黃雯靜 劉倩 王英 孟曉燕
(廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院腎內(nèi)科 柳州545005)
狼瘡腎炎(Lupus Nephritis,LN)是一種自身免疫性損害疾病,是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)最易出現(xiàn)、最難治療的一種腎臟病并發(fā)癥,伴有明顯的腎臟損害,治療不及時容易危及患者生命安全。臨床發(fā)現(xiàn)約50%的SLE發(fā)病者會出現(xiàn)腎臟受累,如果進一步進行腎活檢,則幾乎所有的SLE患者都能檢測到腎臟病變,而其中有超過10%的患者會逐漸發(fā)展為慢性腎病,并最終進展為終末期腎衰竭,這是SLE患者主要死亡原因之一[1]。終末期腎衰竭患者需要通過透析治療或進行腎移植[2],可見狼瘡腎炎給患者帶來很大的危害。世衛(wèi)組織按臨床及病理表現(xiàn)將狼瘡腎炎分為6型,準(zhǔn)確描述患者腎臟組織病理損傷,判斷病情活動度、臨床癥狀,可以個體化地制定治療方案及評估預(yù)后,更有針對性地加強治療,改善患者生存狀態(tài),延長其存活期限。目前普遍推行的狼瘡腎炎的分型還是2003年世界腎臟病理學(xué)會發(fā)布的6類分型法,分型方法主要以腎小球損傷為依據(jù)。但狼瘡性腎炎造成的腎臟病變不僅僅累及腎小球,還可波及腎小管等部位,而且有研究報道,腎小管損傷發(fā)生率在狼瘡腎炎患者中非常高,可達51%[3],這受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。同時腎小管極有可能是狼瘡腎炎的病理損傷原始組織,是狼瘡腎炎重要的獨立參與者。因此,探討狼瘡腎炎腎小管損傷對于臨床研究狼瘡腎炎的治療方案、評估和改善患者預(yù)后都有著重要意義。本研究對狼瘡腎炎患者發(fā)生腎小管間質(zhì)損傷(TIL)的情況作回顧分析,包括損傷發(fā)生率、損傷程度和差別等,判斷腎小管間質(zhì)損傷對狼瘡腎炎患者預(yù)后的影響,以便向臨床醫(yī)師為患者制定有效的臨床治療方案提供參考?,F(xiàn)報道如下:
1.1 一般資料 回顧性分析2013年9月~2016年5月于廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢確診為狼瘡腎炎的300例患者的臨床資料。納入研究對象符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)(系統(tǒng)性紅斑狼瘡最新分類標(biāo)準(zhǔn)誕生)[4]。對所有患者腎炎按LN病理分型標(biāo)準(zhǔn)(國際腎臟病協(xié)會及腎臟病理學(xué)會,2003年修訂)[5]重新進行病理分型。
1.2 腎臟組織病理評分 腎小管間質(zhì)損傷的評分嚴(yán)格按照國際腎臟病協(xié)會及腎臟病理學(xué)會(2003年修訂)的評分標(biāo)準(zhǔn)[5],采用半定量評分法,對以下4個項目進行評分。(1)間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤:無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分);(2)腎小管萎縮:無(0分)、小于25%(1分)、25%~50%(2分)、50%以上(3分);(3)間質(zhì)纖維化:無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分);(4)腎小管上皮細(xì)胞變性程度(包括上皮細(xì)胞顆粒變性及空泡變性):無(0分)、小于25%(1分)、25%~50%(2分)、50%以上(3分)。將以上4個項目的得分累計后計算總分:0分為腎小管間質(zhì)無病變;1~4分為輕度腎小管間質(zhì)病變;5~8分為中度腎小管間質(zhì)病變;9~12分為重度腎小管間質(zhì)病變。狼瘡腎炎的病理活動采用Austin評分。腎小球病變慢性病變指數(shù)(CI):(1)纖維性新月體(0~3分);(2)腎小球球性硬化(0~3分);(3)腎小管萎縮(0~3分);(4)間質(zhì)纖維化(0~3分)。狼瘡腎炎腎小球活動性指數(shù)(AI):(1)毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增殖(0~3分);(2)細(xì)胞性新月體形成(0~6分);(3)袢壞死 /核碎裂(0~6分);(4)白細(xì)胞浸潤(0~3分);(5)纖維素樣壞死(0~6分);(6)微血栓(0~3分)。
1.3 臨床數(shù)據(jù) 所有臨床數(shù)據(jù)均來自廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院電子病歷。臨床結(jié)局指標(biāo):(1)患者死亡;(2)患者血清肌酐升至基線值1.5倍;(3)患者進展為終末期腎病。臨床研究基線值取腎活檢時指標(biāo),應(yīng)用MDRD公式計算eGFR值。
1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理。計數(shù)資料用%表示,采用χ2檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗;計量資料用(±s)表示,符合正態(tài)分布的兩組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗;多組間比較采用方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 入選患者臨床、病理情況 300例狼瘡腎炎患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ(包括Ⅲ+Ⅳ)、Ⅳ(包括Ⅴ+Ⅵ)型分別有2例、58例、50例、190例,比例分別為 0.67%、19.33%、16.67%、63.33%。間質(zhì)纖維化的發(fā)生率67.00%、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤發(fā)生率86.67%、腎小管萎縮發(fā)生率66.67%、腎小管上皮細(xì)胞變性發(fā)生率55.00%。見表1。
表1 入選患者臨床特征及病理數(shù)據(jù)(±s)
表1 入選患者臨床特征及病理數(shù)據(jù)(±s)
注:高血壓?。貉獕骸?40/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);大量蛋白尿:>3.5 g/24 h;血尿:尿紅細(xì)胞鏡檢>3~5/HP;貧血:血紅蛋白男<130 g/L,女<120 g/L;血小板減少:血小板計數(shù)<100×109/L;白細(xì)胞減少:白細(xì)胞計數(shù)<4×109/L;血肌酐升高:肌酐>110 μmol/L;高脂血癥:甘油三酯>1.7 mmol/L或總膽固醇>5.7 mmol/L;低補體:補體C3<90 mmol/L;a:只有289例患者有抗核抗體檢測資料;b:只有251例患者有抗ds-DNA抗體檢測資料。
項目 n女性[例(%)]年齡(歲)高血壓病[例(%)]大量蛋白尿[例(%)]血尿[例(%)]貧血[例(%)]血小板減少[例(%)]白細(xì)胞減少[例(%)]血清肌酐升高[例(%)]高脂血癥[例(%)]低補體[例(%)]抗核抗體陽性率[例(%)]a抗ds-DNA抗體陽性率[例(%)]b活動性指數(shù)(分)慢性化指數(shù)(分)袢壞死和(或)核碎裂(分)細(xì)胞性新月體(分)纖維性新月體(分)纖維素樣壞死(分)毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增殖(分)微血栓(分)腎小管萎縮(分)間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(分)腎小球白細(xì)胞浸潤(分)間質(zhì)纖維化(分)腎小管上皮細(xì)胞變性(分)300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 289 251 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300數(shù)值242(80.67)31.18±11.72 120(40.00)141(47.00)226(75.33)232(77.33)50(16.67)70(23.33)110(36.67)224(74.67)267(89.00)239(82.70)127(50.60)6.09±3.89 3.00±2.70 0.90±1.35 1.05±1.65 0.21±0.53 0.03±0.25 1.94±0.86 0.19±0.51 1.04±0.98 1.40±0.89 0.84±0.81 1.06±0.98 0.33±0.52
2.2 各型狼瘡腎炎腎小管間質(zhì)損傷的比較 各型腎小管間質(zhì)損傷程度比較采用χ2檢驗,結(jié)果顯示:Ⅱ型(無TIL及輕度TIL占81.03%)腎小管間質(zhì)損傷程度明顯輕于Ⅲ型(無TIL及輕度TIL占60.00%)和Ⅳ型(無TIL及輕度TIL占48.42%),但Ⅲ型和Ⅳ型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.126,P=0.327)。四種類型之間比較,χ2=13.857,P=0.000。各型損傷的指標(biāo)比較采用秩和檢驗,結(jié)果顯示:各指標(biāo)評分之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1、表2。
圖1 各型狼瘡腎炎腎小管間質(zhì)損傷比較
表2 各型狼瘡腎炎腎小管間質(zhì)損傷評分(分,±s)
表2 各型狼瘡腎炎腎小管間質(zhì)損傷評分(分,±s)
項目 腎小管上皮細(xì)胞變性 腎小管萎縮 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤 間質(zhì)纖維化Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型t P值0.36±0.60 0.69±0.76 0.91±0.93 0.71±0.71 11.60 0.018 0.45±0.56 1.21±0.62 1.22±1.08 0.64±0.68 40.27 0.003 0.70±0.59 1.28±0.65 1.66±0.92 0.96±0.51 41.30 0.001 0.42±0.61 1.07±0.75 1.27±1.05 0.64±0.62 25.99 0.001
2.3 腎小管間質(zhì)損傷對狼瘡腎炎Ⅳ型患者病理轉(zhuǎn)型的影響 300例患者進行腎活檢時有190例診斷為狼瘡腎炎Ⅳ型(包括Ⅴ+Ⅵ型),而對這190例患者進行重復(fù)活檢時,分別有56例轉(zhuǎn)為Ⅱ型,占比29.5%;有134例維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型,占比70.5%。比較病理轉(zhuǎn)為Ⅱ型的56例患者、維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的134例患者的初次腎活檢結(jié)果,發(fā)現(xiàn)兩組患者之間腎小管間質(zhì)損傷各指標(biāo)比較均P>0.05;比較病理轉(zhuǎn)為Ⅱ型的56例患者的兩次腎活檢的腎小管間質(zhì)損傷程度,AI差異具統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其他指標(biāo)均P>0.05;病理維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的患者重復(fù)腎活檢的相關(guān)指標(biāo)分析可見,首次腎活檢與重復(fù)腎活檢兩組指標(biāo)之間,AI明顯下降、CI明顯升高(均P<0.05),其他指標(biāo)均P>0.05。見表3、表4。
表3 狼瘡腎炎Ⅳ型轉(zhuǎn)為Ⅱ型的患者兩次腎活檢相關(guān)指標(biāo)的比較(分,±s)
表3 狼瘡腎炎Ⅳ型轉(zhuǎn)為Ⅱ型的患者兩次腎活檢相關(guān)指標(biāo)的比較(分,±s)
組別 n 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤 腎小管萎縮 間質(zhì)纖維化 腎小管上皮細(xì)胞變性 AI CI首次重復(fù)t值P值56 56 1.33±0.72 1.00±0.65 1.810 0.096 0.73±0.80 0.93±0.59 0.966 0.317 0.93±0.70 0.93±0.59 0.287 0.799 1.00±0.76 2.53±0.92 1.164 0.291 8.67±4.01 2.53±0.92 3.904 0.002 2.27±2.15 2.53±1.60 1.149 0.250
表4 狼瘡腎炎維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的患者兩次腎活檢相關(guān)指標(biāo)的比較(分,±s)
表4 狼瘡腎炎維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的患者兩次腎活檢相關(guān)指標(biāo)的比較(分,±s)
注:AI:活動性指數(shù);CI:慢性化指數(shù);t值1、P值1:轉(zhuǎn)為Ⅱ型的患者與維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的患者間的首次腎活檢病理比較結(jié)果。
組別 n 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤 腎小管萎縮 間質(zhì)纖維化 腎小管上皮細(xì)胞變性 AI CI首次重復(fù)t值P值t值1 P值1 134 134 1.81±0.79 1.61±0.87 0.736 0.469 1.726 0.073 1.17±0.90 1.47±0.91 0.810 0.418 1.312 0.171 1.25±0.94 1.56±0.91 1.160 0.246 0.987 0.324 1.24±0.92 1.09±0.90 0.345 0.730 0.692 0.531 9.31±3.69 5.36±2.74 4.460<0.001 0.312 0.604 3.33±2.45 4.83±0.91 2.170 0.030 1.022 0.235
SLE是一種典型的自身免疫性炎癥疾病,可對機體多個臟器造成不同程度的損害,是嚴(yán)重危害人體健康的常見疾病。狼瘡腎炎是SLE最常見、最難治的一種腎臟并發(fā)癥,伴有明顯的腎臟損害。目前國際上主要依據(jù)腎小球損傷后的病理改變對狼瘡腎炎進行分型,但狼瘡性腎炎造成的腎臟病變不僅累及腎小球,還會波及腎臟的其他各個部位[6~8]。Park等[9]指出,他們對93例狼瘡腎炎患者研究后發(fā)現(xiàn),33%的患者會出現(xiàn)腎小管間質(zhì)免疫損傷。本研究結(jié)果中,腎小管萎縮發(fā)生率66.67%,間質(zhì)纖維化的發(fā)生率67.00%,腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤發(fā)生率86.67%,腎小管上皮細(xì)胞變性發(fā)生率55.00%。
研究發(fā)現(xiàn),各型LN患者的腎小管間質(zhì)損傷程度不一,在病程中損傷類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變,Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡腎炎患者腎小管間質(zhì)損傷程度更嚴(yán)重。我們對Ⅳ型LN患者通過首次活檢、轉(zhuǎn)型后再次活檢發(fā)現(xiàn),腎小管間質(zhì)損傷程度在轉(zhuǎn)型前和轉(zhuǎn)型后未有明顯改變,說明損傷程度并不影響其病理轉(zhuǎn)型,因此也印證了腎小管間質(zhì)損傷與腎小球發(fā)生病變有關(guān),而且有可能是LN的獨立致病因素。
另外,本研究還發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)損傷會影響到患者預(yù)后的改善,損傷表現(xiàn)越重,預(yù)后越差,主要原因是該類患者持續(xù)性的大量蛋白尿,促使腎功能持續(xù)惡化,且各種治療對疾病慢性化、硬化性病變所起的效果并不明顯。本研究結(jié)果與近年來國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果[10~12]是一致的。此外,由于腎小管間質(zhì)損傷的發(fā)生率較高,準(zhǔn)確把握腎小管間質(zhì)損傷的獨立發(fā)病機制,對于為患者制定可行有效的治療方案、準(zhǔn)確評估預(yù)后都有著重要意義。然而本研究存在一定的局限性:(1)未進一步探討腎小管間質(zhì)損傷在狼瘡腎炎病發(fā)病機制中的作用;(2)選取研究的各型患者病例數(shù)差異過大,如Ⅰ型患者只有2例,Ⅳ型患者卻有190例,樣本量太少、差異太大以致極容易造成研究結(jié)果的偏倚,缺乏可靠性;(3)本研究采用了單中心回顧性研究,并非多中心隨機對照研究,因此選擇偏倚大,同時也因為治療方案的個體化原因,一定程度上影響了患者的預(yù)后及病理轉(zhuǎn)歸。
綜上所述,腎小管間質(zhì)病變程度的確定對臨床制定LN的早期治療方案,預(yù)測及評估預(yù)后,監(jiān)測和確定療效都有著積極意義。因此,下一步仍然需要更嚴(yán)格的多中心、大樣本前瞻性的研究,全方位分析患者的臨床及病理改變,向臨床醫(yī)師為患者制定更具療效的治療方案提供更多依據(jù)。