張瑋 韓頌

（黑龍江省食品藥品信息中心（省投訴舉報(bào)中心），黑龍江哈爾濱150001；黑龍江省食品藥品審核查驗(yàn)中心，黑龍江哈爾濱150001）

0 引言

自國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了藥品管理法修正案（征求意見(jiàn)稿）以來(lái)，取消GMP認(rèn)證成為了制藥行業(yè)討論的焦點(diǎn)，難道真的取消GMP認(rèn)證了？以后的GMP檢查怎么做？其實(shí)，取消GMP認(rèn)證，不等于對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)就沒(méi)有了標(biāo)準(zhǔn)要求，而是意味著要將對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)例行公事的“體檢”，轉(zhuǎn)變?yōu)橥怀鲋攸c(diǎn)環(huán)節(jié)的對(duì)易患病部位的“?？茩z查”。這一轉(zhuǎn)變對(duì)藥廠的質(zhì)量保證體系、人員、軟/硬件都提出了更高的要求，也進(jìn)一步要求企業(yè)強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)。

從目前飛行檢查的情況來(lái)看，被檢查單位依然能夠按照GMP要求進(jìn)行質(zhì)量管理，但是制藥設(shè)施設(shè)備方面仍然存在較多的管理漏洞。

1 飛行檢查的基本原則和要求

飛行檢查依然按照GMP標(biāo)準(zhǔn)，要求制藥設(shè)施設(shè)備在建設(shè)、安裝、使用、維護(hù)方面必須符合預(yù)定用途，應(yīng)最大限度地防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，及時(shí)地對(duì)設(shè)施設(shè)備進(jìn)行清潔和維護(hù)，做好必要的消毒和滅菌工作。

制藥設(shè)施設(shè)備的良好運(yùn)轉(zhuǎn)，是確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。飛行檢查也十分關(guān)注制藥設(shè)施設(shè)備的維護(hù)情況。設(shè)施設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄，重大維修應(yīng)該有記錄在案的再確認(rèn)環(huán)節(jié)。飛行檢查將制藥設(shè)施設(shè)備的缺陷分為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷三種，分類的標(biāo)準(zhǔn)與GMP要求相同。

2 飛行檢查中發(fā)現(xiàn)的設(shè)施設(shè)備缺陷情況

以近期的飛行檢查為例，筆者共檢查了15家藥品生產(chǎn)企業(yè)，重點(diǎn)檢查了無(wú)菌原料藥、注射劑、口服液體制劑和口服固體制劑的生產(chǎn)。檢查中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)2項(xiàng)主要缺陷、232項(xiàng)一般缺陷。其中，制藥設(shè)施設(shè)備方面的一般缺陷占50項(xiàng)，占一般缺陷的22%。

2.1 查見(jiàn)的設(shè)施設(shè)備主要缺陷

查見(jiàn)的2項(xiàng)設(shè)施設(shè)備的主要缺陷均為無(wú)菌制藥設(shè)備管理中所存的漏洞。

（1）設(shè)備管理不善導(dǎo)致注射用水、純化水存在被污染的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響注射劑質(zhì)量。具體表現(xiàn)為：無(wú)菌原料藥車間使用的注射用水、純化水來(lái)自另一車間的制備系統(tǒng)，兩個(gè)車間的純化水系統(tǒng)不能統(tǒng)一循環(huán)。同時(shí)，純化水系統(tǒng)設(shè)施的無(wú)菌等級(jí)要求不一致，不能保證注射用水、純化水的質(zhì)量。

（2）在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中，不能保證收粉全過(guò)程處于A級(jí)層流保護(hù)狀態(tài)。具體表現(xiàn)為：收粉用層流車內(nèi)表面不光滑、平整，導(dǎo)致層流車在水平高度上與內(nèi)包裝鋁桶不協(xié)調(diào)，無(wú)法保證內(nèi)包裝鋁桶完全處于A級(jí)層流保護(hù)下。

2.2 查見(jiàn)的設(shè)施設(shè)備一般缺陷

飛行檢查常見(jiàn)的50項(xiàng)涉及設(shè)施設(shè)備的一般缺陷體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

2.2.1 制藥設(shè)備清潔、養(yǎng)護(hù)不到位

（1）藥液儲(chǔ)罐、提取液過(guò)濾器存有未清潔徹底的殘液；（2）包衣機(jī)箱內(nèi)有殘粉和廢丸；（3）提取車間的提取罐底部的蒸汽管道漏水；（4）物料庫(kù)取樣間、物流存放間的紫外燈未打開(kāi)；（5）某生產(chǎn)線中配液與灌裝室中YDF-2型10 mL液體定量分裝機(jī)的連接軟管清潔不徹底，有殘水；（6）與制粒干燥室用水點(diǎn)相連的塑料軟管接口處有污漬；（7）某膠囊填充室內(nèi)，NZP1200B全自動(dòng)膠囊填充機(jī)的電線軟管裸露。

2.2.2 制藥設(shè)備與儀器/儀表的校準(zhǔn)、測(cè)試不及時(shí)

（1）某現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)，某空調(diào)機(jī)組的中效段壓差顯示為90 Pa，但機(jī)組標(biāo)注的初始?jí)翰顬?00 Pa；（2）某凈化空調(diào)的中效壓差檢測(cè)記錄為34 Pa，現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際顯示為20 Pa；（3）Thermo Multiskan全自動(dòng)酶標(biāo)儀、PE Lambd紫外-可見(jiàn)近紅外分光光度計(jì)等儀器校準(zhǔn)超過(guò)有效期；（4）在SHP-150型生化培養(yǎng)箱的校準(zhǔn)證書(shū)中，僅對(duì)設(shè)定溫度37℃進(jìn)行了校準(zhǔn)，未涵蓋工作溫度30～35℃，其對(duì)校準(zhǔn)結(jié)果未進(jìn)行適用性確認(rèn)。

2.2.3 設(shè)施設(shè)備放置、布局不合理

2.2.3.1 儀器室中儀器設(shè)備布局不合理

（1）FTIR-650傅里葉變換紅外光譜儀與TU-1810紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（普析通用）放置在同一房間，存在有機(jī)溶劑及水分影響光學(xué)儀器性能的風(fēng)險(xiǎn)；（2）普析通用的T6紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)、WZZ-2B自動(dòng)旋光儀與SPD-10A VP高效液相色譜儀放置在同一房間，存在有機(jī)溶劑影響光學(xué)儀器性能的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.3.2 模具室未按規(guī)程存放儀器設(shè)備

模具室存放的壓片機(jī)沖頭與模具未按照《模具管理規(guī)程》要求，將其浸入油槽中存放。

2.2.3.3 未設(shè)置計(jì)時(shí)裝置

（1）某口服固體生產(chǎn)線中物料緩沖間及鄰近區(qū)域未設(shè)置計(jì)時(shí)裝置，而根據(jù)相關(guān)規(guī)程，進(jìn)入潔凈區(qū)的物料需要在此自凈30 min；（2）高效沸騰干燥機(jī)所在功能間未設(shè)置計(jì)時(shí)裝置，設(shè)備本身無(wú)計(jì)時(shí)功能，不便于對(duì)干燥時(shí)間進(jìn)行有效控制。

3 結(jié)語(yǔ)

制藥設(shè)施設(shè)備的安全運(yùn)轉(zhuǎn)是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。飛行檢查不僅要求藥品生產(chǎn)企業(yè)按照GMP要求配備相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備，更重要的是，應(yīng)合理放置、布局設(shè)施設(shè)備，及時(shí)保養(yǎng)、管護(hù)設(shè)施設(shè)備，確保設(shè)施設(shè)備的測(cè)定、校準(zhǔn)精確。

從目前飛行檢查的狀況來(lái)看，藥品生產(chǎn)企業(yè)還有待進(jìn)一步提高對(duì)制藥設(shè)施設(shè)備的管理標(biāo)準(zhǔn)，希望相關(guān)企業(yè)加以重視，以便企業(yè)順利通過(guò)各級(jí)監(jiān)管部門的飛行檢查。