張艷麗 林玉梅 晁現(xiàn)民 張大虎 張東立

0 引言

藥品分析實(shí)驗室在樣品檢測之前，需在儀器、分析方法等方面做一系列的準(zhǔn)備工作。對于分析方法而言，可根據(jù)不同情況進(jìn)行分析方法的驗證、確認(rèn)或轉(zhuǎn)移。本文針對目前不少藥品生產(chǎn)企業(yè)分析實(shí)驗室的分析方法驗證、確認(rèn)或轉(zhuǎn)移工作流于形式及不規(guī)范的現(xiàn)象，探討了分析方法驗證、確認(rèn)及轉(zhuǎn)移在藥企中的應(yīng)用情況，包括法規(guī)要求、做法及應(yīng)用場景等。

1 分析方法

分析方法是為完成鑒別、雜質(zhì)檢查（限度試驗、定量試驗）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）及其他特定檢測項目等而設(shè)定和建立的測試方法，一般包括分析方法原理、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性試驗、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計算及測定結(jié)果的報告等。

由ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）頒布的ICH Q2（R1）將分析方法分為四個類型：類別Ⅰ——用于原料藥中主要成分或藥物制劑中活性成分（包括輔料）的定量檢測；類別Ⅱ——用于原料藥中雜質(zhì)或藥物制劑中降解雜質(zhì)的定量或限度檢測；類別Ⅲ——用于（特）性能參數(shù)（如水分、溶出度）的檢測；類別Ⅳ——鑒別試驗。

國內(nèi)涉及分析方法驗證的法規(guī)多數(shù)與驗證相關(guān)，具體有《中國藥典》（2015年版）通則9101《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則》、國家食品藥品監(jiān)督管理總局2005年公布的《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）》第12條及第223條提到的分析方法的驗證或確認(rèn)。目前，國內(nèi)官方僅有以上法規(guī)或指導(dǎo)原則與分析方法驗證或確認(rèn)相關(guān)，未提及分析方法轉(zhuǎn)移。雖然在ICH Q2（R1）、USP（美國藥典）中均有分析方法驗證及轉(zhuǎn)移的相關(guān)內(nèi)容，如USPlt;1224gt;、lt;1225gt;和lt;1226gt;分別詳細(xì)描述了分析方法的轉(zhuǎn)移、驗證及確認(rèn)，中國食品藥品檢定研究院官網(wǎng)（www.nicpbp.org.cn）的學(xué)術(shù)交流專欄公布了《分析方法驗證、轉(zhuǎn)移和確認(rèn)概念解析》、《分析方法轉(zhuǎn)移》及《分析方法確認(rèn)》三篇文獻(xiàn)，《藥品GMP指南·質(zhì)量控制實(shí)驗室與物料系統(tǒng)》詳細(xì)解讀了分析方法驗證、確認(rèn)及轉(zhuǎn)移的相關(guān)概念，但是以上均為國外法規(guī)、文獻(xiàn)或參考書類，并非國內(nèi)GMP強(qiáng)制執(zhí)行，尤其在委托研究企業(yè)與CRO（合同研究組織）之間或者接收方的QC實(shí)驗室之間，不易理解與溝通分析方法中確認(rèn)與轉(zhuǎn)移的相關(guān)問題。

2 分析方法驗證

根據(jù)《中國藥典》（2015年版）通則9101《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則》，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證的目的是證明采用的方法適合于相應(yīng)的檢測要求。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局2005年公布的《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》指出：方法驗證的目的是判斷采用的分析方法是否科學(xué)、合理，是否能有效控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。從本質(zhì)上講，方法驗證就是根據(jù)檢測項目的要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗證內(nèi)容，并通過設(shè)計合理的試驗來驗證所采用的分析方法能否符合檢測項目的要求。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）》第12條明確規(guī)定，檢驗方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證或確認(rèn)；第223條規(guī)定，符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進(jìn)行驗證：（1）采用新的方法；（2）檢驗方法需變更的；（3）采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法；（4）法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。

根據(jù)《中國藥典》（2015年版）通則9101《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則》，驗證的分析項目有：鑒別試驗、限量或定量檢查、原料藥或制劑中有效成分的含量測定以及制劑中其他成分（如防腐劑、中藥中其他殘留物、添加劑等）的測定。在藥品溶出度、釋放度等檢查中，其溶出量等的測定方法也應(yīng)進(jìn)行必要驗證。驗證指標(biāo)有：準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。在分析方法驗證中，需采用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行試驗。由于分析方法具有各自的特點(diǎn)，其隨不同的分析對象而變化，因此需要視具體方法擬定驗證的指標(biāo)。

3 分析方法確認(rèn)

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）》第12條明確規(guī)定，檢驗方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證或確認(rèn)；第223條規(guī)定，對不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。對于如何確認(rèn)，國內(nèi)沒有法規(guī)明確要求?！端幤稧MP指南·口服固體制劑》中的“5.1.3技術(shù)轉(zhuǎn)移”之“分析方法確認(rèn)”方面指出：“通常如提供的規(guī)程已經(jīng)根據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證，則不需要接收方對轉(zhuǎn)移的控制規(guī)程和檢驗專論進(jìn)行再驗證。如提供的規(guī)程未驗證，轉(zhuǎn)移雙方應(yīng)確定由哪方進(jìn)行驗證。不過，藥監(jiān)部門有要求時必須進(jìn)行再驗證?！倍凇端幤稧MP指南·質(zhì)量控制實(shí)驗室與物料系統(tǒng)》、中國食品藥品檢定研究院官網(wǎng)（www.nicpbp.org.cn）學(xué)術(shù)交流專欄公布的《分析方法驗證、轉(zhuǎn)移和確認(rèn)概念解析》及《分析方法確認(rèn)內(nèi)容介紹》文獻(xiàn)中提到的分析方法確認(rèn)方面認(rèn)為：方法確認(rèn)適用于物料和產(chǎn)品中不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法以及藥典方法和其他已驗證的法定標(biāo)準(zhǔn)。

通過方法確認(rèn)來證明該方法在本實(shí)驗室條件下的適用性。

對于分析方法確認(rèn)通常采用以下兩種方式：

（1）由兩名檢驗人員分別獨(dú)立對同一批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗（如可能，使用不同的儀器），通過比較兩人的檢測結(jié)果來證明分析方法在本實(shí)驗室（人員、分析儀器、試劑等）的適用性。

（2）根據(jù)驗證目的和評估結(jié)果來選擇相關(guān)項目進(jìn)行確認(rèn)。

4 分析方法轉(zhuǎn)移

《中國藥典》（2015年版）及《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）》均未提到分析方法轉(zhuǎn)移的相關(guān)要求，僅參考書、文獻(xiàn)或USP文件中有提到，例如《藥品GMP指南·口服固體制劑》中“5.1.3技術(shù)轉(zhuǎn)移”提到：企業(yè)位于不同地點(diǎn)的生產(chǎn)工廠之間的方法轉(zhuǎn)移通常也采用分析方法轉(zhuǎn)移的方式。

分析方法轉(zhuǎn)移通過以下4種方式來實(shí)現(xiàn)：（1）比對相同批次的檢驗結(jié)果；（2）通過轉(zhuǎn)出和接收實(shí)驗室之間的共同驗證來考察實(shí)驗室之間方法操作的精密度（重復(fù)性/重現(xiàn)性），由于轉(zhuǎn)出和接收實(shí)驗室都參與了分析方法的精密度驗證，說明轉(zhuǎn)出和接收實(shí)驗室都有能力執(zhí)行該方法；（3）接收實(shí)驗室對方法進(jìn)行再驗證，通過獲得的相應(yīng)知識和技能來進(jìn)行所需的檢驗，證明接收實(shí)驗室有能力操作該方法；（4）在某些特定的情況下可以通過免除試驗等途徑來完成方法轉(zhuǎn)移。

5 結(jié)語

隨著我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局加入到ICH，對藥學(xué)從業(yè)人員技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求也隨之提高，逐步向國際標(biāo)準(zhǔn)靠攏。目前，國內(nèi)尚無明確的與方法確認(rèn)及轉(zhuǎn)移相關(guān)的內(nèi)容要求，方法確認(rèn)是對法定方法進(jìn)行部分項目的驗證，方法轉(zhuǎn)移涉及不同實(shí)驗室，管理人員對于方法驗證、確認(rèn)及轉(zhuǎn)移的認(rèn)識程度難免不同，導(dǎo)致方法轉(zhuǎn)移方及接收方意見不統(tǒng)一，不能嚴(yán)格按照國際標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行分析方法的驗證、轉(zhuǎn)移或確認(rèn)。

本文建議對分析方法驗證、確認(rèn)及轉(zhuǎn)移工作從以下兩個方面著手展開：（1）對分析方法轉(zhuǎn)移、確認(rèn)及驗證認(rèn)識全面的實(shí)驗室，可按照不同情況進(jìn)行評估并進(jìn)行方法確認(rèn)或轉(zhuǎn)移；（2）對僅執(zhí)行《中國藥典》（2015年版）或者《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）》的企業(yè)實(shí)驗室，或管理層尚不接受分析方法轉(zhuǎn)移或確認(rèn)的企業(yè)實(shí)驗室，在第一次執(zhí)行某分析方法時均需進(jìn)行驗證。以上兩種方法可適時選用，以保證檢測方法的適用性、檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性及規(guī)避審查不合規(guī)的風(fēng)險。

[1]化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則：【H】GPH5-1[A].

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典四部[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2015.

[3]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）：衛(wèi)生部令第79號[A].

[4]許明哲，黃寶斌，楊青云，等.分析方法驗證、轉(zhuǎn)移和確認(rèn)概念解析[J].藥物分析雜志，2015，35（1）：168-175.

[5]許明哲，黃寶斌，楊青云，等.分析方法轉(zhuǎn)移內(nèi)容介紹[J].藥物分析雜志，2015，35（1）：176-182.

[6]許明哲，黃寶斌，楊青云，等.分析方法確認(rèn)內(nèi)容介紹[J].藥物分析雜志，2015，35（1）：183-189.

[7]張愛萍，孫咸澤.藥品G M P指南·質(zhì)量控制實(shí)驗室與物料系統(tǒng)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[8]張愛萍，孫咸澤.藥品G M P指南·口服固體制劑[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.