俞方泉，莊海峰，羅秀素，高瑞蘭

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053 2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006 3.浙江省中醫(yī)院血液病研究所，浙江 杭州 310006

急性白血病中醫(yī)專方專藥臨床應(yīng)用概述

俞方泉1，莊海峰2，羅秀素2，高瑞蘭3

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053 2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006 3.浙江省中醫(yī)院血液病研究所，浙江 杭州 310006

化療和造血干細胞移植是目前西醫(yī)治療急性白血病 (AL)的主要方法，但由此可帶來諸多不良反應(yīng)。中醫(yī)藥協(xié)同治療AL具有明顯的增效減毒效果。筆者就中醫(yī)專藥專方治療AL進行文獻分析，為進一步優(yōu)化中西醫(yī)結(jié)合治療AL提供參考。

急性白血?。粚７?；專藥；文獻綜述

急性白血病(AL)是造血干細胞惡性克隆性疾病，發(fā)病時骨髓中異常原始細胞以及幼稚細胞大量增殖并抑制正常造血，廣泛浸潤淋巴結(jié)、肝、脾等臟器，表現(xiàn)為貧血、感染、出血和浸潤等征象[1]。目前，AL的治療仍以西醫(yī)化療和造血干細胞移植為主[2]。然而移植相當于超大劑量的化療聯(lián)合免疫重造，其中的成功關(guān)鍵手段仍是化療?；熥鳛橹委烝L的主要手段，它能迅速消滅盡量多的白血病細胞，使骨髓的造血功能恢復(fù)正常，從而達到完全緩解。但另一方面又會強烈抑制機體免疫，導(dǎo)致機體免疫監(jiān)視功能低下，加之化療后的微小殘留白血病細胞產(chǎn)生多藥耐藥，從而易復(fù)發(fā)，難以根治疾病[3]。且治療中還有部分患者難以耐受化療，化療相關(guān)的胃腸道反應(yīng)，以及骨髓抑制、感染、出血、貧血、藥物性肝腎功能損傷等不良反應(yīng)，嚴重影響了治療效果，降低了生活質(zhì)量[4]。20世紀60年代以來，中醫(yī)藥治療白血病的專方專藥不斷被研制應(yīng)用，臨床效果斐然。眾多臨床研究亦發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥不僅可以減輕化療的毒副作用，而且具有刺激骨髓正常細胞增殖與分化、消除殘留白血病細胞、逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥、延長或阻止白血病復(fù)發(fā)和預(yù)防白血病相關(guān)并發(fā)癥的優(yōu)勢[5]。筆者中醫(yī)專藥專方治療AL的臨床應(yīng)概述如下。

1 病因與病機

AL是一類造血干細胞的惡性克隆性腫瘤，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)亦稱其為白血病，根據(jù)其臨床特點，如貧血、發(fā)熱和感染、出血、淋巴結(jié)或肝脾腫大等[6]，多可將其歸屬于溫病、急勞、虛勞、血證、癥瘕、瘰疬等范疇[7]。AL的病因病機至今未明，且存有爭議。歷代醫(yī)家觀點不一，但大體言之，AL的發(fā)病多因先天稟賦不足、胎毒內(nèi)伏，后天飲食勞倦、七情內(nèi)傷、有毒壞境或疾病失治、誤治、藥毒等因素影響，導(dǎo)致正氣虛損，瘟毒外侵或胎毒內(nèi)發(fā)，正邪交爭而發(fā)病[8～10]。本病病位主要在血分、骨髓，可涉及五臟六腑，四肢百骸，病變多為因虛致實、因?qū)嵵绿?、虛實夾雜。其病機特點為脾腎虧虛為本，邪毒內(nèi)蘊為標，毒、瘀、虛互為因果，形成虛實夾雜之證，可出現(xiàn)在疾病發(fā)展中的各個階段。

2 專方專藥

2.1 專方

2.1.1 白消湯 黃艷梅等[11]治療AL 102例，在應(yīng)用常規(guī)化療方案基礎(chǔ)上，均服用中藥白消湯(白花蛇舌草、青黛、黃藥子、三棱等)，觀察結(jié)果顯示，急淋、急非淋、慢粒急變期、慢?；謴?fù)期緩解率分別為85.3%、75.6%、50%、100%。

2.1.2 扶正抗白沖劑 麻柔等[12]以扶正抗白沖劑(人參、黃芪、何首烏、淫羊藿、天冬、補骨脂、女貞子、炒白術(shù)等)治療完全緩解期的AL患者90例，3、5年持續(xù)緩解率分別為72.4%、64.2%，3、5年生存率分別為82.2%、77.2%。

2.1.3 保元抗白方 李鳳珍等[13]運用保元抗白方(白花蛇舌草、龍葵、半枝蓮、馬齒莧、解毒草、夏枯草、浙貝母、水牛角、牡丹皮、三棱、莪術(shù)、黃芪、當歸藤、紅參)聯(lián)合化療治療33例AL患者，與單用化療治療30例作對照比較，結(jié)果顯示保元抗白方加化療治療AL的完全緩解率及生存時間均有提高，患者耐受性較好。

2.1.4 復(fù)方青黛片 復(fù)方青黛片為含砷中藥，主要成分為青黛、雄黃、太子參和丹參等，具有祛邪扶正之功效。畢玲玲等[14]用復(fù)方青黛片治療難治性復(fù)發(fā)性急性早幼粒細胞白血病患者32例，2年持續(xù)完全緩解率達75%。

2.1.5 癌靈一號 20世紀70年代，我國學(xué)者研制以砷劑作為主要成分的癌靈一號應(yīng)用于多種血液病并不斷改進，最終實踐證明其對急性早幼粒細胞白血病療效最佳，并且能夠獲得較為滿意的CR率[15～16]。

2.1.6 復(fù)方浙貝顆粒 白樺[17]將238例難治性AL患者隨機分對照(化療方案加安慰劑)與治療(化療方案聯(lián)合復(fù)方浙貝顆粒)2組進行治療，結(jié)果治療組CR為33.67%，較對照組的24.24%提高了9.43%；CR+PR治療組52.04%，較對照組的37.37%提高了14.67%。

2.1.7 回生湯 夏小軍[7]臨證時將AL分為邪毒熾盛、痰瘀互結(jié)，邪毒漸退、氣陰兩虛，氣血不足、陰陽兩虛3型，治療主用回生湯系列方(天藍苜蓿、墓頭回、龍葵、紫河車粉)加減，并給予適宜防護，可達清熱敗毒、寧血祛瘀、益腎填髓，收到較佳臨床療效。

2.1.8 青黃散 胡曉梅等[18]報道應(yīng)用周靄祥教授研制的青黃散治療AL，可長時間緩解病情，副作用小，延長生存期。

2.1.9 蘭州方 裴正學(xué)教授[19]提出“西醫(yī)診斷，中醫(yī)辨證，中藥為主，西藥為輔”十六字AL治療指導(dǎo)方針，臨床上擅用扶正固本蘭州方(生地黃、山藥、山萸肉、麥冬、五味子、太子參、北沙參、黨參、人參須、白芍、桂枝、甘草、大棗、生姜、浮小麥)加味治療白血病，起到了增敏減毒的效果。

2.2 專藥

目前發(fā)現(xiàn)不少具有抗白血病作用的中藥，其主要以中藥有效成分及提取物制劑應(yīng)用。常見的藥物包括砒霜、雄黃、青黛、紅豆杉、莪術(shù)、漢防己、補骨脂、冬凌草、通關(guān)藤等；其中藥有效成分包括三氧化二砷、亞砷酸、硫化砷、靛玉紅、紫杉醇類、欖香烯類、漢防己甲素、補骨脂素和冬凌草甲素等。

2.2.1 砒霜 砒霜的主要成分為三氧化二砷，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其具有直接的細胞毒作用，能夠與細胞組織中的巰基進行結(jié)合，以達到使含巰基酶失活的目的，進而抑制白血病細胞過多的增殖[20]。另外，三氧化二砷還具有破壞細胞包膜的作用，從而抑制腫瘤細胞DNA、RNA等的合成以及克隆、增殖[21]。亦有實驗證明，砷劑具有誘導(dǎo)白血病細胞分化和凋亡的雙重藥理作用[22]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，全反式維甲酸聯(lián)合砒霜治療急性早幼粒白血病具有較好的臨床效果，90%左右的患者能夠達到5年無病生存[23]。

2.2.2 雄黃 雄黃的主要成分包括三氧化二砷、亞砷酸以及硫化砷等。有研究表明雄黃有降解PMLRARα融合蛋白、調(diào)節(jié)與細胞信號傳遞、蛋白翻譯合成、DNA轉(zhuǎn)錄等相關(guān)基因的表達、降低端粒酶的活性、進而抑制白血病細胞增殖、誘導(dǎo)細胞分化和凋亡等作用[24]。

2.2.3 青黛 青黛的主要成分是靛玉紅，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明靛玉紅是具代表性的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)的強效抑制劑，主要是通過抑制白血病細胞增殖，使細胞停滯在細胞周期的G2/M期，在細胞分裂周期和基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用[25～26]。

2.2.4 紅豆杉 紅豆杉的活性成分和衍生物主要為紫杉醇類，其中含氟多烯紫杉醇衍生物對急性早幼粒白血病細胞的活性具有超強抑制力，并且可降低白血病細胞的多藥耐藥性[27～28]。

2.2.5 莪術(shù) 莪術(shù)提取物為欖香烯類，具有選擇性抑制白血病細胞增殖和提高免疫功能的雙重效應(yīng)，其主要成分為β-欖香烯[29]?？拱籽∽饔脵C制研究表明，β-欖香烯的色氨酸甲酯衍生物的凋亡誘導(dǎo)作用與細胞內(nèi)H2O2蓄積密切相關(guān)，該作用是通過使細胞內(nèi)H2O2蓄積增加，進而降低線粒體膜電位，從而激活Capase-3活性，發(fā)揮細胞凋亡作用而實現(xiàn)的[30]。

2.2.6 漢防己 漢防己甲素是漢防己抗腫瘤的主要有效成分。研究表明，漢防己甲素能夠顯著逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥[31]。體外研究發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素能夠下調(diào)K562/ADM多藥耐藥株MDR1/P-gpmRNA的表達，從而造成白血病細胞內(nèi)抗癌藥物的聚積，顯著逆轉(zhuǎn)K562對腫瘤藥物的多藥耐藥[32]。

2.2.7 補骨脂 補骨脂的主要有效成分為補骨脂素和異補骨脂素，研究表明補骨脂素加長波紫外線能誘導(dǎo)NB4細胞凋亡[33]，異補骨脂素可抑制人急性髓系白血病HL-60細胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，其機制與促進Bax蛋白表達和抑制Bcl-2蛋白表達相關(guān)[34]。

2.2.8 冬凌草 有藥理研究表明，冬凌草中的冬凌草甲素具有較強的抗腫瘤活性作用，對多種惡性腫瘤均有一定的治療效果，其中尤以對白血病的治療療效最佳[35]。細胞試驗證實，冬凌草甲素能夠通過Fas/Fas L信號分子調(diào)控細胞色素C的釋放，從而激活線粒體凋亡途徑引起U937細胞發(fā)生凋亡[36]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，冬凌草甲素能夠顯著延長AML-M2b移植小鼠的生存時間，且無明顯毒副作用[37]。

2.2.9 通關(guān)藤 是近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤效果的中藥，研究發(fā)現(xiàn)其提取物具有較好的抗白血病作用，對K562細胞以及HL-60細胞均有不同程度的抑制作用[38]。趙曉民等[39]取其解毒抗癌之性，在疾病早、中期熱邪偏盛時使用，尤其適用于難以耐受化療的老年性、低增生性的白血病患者，并且部分病例可經(jīng)由單藥治療而達完全緩解。

3 結(jié)語

AL經(jīng)治療獲完全緩解后(包括造血干細胞移植后)體內(nèi)仍然可能殘留有109以下的白血病細胞，常規(guī)檢測手段難以查出，這是白血病復(fù)發(fā)的根源，也是影響AL患者長期存活的主要因素[40]。而中醫(yī)藥可以糾正化療藥物的不良反應(yīng)，刺激骨髓正常細胞增殖與分化，消除殘留白血病細胞，延長化療緩解期。而對于一些無法耐受化療或者因經(jīng)濟問題無法進行化療的患者，中醫(yī)藥治療替代化療，亦能有部分患者達到無病生存。中醫(yī)專方專藥協(xié)同西醫(yī)治療AL可取長補短、相輔相成，從而提高臨床療效，改善病人的生存質(zhì)量。

[1]周仲瑛．中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M]．北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：381-428．

[2]王珺，陳信義，董青，等．難治性急性白血病中西醫(yī)診療研究進展[J]．世界中醫(yī)藥，2013(8)：979-984．

[3]馮全管．中醫(yī)藥治療微小殘留白血病研究進展[J]．山西醫(yī)藥雜志，2016，45(7)：789-792．

[4]楊淑蓮．中醫(yī)藥干預(yù)急性白血病治療策略[J]．中國中醫(yī)急癥，2015，24(5)：818-821．

[5]黃衍強．治療白血病中藥不是“預(yù)備役”[N]．健康報，2007-01-04(004)．

[6]陳信義，麻柔，李冬云．規(guī)范常見血液病中醫(yī)病名建議[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29(11)：1040-1041.

[7]夏小軍，段赟．中醫(yī)藥治療急性白血病的思路與方法[J]．西部中醫(yī)藥，2016，29(4)：41-43．

[8]趙紹琴．中醫(yī)中藥治療白血病的新認識[J]．中醫(yī)藥研究，1992，9(2)：11-12．

[9]陳其文，鮑計章．周永明治療圍化療期急性白血病的經(jīng)驗[J]．上海中醫(yī)藥雜志，2010(3)：23-25．

[10]蘇鳳哲．中醫(yī)藥治療急性白血病臨床探討[J]．世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，2(8)：435-437．

[11]黃艷梅，肖中平．中西醫(yī)結(jié)合治療102例白血病臨床分析[J]．吉林中醫(yī)藥，1999，19(6)：40．

[12]麻柔，劉鋒，楊經(jīng)敏，等．扶正抗白沖劑對急性白血病患者長期存活影響的臨床研究[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，18(5)：276-278．

[13]李鳳珍，陳永紅，王小平，等．保元抗白方加化療治療急性白血病33例臨床觀察[J]．四川中醫(yī)，2005，23(1)：40-41．

[14]畢玲玲，馬琴，王樹慶，等．復(fù)方青黛片治療復(fù)發(fā)性急性早幼粒細胞白血病32例[J]．中華兒科雜志，2005，43(9)：702-703.

[15]Chen SJ．From an old remedy to a magic bullet：molecular mechanisms underlying the therapeutic effects of arsenic in fighting leukemia[J]．Blood，2011，117(24)：6425-6437．

[16]Keyhani M．Use of arsenic trioxide as afirst-line single a-gent in the treatment of acute promyelocytic leukemia[J]．J Clin Oncol，2012，30(2)：217-222．

[17]白樺．復(fù)方浙貝顆粒輔助化療治療難治性急性白血病臨床有效性及安全性研究[D]．北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[18]胡曉梅，劉鋒，麻柔，等．周靄祥運用青黃散治療白血病的經(jīng)驗[J]．中醫(yī)雜志，2011，52(14)：1187-1189．

[19]董琴琴，齊雪婷．裴正學(xué)教授治療急性白血病的經(jīng)驗[J]．甘肅醫(yī)藥，2012，31(8)：592-594．

[20]宋燦，黃亞男，朱友文，等．砒霜的臨床應(yīng)用研究進展[J]．國際中醫(yī)中藥雜志，2013，35(3)：277-279．

[21]華正祥，劉啟明，姜子斌，王等．三氧化二砷誘導(dǎo)腫瘤細胞分化及抑制增生研究進展[J]．中國美容醫(yī)學(xué)，2012，21(Z2)：22-23．

[22]祝洪明，李軍民．三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的進展[J]．藥學(xué)與臨床研究，2012，20(4)：277-284．

[23]牛一民，櫻井徹郎，孫暉，等．三氧化二砷的代謝途徑及毒理機制綜述[J]．世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2011，13(2)：367-373．

[24]劉奎，張?zhí)m紅，徐瑞榮，等．雄黃在血液病中應(yīng)用進展及機制[J]．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，16(1)：199-201.

[25]Xingi E，Smirlis D，Myrianthopoulos V，et al．6-Br-5methylindirubin-3′-oxime(5-Me-6-BIO) targeting the leishmanial glycogen synthase kinase-3(GSK-3)short form affects cell-cycle progression and induces apoptosis-like death：exploitation of GSK-3 for treating leishmaniasis[J].Int J Parasitol，2009， 39：1289-1303．

[26]賴金倫，劉玉輝，劉暢，等．中藥靛玉紅作用機理及其臨床應(yīng)用研究進展[J]．中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，2017，36(1)：76-79．

[27]Yan C，Yin Y，Zhang D，et al．Structural characterization and in vitro antitumoractivity of a novel polysaccharide from Taxus yunnanensis[J]．Carbohydr Polym，2013，96：389-395.

[28]Lu HF，Xie C， Chang J， et al．Synthesis， cytotoxicity，metabolic stability andpharmacokinetic evaluation of fluorinated docetaxel analogs[J]．Eur J Med Chem，2011，46：1743-1748．

[29]袁靜，王平全．欖香烯的藥理與臨床應(yīng)用進展[J]．中國藥房，1998，9(5)：230-231．

[30]Yu ZY，Wang R，Xu LY，et al．N-(β-elemene-13-yl)tryptophan methyl ester induces apoptosis andsynergizes w ith arsenic trioxide through a hydrogenperoxide dependent pathw ay in human leukemia cells[J]．Cancer Lett，2008，269(1)：165-173．

[31]師鐸軒，馬梁明，鹿育晉，等．漢防己甲素聯(lián)合伊馬替尼對K562/G01細胞誘導(dǎo)凋亡作用及其相關(guān)機制[J]．中國實驗血液學(xué)雜志，2014，22(3)：723-728．

[32]曹淵，方悅，秦蓉，等．漢防己甲素預(yù)防裸鼠白血病多藥耐藥性形成的研究[J]．杭州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報，2013，33(5)：335-338．

[33]向陽，黃世林，陳楠楠，等．補骨脂素加長波紫外線誘導(dǎo)NB4細胞凋亡及對Fas/FasL基因表達影響的研究[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30(1)：45-47．

[34]袁小芬，孫亞梅，等．異補骨脂素對HL-60細胞增殖和凋亡影響及其機制探討[J]．中華腫瘤防治雜志，2015，22(21)：1675-1679，1687.

[35]劉家云，魏敏．冬凌草甲素抗腫瘤的研究進展[J]．中國新藥與臨床雜志，2010，29(2)：81-84．

[36]郭勇，單卿卿，龔玉萍，等．冬凌草甲素抗Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血病效應(yīng)的實驗研究[J]．中華血液學(xué)雜志，2012，33(6)：439-443．

[37]劉加軍，李橋，潘祥林，等．冬凌草甲素對白血病NB4細胞的誘導(dǎo)凋亡作用及其機制[J]．中草藥，2005，36(8)：1188-1193．

[38]李東，歐陽建，李翠萍，等．通關(guān)藤誘導(dǎo)白血病細胞U937，HL60細胞凋亡的實驗研究[J]．中國生化藥物雜志，2008，29(1)：33-37．

[39]趙曉民，侯偉，閆金玉，等．消癌平注射液治療急性白血病6例[J]．中國中醫(yī)急癥，2007，16(1)：105．

[40]張之南，郝玉書，趙永強，等．血液病學(xué)[M]．2版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：803．

ClinicalApplicationSummaryofSpecificPrescriptionandMedicineofChinese Medicine for Acute Leukemia

YU Fangquan，ZHUANG Haifeng，LUO Xiusu，GAO Ruilan

At present， chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation are the main methods of western medicine in the treatment of acute leukemia(AL)，but this treatment can cause many adverse reactions.The synergistic treatment of Chinese medicine for AL has significant effect on enhancing efficacy and reducing toxicity.The authors analyzed the literature of specific medicine and prescription of Chinese medicine for AL，and provided references for the improvement of integrated Chinese and western medicine for AL.

Acute Leukemia；Specific prescription；Specific medicine；Literature review

R733.71

A

0256-7415（2018）01-0147-04

10.13457/j.cnki.jncm.2018.01.040

2017-06-04

浙江省中醫(yī)藥管理局科研項目（2017ZB030）

俞方泉（1990-），男，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床血液病。

高瑞蘭，E-mail：gaoruilan@126.com。

馮天保）