王子威　楊麗君

[摘要] Rasmussen腦炎（Rasmussen's encephalitis，RE）是一種極為罕見的免疫介導(dǎo)的慢性疾病，多表現(xiàn)為一側(cè)大腦半球神經(jīng)變性伴萎縮，本病兒童期發(fā)病，因一側(cè)大腦萎縮導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，在起病的1年內(nèi)會出現(xiàn)偏癱、偏盲、認(rèn)知障礙、失語癥（如果涉及到語言功能的大腦半球），最終會有神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重的后遺癥如運動和認(rèn)知困難以及難治性癲癇，目前發(fā)病機制尚不明確。該病癥狀重，致殘率高，抗癲癇藥物治療的療效差，激素及免疫抑制劑等藥物治療不能從根本上阻止疾病的進(jìn)展，一側(cè)半球切除術(shù)是目前唯一可以控制癲癇的方法。本文通過對我科收治的1例患者進(jìn)行分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步探討RE 的治療方案，以提高對此病的認(rèn)識。

[關(guān)鍵詞] Rasmussen腦炎;大腦萎縮;難治性癲癇;半球切除術(shù)

[中圖分類號] R512.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）33-0128-03

Theodore Rasmussen和其團(tuán)隊最早于1958年，在蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所報道了3例“由于慢性局限性腦炎導(dǎo)致的局灶性癇性發(fā)作”的患者，自此，大多數(shù)臨床醫(yī)生和研究人員將這種情況命名為Rasmussen腦炎或Rasmussen綜合征。Rasmussen腦炎是兒科少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，本病主要以頑固性癲癇、一側(cè)大腦萎縮，認(rèn)知行動障礙為主要臨床特點，本病預(yù)后不良，致殘致死率高，本文報道1例Rasmussen腦炎并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)師對此病的認(rèn)識，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低患者的致殘致死率。

1 臨床資料

患者，女，8歲，主因“間斷抽搐2月余，左上肢無力1月余”于2017年7月25日入院?；純河?個月前無明顯原因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼凝視，頸后仰，四肢抽動，呼之不應(yīng)，持續(xù)約1 min緩解，無嘔吐，無頭痛，無二便失禁。家長攜患兒就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查腦電圖：局限性異常腦電圖，右側(cè)各導(dǎo)聯(lián)為主，右中額、中央、前中后顳葉顯著。頭顱核磁：右側(cè)島葉、右側(cè)扣帶回與胼胝體異常信號。于2個月前患兒出現(xiàn)左上肢抽動，每次抽動持續(xù)約5～10 s，每日發(fā)作1次，不伴嘔吐、意識障礙，多于睡眠中發(fā)作。加用丙戊酸鈉0.1 mg，1日2次，無明顯緩解，此后發(fā)作次數(shù)增多，每日可達(dá)3～4次，每次5～10 s，日間也有發(fā)作，再次加用卡馬西平，癥狀無減輕，于1個月前開始出現(xiàn)左上下肢抽動，每日發(fā)作3～4次，每次為5～10 s，伴有左上肢無力，并且左上肢抽動后無力明顯，并出現(xiàn)言語困難，發(fā)字不清，智力、記憶力、計算力較前降低，再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，腦電圖示廣泛慢波，右側(cè)前額慢波顯著，頭顱核磁示右側(cè)海馬回體積略增大，T2信號增強，右側(cè)大腦多發(fā)病變。腦脊液常規(guī)、生化未見異常。改為德巴金0.25 mg，1日2次口服，發(fā)作頻率有所減少，于20 d前加服奧卡西平13 mg/kg，1日2次。為進(jìn)一步診治收入我院。查體：神志清楚，皮膚無牛奶咖啡斑，心肺腹未及異常，左上肢肌力4級，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

輔助檢查：全血生化、血氨、血乳酸、丙酮酸、B-羥丁酸均正常，腦脊液常規(guī)：細(xì)胞數(shù)為0，生化：蛋白0.36 g/L，糖3.34 mmol/L，氯123.7 mmol/L。腦脊液免疫學(xué)：寡克隆區(qū)帶陰性，免疫球蛋白G鞘內(nèi)合成率1.7 mg/24 h，免疫球蛋白G指數(shù)：1.09，腦脊液髓鞘堿性蛋白抗體：0.569，血髓鞘堿性蛋白抗體：1.638，腦脊液少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體：0.625，血少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體：1.105。免疫球蛋白G：5.97 g/L，免疫球蛋白M：0.57 g/L，免疫球蛋白A：0.52 g/L，補體C3：1.05 g/L，補體C4：0.19 g/L。入院后腦電圖（入院第2天）：醒睡各期左右持續(xù)不對稱，右側(cè)半球持續(xù)放電，監(jiān)測到頻繁右側(cè)中央、頂起始的電發(fā)作及電-臨床部分性發(fā)作。腦電圖（入院第3周）：雙側(cè)半球持續(xù)不對稱，右側(cè)持續(xù)慢活動。右側(cè)額區(qū)為主尖慢波、慢波或尖形慢波發(fā)放，睡眠期多。腦電圖（入院第4周）：背景持續(xù)不對稱，右側(cè)為混合慢波。醒睡右側(cè)半球棘波、棘慢波、棘波節(jié)律發(fā)放，右中央、頂葉監(jiān)測到醒睡多次右側(cè)中央、頂區(qū)起始的電發(fā)作及電-臨床發(fā)作。頭顱核磁（入院2周）：右側(cè)頂葉中央后回、扣帶回、右側(cè)額葉額下回、右側(cè)顳葉、島葉、海馬異常信號伴萎縮。頭顱核磁（入院3周）：腦內(nèi)多發(fā)病變治療后較前好轉(zhuǎn)。腦組織病理活檢：神經(jīng)細(xì)胞退行性變，膠質(zhì)細(xì)胞增生，大量小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)，血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤。

入院后治療經(jīng)過：予靜脈大劑量丙種球蛋白（2 g/kg）治療，甲基潑尼松龍20 mg/kg沖擊3個療程，患兒抽搐發(fā)作稍有減少，后改口服潑尼松40 mg，進(jìn)行第2個療程大劑量丙種球蛋白治療，并調(diào)整抗癲癇藥物，丙戊酸鈉27.3 mg/kg，奧卡西平37 mg/kg，拉莫三嗪5 mg/kg抽搐發(fā)作未見明顯減少，于北京天壇醫(yī)院行右側(cè)半腦切除術(shù)，術(shù)后癲癇未再發(fā)作，左側(cè)偏癱、偏盲，語言功能未見明顯影響。

2 討論

Rasmussen腦炎（Rasmussen's encephalitis）是一種極為罕見的免疫介導(dǎo)的慢性炎癥，多表現(xiàn)為一側(cè)大腦半球神經(jīng)變性伴萎縮，本病兒童期發(fā)病，一般6～8歲多見，本病發(fā)病率為十萬分之一[1，2]。大約有10%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的時間在青少年或成人，這個時期發(fā)病的患者一般病情進(jìn)展也緩慢，預(yù)后較兒童起病的患者好[3]。

Rasmussen腦炎的病因目前還不清楚，主要假說有以下幾種[4]：（1）病毒感染學(xué)說;（2）體液免疫學(xué)說;（3）細(xì)胞免疫學(xué)說;（4）病毒假說;（5）細(xì)胞因子假說;（6）凋亡假說;（7）酶和受體假說;（8）基因易感性假說。目前具體病因及發(fā)病機制尚不清楚，以往的研究發(fā)現(xiàn)病前6個月以內(nèi)多數(shù)有炎癥或感染病史，可能的機制為病毒慢性感染或急性感染導(dǎo)致了免疫反應(yīng)的異常[5]。

驚厥是本病最常見的始發(fā)癥狀，表現(xiàn)為局灶性癲癇持續(xù)性發(fā)作，隨著疾病的發(fā)展會出現(xiàn)不同部位的局灶性癲癇，且抗癲癇藥物難以控制。癲癇發(fā)作形式包括：簡單部分性發(fā)作、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)、復(fù)雜部分性發(fā)作和繼發(fā)性強直性陣攣性發(fā)作，大多數(shù)患者都有簡單部分性發(fā)作，半數(shù)患者在病程中有復(fù)雜部分性發(fā)作。因一側(cè)大腦萎縮導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，在起病的一年內(nèi)會出現(xiàn)偏癱、偏盲、認(rèn)知障礙、失語癥（如果涉及到語言功能的大腦半球），最終會有神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重的后遺癥如運動和認(rèn)知困難以及難治性癲癇，在本病過程中50%以上的患兒會發(fā)生單側(cè)癲癇持續(xù)狀態(tài)[6-8]。

本病病程分三個階段：前驅(qū)期：非特異性低頻癲癇發(fā)作，輕度偏癱;急性期：癲癇頻繁發(fā)作，持續(xù)偏癱、偏盲、認(rèn)知障礙和失語癥，持續(xù)性癲癇部分發(fā)作;后遺癥期：不可逆性認(rèn)知和運動功能倒退以及癲癇持續(xù)發(fā)作。本病診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、腦電圖、頭顱核磁。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：A（3條均滿足）：（1）臨床表現(xiàn)：局灶性癲癇（伴或不伴持續(xù)狀態(tài)），一側(cè)偏癱偏盲。（2）腦電圖：一側(cè)大腦癲癇波和一側(cè)大腦慢波。（3）頭顱核磁：一側(cè)局灶性皮質(zhì)萎縮，T2或Flair白質(zhì)高信號，同側(cè)尾狀核頭部高信號。B（3條滿足2條）：臨床表現(xiàn)：漸進(jìn)性單側(cè)皮質(zhì)缺損，一側(cè)大腦癲癇持續(xù)狀態(tài)。腦電圖：漸進(jìn)性單側(cè)皮質(zhì)萎縮[9，11-13]。

本病典型的病理改變是單側(cè)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元死亡、大腦皮質(zhì)炎，小膠質(zhì)細(xì)胞和淋巴細(xì)胞結(jié)節(jié)和血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，神經(jīng)元死亡和神經(jīng)吞噬癥是最常見的病理特征[10，14]。在本病致病過程中，T細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫和由星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的先天免疫均參與疾病發(fā)生。本病在大腦的任何區(qū)域都可能受到影響，本病終末期特征包括皮質(zhì)空洞化、標(biāo)記性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)元細(xì)胞死亡[15]。

目前本病的治療主要是對癥治療，減少癲癇發(fā)作的頻率和強度及持續(xù)時間，促進(jìn)大腦認(rèn)知及運動功能遠(yuǎn)期恢復(fù)[16]?？拱d癇藥對本病的癲癇發(fā)作效果不好，特別是對于癲癇持續(xù)狀態(tài)。本病抗癲癇藥物治療的一個現(xiàn)實目標(biāo)應(yīng)該是保護(hù)患者免受最嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，即雙側(cè)驚厥發(fā)作，而不是實現(xiàn)控制癲癇發(fā)作。

免疫調(diào)節(jié)治療是很有希望和潛力的治療方案，免疫藥物如糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、T-細(xì)胞失活藥物他克莫司和硫唑嘌呤，可以延緩但不能阻止本病發(fā)展，而且不能改變本病預(yù)后[17]。目前一些個案報道，取得良好的效果，最近一項前瞻性隨機試驗評估他克莫司或靜脈注射免疫球蛋白免疫治療的效果，證明這些免疫藥物的治療對控制癲癇發(fā)作無效，但是可防止功能性損傷，對抗大腦功能減退有好效果，并且有效的免疫干預(yù)可能減少半球切除術(shù)[18]。但是目前還缺乏大樣本、長期隨訪的研究報道。

一側(cè)半球切除術(shù)是目前唯一可以控制癲癇方法，可以使70%～80%的患者癲癇不再發(fā)作[19]。研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)減少癲癇發(fā)作時間，同時對保護(hù)大腦認(rèn)知功能也有好處，因此一些學(xué)者主張早期行半球切除術(shù)，減少反復(fù)癲癇發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性損傷以保護(hù)對側(cè)正常半球，但是這種手術(shù)會給大腦功能帶來嚴(yán)重?fù)p失，發(fā)生偏盲和偏癱是不可避免的，故研究者建議手術(shù)前應(yīng)作充分全面的大腦神經(jīng)功能及結(jié)構(gòu)檢查[20]。

本病例患兒臨床表現(xiàn)、腦電圖、頭顱核磁及病理均符合Rasmussen腦炎診斷，存在癲癇部分發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，使用多種抗癲癇藥效果不佳，并且出現(xiàn)認(rèn)知功能倒退，行一側(cè)大腦切除術(shù)后，癲癇癥狀控制，因為切除非優(yōu)勢半腦及語言中樞，對認(rèn)知語言功能影響較小，但還是出現(xiàn)手術(shù)帶來不可避免的偏癱、偏盲癥狀，對今后生活質(zhì)量還是存在明顯影響。我們在經(jīng)過兩輪免疫治療后，發(fā)現(xiàn)患側(cè)大腦病灶較前好轉(zhuǎn)，提示我們在今后研究中要加強對免疫調(diào)節(jié)藥物研究，力爭控制癲癇癥狀，從而減少手術(shù)切除率。

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（收稿日期：2018-07-03）