝桿菌在感染前3周內(nèi)在肺部急劇增殖，引起宿主肺臟病理損傷[33]。IL-10、IL-4和IL-13是中性粒細胞分泌細胞因子的主要抑制因子。然而，在結(jié)核分枝桿菌感染過程中，IL-10、IL-4和IL-13產(chǎn)量很低，意味著中性粒細胞炎癥反應一旦啟動就很難終止，且病原菌的清除是解決過度中性粒細胞炎癥反應的主要途徑，因此結(jié)核分枝桿菌的清除是一個極其緩慢的過程[34]。

另有研究[35]報道，中性粒細胞吞噬結(jié)核分枝桿菌后，可能會被結(jié)核分枝桿菌“脅迫”，成為其向遠處組織傳播的“特洛伊木馬”。還有研究[36]認為，結(jié)核分枝桿菌進入機體后，機體形成的NET可能成為其在細胞外生長繁殖的平臺，這也許是機體從潛伏結(jié)核感染狀態(tài)發(fā)展為活動性結(jié)核狀態(tài)的關鍵。

3 中性粒細胞在抗結(jié)核免疫中是一把雙刃劍

不同研究顯示中性粒細胞在抗結(jié)核免疫中起不同作用，可能與結(jié)核病發(fā)展階段不同、研究對象對結(jié)核分枝桿菌的易感性不同以及感染的結(jié)核分枝桿菌毒力不同有關。在結(jié)核病小鼠模型中，中性粒細胞有兩個大量進入肺部的時間段，分別是結(jié)核分枝桿菌感染后的第3天和第23～56天[37]。目前普遍認為，早期進入肺部的中性粒細胞主要清除入侵的結(jié)核分枝桿菌，后期進入肺部的中性粒細胞更傾向于造成肺部病理損傷[35]。

用抗中性粒細胞抗體去除中性粒細胞，不同研究得出不同結(jié)論。有的以結(jié)核病耐受型小鼠為模型，在結(jié)核分枝桿菌感染前或感染后短期(最多4 d)內(nèi)清除模型鼠體內(nèi)中性粒細胞，發(fā)現(xiàn)感染早期中性粒細胞的去除可增加宿主荷菌量并加重結(jié)核病癥狀，提示中性粒細胞在感染早期有利于增強宿主對結(jié)核分枝桿菌的控制[38-39]。也有研究認為，結(jié)核分枝桿菌感染早期中性粒細胞的去除并不影響模型鼠的荷菌量和生存時間，只能阻礙結(jié)核肉芽腫的形成[40]。還有研究[31]報道，早期中性粒細胞的去除不能影響結(jié)核分枝桿菌抵抗型小鼠的疾病狀態(tài)，但可幫助結(jié)核分枝桿菌易感小鼠對感染菌的有效控制。

在結(jié)核分枝桿菌感染偏后階段(7 d或更長)，大多數(shù)研究顯示去除模型鼠體內(nèi)中性粒細胞可對宿主產(chǎn)生有利影響。如清除此階段模型鼠體內(nèi)的中性粒細胞，可顯著減輕(Card-/-、Ifnar-/-和Atg5fl/fl-LysM-Cre)肺部炎癥反應，改善癥狀，顯著延長生存時間[41-43]。而Schneider等[44]研究顯示，結(jié)核分枝桿菌感染后第10～16天，使用抗體去除模型鼠體內(nèi)中性粒細胞，結(jié)核分枝桿菌易感型小鼠(Il18-/-)荷菌量輕微減少，而結(jié)核分枝桿菌抵抗型B6小鼠未受影響。

4 結(jié)語

為應對結(jié)核分枝桿菌的入侵，機體會在短時間內(nèi)激發(fā)有效的保護性免疫反應，引導具有吞噬功能的細胞迅速聚集于感染部位，抗原呈遞細胞呈遞抗原，具有天然免疫特征的T細胞和B細胞及其分泌產(chǎn)物參與抗結(jié)核分枝桿菌感染。機體感染結(jié)核分枝桿菌后，外周血中的中性粒細胞可在1～3 h內(nèi)迅速遷移至感染部位，吞噬結(jié)核分枝桿菌并發(fā)生自身活化，還能招募其他免疫細胞迅速向感染部位聚集。雖然中性粒細胞在機體抗結(jié)核免疫反應中的作用尚未完全明了，但越來越多的研究證實中性粒細胞及其相關細胞因子在此過程中不可或缺，不僅幫助機體控制結(jié)核分枝桿菌，還參與宿主病理損傷過程。結(jié)核分枝桿菌入侵后是否會被限制而使機體處于潛伏結(jié)核感染狀態(tài)，取決于入侵的結(jié)核分枝桿菌與機體免疫反應之間復雜的相互作用。結(jié)核分枝桿菌感染機體后，中性粒細胞數(shù)量是否與結(jié)核病發(fā)病時間及疾病狀態(tài)有關，目前尚未明確。因此，有必要對包括中性粒細胞在內(nèi)的抗結(jié)核免疫反應中各免疫細胞和細胞因子的功能、變化及相關免疫機制進行深入系統(tǒng)的研究，以期為人類戰(zhàn)勝結(jié)核病奠定堅實基礎。

[1] WHO. Tuberculosis (TB) [EB/OL].[2017-09-29]. http://www.who.int/tb/en.

[2] Bustamante J, Boisson-Dupuis S, Abel L, Casanova JL. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: genetic, immunological, and clinical features of inborn errors of IFN-γ immunity [J]. Semin Immunol, 2014, 26(6): 454-470.

[3] Scapini P, Lapinet-Vera JA, Gasperini S, Calzetti F, Bazzoni F, Cassatella MA. The neutrophil as a cellular source of chemokines [J]. Immunol Rev, 2000, 177: 195-203. doi: 10.1034/j.1600-065X.2000.17706.x.

[4] Sadik CD, Kim ND, Luster AD. Neutrophils cascading their way to inflammation [J]. Trends Immunol, 2011, 32(10): 452-460.

[5] Segal AW. How neutrophils kill microbes [J]. Annu Rev Immunol, 2005, 23: 197-223. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115653.

[6] Bylund J, Brown KL, Movitz C, Dahlgren C, Karlsson A. Intracellular generation of superoxide by the phagocyte NADPH oxidase: how, where, and what for? [J]. Free Radic Biol Med, 2010, 49(12): 1834-1845.

[7] McCracken JM, Allen LA. Regulation of human neutrophil apoptosis and lifespan in health and disease [J]. J Cell Death, 2014, 7: 15-23. doi: 10.4137/JCD.S11038.

[8] Blomgran R, Desvignes L, Briken V, Ernst JD. Mycobacterium tuberculosis inhibits neutrophil apoptosis, leading to delayed activation of naive CD4 T cells [J]. Cell Host Microbe, 2012, 11(1): 81-90.

[9] Etna MP, Giacomini E, Severa M, Coccia EM. Pro- and anti-inflammatory cytokines in tuberculosis: a two-edged sword in TB pathogenesis [J]. Semin Immunol, 2014, 26(6): 543-551.

[10] Dorhoi A, Kaufmann SH. Tumor necrosis factor alpha in mycobacterial infection [J]. Semin Immunol, 2014, 26(3): 203-209.

[11] Braian C, Hogea V, Stendahl O. Mycobacterium tuberculosis-induced neutrophil extracellular traps activate human macrophages [J]. J Innate Immun, 2013, 5(6): 591-602.

[12] Iking-Konert C, Csek? C, Wagner C, Stegmaier S, Andrassy K, H?nsch GM. Transdifferentiation of polymorphonuclear neutrophils: acquisition of CD83 and other functional characteristics of dendritic cells [J]. J Mol Med (Berl), 2001, 79(8): 464-474.

[13] Abi Abdallah DS, Egan CE, Butcher BA, Denkers EY. Mouse neutrophils are professional antigen-presenting cells programmed to instruct Th1 and Th17 T-cell differentiation [J]. Int Immunol, 2011, 23(5): 317-326.

[14] Sharpe AH, Wherry EJ, Ahmed R, Freeman GJ. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection [J]. Nat Immunol, 2007, 8(3): 239-245.

[15] McNab FW, Berry MP, Graham CM, Bloch SA, Oni T, Wilkinson KA, Wilkinson RJ, Kon OM, Banchereau J, Chaussabel D, O’Garra A. Programmed death ligand 1 is over-expressed by neutrophils in the blood of patients with active tuberculosis [J]. Eur J Immunol, 2011, 41(7): 1941-1947.

[16] Schluger NW, Rom WN. The host immune response to tuberculosis [J]. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157(3): 679-691.

[17] 姜麗娜，姚春艷，金齊力，賀文欣，李柏青.IL-12增強結(jié)核病患者中性粒細胞吞噬和殺傷結(jié)核桿菌的活性 [J].細胞與分子免疫學雜志, 2011, 27(11): 1191-1194.

[18] Khan TA, Mazhar H, Saleha S, Tipu HN, Muhammad N, Abbas MN. Interferon-gamma improves macrophages function against M. tuberculosis in multidrug-resistant tuberculosis patients [J]. Chemother Res Pract, 2016, 2016(9): 7295390. doi: 10.1155/2016/7295390.

[19] Nandi B, Behar SM. Regulation of neutrophils by interferon-γ limits lung inflammation during tuberculosis infection [J]. J Exp Med, 2011, 208(11): 2251-2262.

[20] Chen F, Cao A, Yao S, Evans-Marin HL, Liu H, Wu W, Carlsen ED, Dann SM, Soong L, Sun J, Zhao Q, Cong Y. mTOR mediates IL-23 induction of neutrophil IL-17 and IL-22 production [J]. J Immunol, 2016, 196(10): 4390-4399.

[21] Zeng G, Chen CY, Huang D, Yao S, Wang RC, Chen ZW. Membrane-bound IL-22 after de novo production in tuberculosis and anti-Mycobacterium tuberculosis effector function of IL-22+CD4+T cells [J]. J Immunol, 2011, 187(1): 190-199.

[22] Dhiman R, Indramohan M, Barnes PF, Nayak RC, Paidipally P, Rao LV, Vankayalapati R. IL-22 produced by human NK cells inhibits growth of Mycobacterium tuberculosis by enhancing phagolysosomal fusion [J]. J Immunol, 2009, 183(10): 6639-6645.

[23] Zheng Y, Valdez PA, Danilenko DM, Hu Y, Sa SM, Gong Q, Abbas AR, Modrusan Z, Ghilardi N, De Sauvage FJ, Ouyang W. Interleukin-22 mediates early host defense against attaching and effacing bacterial pathogens [J]. Nat Med, 2008, 14(3): 282-289.

[24] Dhiman R, Periasamy S, Barnes PF, Jaiswal AG, Paidipally P, Barnes AB, Tvinnereim A, Vankayalapati R. NK1.1+cells and IL-22 regulate vaccine-induced protective immunity against challenge with Mycobacterium tuberculosis [J]. J Immunol, 2012, 189(2): 897-905.

[25] Dhiman R, Venkatasubramanian S, Paidipally P, Barnes PF, Tvinnereim A, Vankayalapati R. Interleukin 22 inhibits intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis by enhancing calgranulin A expression [J]. J Infect Dis, 2014, 209(4): 578-587.

[26] Lutay N, H?kansson G, Alaridah N, Hallgren O, Westergren-Thorsson G, Godaly G. Mycobacteria bypass mucosal NF-κB signalling to induce an epithelial anti-inflammatory IL-22 and IL-10 response [J]. PLoS One, 2014, 9(1): e86466.

[27] Cyktor JC, Carruthers B, Kominsky RA, Beamer GL, Stromberg P, Turner J. IL-10 inhibits mature fibrotic granuloma formation during Mycobacterium tuberculosis infection [J]. J Immunol, 2013, 190(6): 2778-2790.

[28] 姜麗娜，姚春艷，金齊力，李柏青.白細胞介素17對結(jié)核病患者中性粒細胞凋亡的影響 [J].細胞與分子免疫學雜志, 2014, 30(8): 833-836.

[29] Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ, Martineau AR. Neutrophilia independently predicts death in tuberculosis [J]. Eur Respir J, 2013, 42(6): 1752-1757.

[30] Mishra BB, Lovewell RR, Olive AJ, Zhang G, Wang W, Eugenin E, Smith CM, Phuah JY, Long JE, Dubuke ML, Palace SG, Goguen JD, Baker RE, Nambi S, Mishra R, Booty MG, Baer CE, Shaffer SA, Dartois V, McCormick BA, Chen X, Sassetti CM. Nitric oxide prevents a pathogen-permissive granulocytic inflammation during tuberculosis [J]. Nat Microbiol, 2017, 2: 17072. doi: 10.1038/nmicrobiol.2017.72.

[31] Keller C, Hoffmann R, Lang R, Brandau S, Hermann C, Ehlers S. Genetically determined susceptibility to tuberculosis in mice causally involves accelerated and enhanced recruitment of granulocytes [J]. Infect Immun, 2006, 74(7): 4295-4309.

[32] Porto BN, Stein RT. Neutrophil extracellular traps in pulmonary diseases: too much of a good thing? [J]. Front Immunol, 2016, 7: 311. doi: 10.3389/fimmu.2016.00311.

[33] Yang CT, Cambier CJ, Davis JM, Hall CJ, Crosier PS, Ramakrishnan L. Neutrophils exert protection in the early tuberculous granuloma by oxidative killing of mycobacteria phagocytosed from infected macrophages [J]. Cell Host Microbe, 2012, 12(3): 301-312.

[34] Lyadova IV. Neutrophils in tuberculosis: heterogeneity shapes the way? [J]. Mediators Inflamm, 2017. doi: 10.1155/2017/8619307.

[35] Lowe DM, Redford PS, Wilkinson RJ, O’Garra A, Martineau AR. Neutrophils in tuberculosis: friend or foe? [J]. Trends Immunol, 2012, 33(1): 14-25. doi: 10.1016/j.it.2011.10.003.

[36] Cardona PJ. The progress of therapeutic vaccination with regard to tuberculosis [J]. Front Microbiol, 2016, 7: 1536. doi: 10.3389/fmicb.2016.01536.

[37] Lombard R, Doz E, Carreras F, Epardaud M, Le Vern Y, Buzoni-Gatel D, Winter N. IL-17RA in non-hematopoietic cells controls CXCL-1 and 5 critical to recruit neutrophils to the lung of Mycobacteria-infected mice during the adaptive immune response [J]. PLoS One, 2016, 11(2): e0149455.

[38] Pedrosa J, Saunders BM, Appelberg R, Orme IM, Silva MT, Cooper AM. Neutrophils play a protective nonphagocytic role in systemic Mycobacterium tuberculosis infection of mice [J]. Infect Immun, 2000, 68(2): 577-583.

[39] Appelberg R, Castro AG, Gomes S, Pedrosa J, Silva MT. Susceptibility of beige mice to Mycobacterium avium: role of neutrophils [J]. Infect Immun, 1995, 63(9): 3381-3387.

[40] Seiler P, Aichele P, Bandermann S, Hauser AE, Lu B, Gerard NP, Gerard C, Ehlers S, Mollenkopf HJ, Kaufmann SH. Early granuloma formation after aerosol Mycobacterium tuberculosis infection is regulated by neutrophils via CXCR3-signaling chemokines [J]. Eur J Immunol, 2003, 33(10): 2676-2686.

[41] Dorhoi A, Desel C, Yeremeev V, Pradl L, Brinkmann V, Mollenkopf HJ, Hanke K, Gross O, Ruland J, Kaufmann SH. The adaptor molecule CARD9 is essential for tuberculosis control [J]. J Exp Med, 2010, 207(4): 777-792.

[42] Kimmey JM, Huynh JP, Weiss LA, Park S, Kambal A, Debnath J, Virgin HW, Stallings CL. Unique role for ATG5 in neutrophil-mediated immunopathology during M. tuberculosis infection [J]. Nature, 2015, 528(7583): 565-569.

[43] Dorhoi A, Yeremeev V, Nouailles G, Weiner J 3rd, J?rg S, Heinemann E, Oberbeck-Müller D, Knaul JK, Vogelzang A, Reece ST, Hahnke K, Mollenkopf HJ, Brinkmann V, Kaufmann SH. Type I IFN signaling triggers immunopathology in tuberculosis-susceptible mice by modulating lung phagocyte dynamics [J]. Eur J Immunol, 2014, 44(8): 2380-2393.

[44] Schneider BE, Korbel D, Hagens K, Koch M, Raupach B, Enders J, Kaufmann SH, Mittrücker HW, Schaible UE. A role for IL-18 in protective immunity against Mycobacterium tuberculosis [J]. Eur J Immunol, 2010, 40(2): 396-405.