陳莎，侯娟妮，馮健，鄧智琴，沈陽，何紅葉，楊雨雪，金冉陽，裴海峰

近年來，由于高血壓的發(fā)病率逐漸升高，主動脈夾層(aortic dissection，AD)患者也逐年增多。AD屬于心血管疾病中的危重急癥，具有潛在破裂的危險性[1-4]。AD的臨床癥狀不典型，發(fā)病急，進展快，病死率高，極易漏診、誤診、誤治[5-6]。由于AD可累及心臟升主動脈和主動脈弓，故能產(chǎn)生一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，癲癇是其中一種容易被忽視的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。當癲癇作為AD的癥狀尤其是首發(fā)癥狀時，可能掩蓋對AD的診斷，延誤其治療，故全面認識AD引起的癲癇具有重要臨床意義。本文主要對AD引起癲癇的相關概念、流行病學、分類、機制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療進行總結闡述。

1 AD引起癲癇的相關概念

AD是主動脈內(nèi)膜發(fā)生急性損傷，高速血流由撕裂口進入主動脈內(nèi)膜與中膜之間，形成一個假腔，隨著血液的不斷流入，假腔會沿著主動脈縱軸快速延伸，嚴重者可進展到腹主動脈及髂總動脈。隨著血液的灌入，假腔內(nèi)壓力逐漸增加，最終會導致主動脈壁破裂[7-8]。AD患者常表現(xiàn)為胸痛或背痛，疼痛多尖銳，呈刀割樣或撕裂樣，約10%的患者沒有疼痛，有約1/4的急性Stanford A型夾層患者表現(xiàn)為低血壓或休克，而在Stanford B型夾層患者中高血壓更為常見。當AD累及頸總動脈時，將導致血壓降低或血管狹窄，進而導致大腦缺血缺氧，引發(fā)口吐白沫、牙關緊閉、全身肌肉抽搐、呼吸急促、血壓升高、高熱大汗等常見的癲癇癥狀[9]。這些癥狀可以出現(xiàn)在AD的心血管系統(tǒng)癥狀之前或者伴隨AD心血管系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)而出現(xiàn)[10-11]。

2 AD的流行病學調(diào)查

基于人群的研究顯示，每年每10萬人中大約發(fā)生3例急性AD[1]，其中男性多于女性[12]。Clouse等[13]研究顯示美國Olmsted縣AD發(fā)病率為3.5/10萬人年；Meszaros等[14]研究發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病率約為2.9/10萬人年。AD的平均發(fā)病年齡為63歲，其中近段AD發(fā)病的高峰年齡為50～55歲，而遠段AD為60～70歲。此外，我國AD的發(fā)病率遠高于歐美國家，且發(fā)病年齡較低[15]。AD的發(fā)病率隨生理和晝夜的變化而變化。據(jù)報道，在冬季AD的發(fā)病高峰時間為早晨，而其他急性心血管疾病中也有類似報道，考慮可能與血壓的晝夜變化有關[1]。Meszaros等[14]的流行病學調(diào)查顯示AD的及時診斷和治療尤其重要。

3 AD的分類

AD分類方法較多。根據(jù)癥狀出現(xiàn)時間的長短可將AD分為急性AD和慢性AD，病程＜2周者為急性，＞2周者為慢性[16]。主動脈夾層分類方法較多，根據(jù)內(nèi)膜破口位置及夾層累及的范圍，分為Stanford分型和DeBakey分型。DeBakey又分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，DeBakeyⅠ型為升主動脈及降主動脈均受累，Ⅱ型僅升主動脈受累，Ⅲ型僅降主動脈受累。Stanford 又分為A型和B型，不論破口位置，只要累及升主動脈即為Stanford A型，而Stanford B型僅累及左鎖骨下動脈起始部遠端的降主動脈。此外，按內(nèi)膜撕裂形式可將AD分為5型。1型：經(jīng)典AD，包含真腔和假腔；2型：血管壁內(nèi)水腫(intramural hematoma，IMH)；3型：主動脈壁膨脹導致的微小AD；4型：穿透性動脈粥樣硬化性潰瘍(penetrating atherosclerotic ulcer，PAU)；5型：醫(yī)源性或創(chuàng)傷性AD[15]。

4 AD的發(fā)病機制

4.1 高血壓 高血壓被認為是AD的重要危險因素[17]。70%～90%的AD患者中存在高血壓，遠端AD患者中高血壓則更為常見。血壓持續(xù)增高時，由于剪切力對主動脈壁施加了一個長軸應力，增加了主動脈壁分層的傾向。同時，由于滋養(yǎng)血管的血流減少，導致主動脈中膜的外部缺血，硬度增加，產(chǎn)生一個層內(nèi)剪切力，對夾層的發(fā)生也有重要作用[16]。此外，高血壓影響了主動脈壁的構成，導致細胞外基質降解加速、彈性組織溶解以及膠原透明樣變，最終可引起內(nèi)膜破裂[18]。除高血壓外，遺傳因素(Marfan綜合征、Ehler-Danlos綜合征、Loeys-Dietz綜合征、主動脈瓣二葉畸形)、炎癥[炎癥細胞和炎癥因子、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)、骨橋蛋白、單細胞趨化蛋白]、血管緊張素Ⅱ、外傷、缺氧和氧化應激、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征也是引起AD的重要因素[3]。

4.2 主動脈粥樣硬化性潰瘍破裂 AD大部分是因為主動脈粥樣硬化性潰瘍破裂，血液流入破口內(nèi)，或者是滋養(yǎng)動脈中膜的血管破裂形成壁內(nèi)血腫。目前普遍認為，AD在已經(jīng)發(fā)生內(nèi)膜撕裂或中層血腫后，血管內(nèi)血液流動作用于血管壁的力使剝離的血腫繼續(xù)蔓延，其影響因素包括血液的黏度、血壓、速度(剪切力)、渦流、脈搏波的陡峭度、周圍動脈的阻力和后負荷度[16]。AD形成的分子機制較為復雜，至今尚未完全闡明，但有研究顯示MMP在AD的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。MMP主要由平滑肌細胞合成，與正常主動脈相比，AD患者主動脈中層平滑肌細胞的密度沒有變化，也沒有平滑肌細胞凋亡的表現(xiàn)，但是超微結構研究發(fā)現(xiàn)，中層平滑肌細胞的骨橋蛋白表達增強，表明平滑肌細胞的功能由收縮功能轉向合成功能。免疫組織化學研究表明，在AD入口處的內(nèi)膜、中膜和鄰近的主動脈壁等部位，平滑肌細胞胞質中MMP-1表達增強，內(nèi)膜平滑肌細胞胞質中MMP-22和MMP-29表達也較遠隔部位增強，夾層入口和鄰近主動脈壁平滑肌細胞胞質中基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)和TIMP-2表達也較遠隔部位和正常主動脈增強，提示AD的發(fā)生與主動脈某段平滑肌細胞MMP活性改變導致的主動脈壁脆弱有關，這一變化也可能與血流動力學因素密切相關[19]。

4.3 AD引起癲癇的主要機制 AD引起癲癇的機制主要有以下幾個方面：①Stanford A型AD主要累及升主動脈，導致血管狹窄以及低血壓，因此腦部血流灌注減少；②AD形成的栓子可能在腦部形成局部栓塞，造成局部或大面積的大腦缺血缺氧；③大腦缺血缺氧導致氨基酸類[谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、甘氨酸、天冬氨酸、牛磺酸]、單胺類遞質(多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)及乙酰膽堿等遞質傳遞異常，使神經(jīng)沖動的傳遞發(fā)生了變化[20]。大量研究表明，GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質，有3種不同的GABA受體，即GABAA受體、GABAB受體和GABAC受體。GABAA受體是腦內(nèi)最為普遍的抑制性神經(jīng)遞質受體，與癲癇的關系最為密切。既往研究顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的早期，GABA作用于突觸后神經(jīng)元的GABAA受體，使細胞內(nèi)Ca2+濃度增加，最終使突觸后神經(jīng)元去極化，從而增加了神經(jīng)元的興奮性[21]。由此可見，AD誘發(fā)癲癇可能是通過影響神經(jīng)遞質傳遞，進而導致神經(jīng)元異常同步放電，擾亂了神經(jīng)傳遞的正常模式，使腦電圖上出現(xiàn)放電紊亂(腦電圖發(fā)作)，而癲癇產(chǎn)生的不同征象取決于癲癇發(fā)作的起源部位(癲癇病灶或區(qū)域)及連接部位?；趦蓚€神經(jīng)元之間通信模型的研究顯示，癲癇發(fā)作往往起源于癲癇灶內(nèi)興奮增強或抑制減弱，其產(chǎn)生、傳播或終止發(fā)作可由不同的神經(jīng)網(wǎng)絡參與[22]。

5 AD的臨床癥狀

約96%的AD患者臨床表現(xiàn)為突發(fā)、急起、劇烈、呈撕裂樣或刀割樣的疼痛，且疼痛很少放射至頸、肩或手臂等部位。不同類型的AD破裂后疼痛的部位不同，Stanford A型最常見的是前胸痛，Stanford B型最常見背痛和腹痛[12]。同時，AD伴隨著雙上肢或者單側上下肢的血壓和脈搏差異[23]。此外，AD可見咯血、呼吸困難等肺部癥狀；部分患者可發(fā)生胰腺炎或急性腎功能異常；小于5%的AD患者可發(fā)生腸系膜動脈缺血，臨床可表現(xiàn)為不典型腹痛，但有40%的患者無腹痛。AD患者神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生率為15%～40%[15]，而癲癇占神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的3%[24]。以癲癇為首發(fā)癥狀的AD常被忽視而導致診斷延遲或誤診，引起嚴重的后果。當AD患者發(fā)生癲癇時，會出現(xiàn)一系列交感神經(jīng)過度活躍的癥狀，如口吐白沫、牙關緊閉、陣發(fā)性高熱、出汗、呼吸急促、心率增快、肌張力升高、尿失禁、意識水平改變等[11]。此外，部分患者還可能出現(xiàn)Babinski征陽性[25]。由于大劑量β受體阻滯劑的使用，可能不會出現(xiàn)心動過速[11]。隨著時間的推移，患者逐漸出現(xiàn)心動過緩，嚴重的低血壓，氧飽和度下降，肌張力下降，深反射消失，瞳孔散大及對光反射消失等[10]。部分患者可發(fā)生存在于整個病程的偏癱并伴隨上肢無意識彎曲和肩部疼痛[10,23]。AD患者的癲癇癥狀很容易被一些小的刺激誘導，如氣管插管和更換傷口敷料等[11]。因此，雖然避免這些刺激因素較為困難，但需要時刻保持警惕[18]。

6 AD引起癲癇的診斷

AD引起的癲癇的診斷與其他癲癇人群的診斷原則并無不同，但患者可能因有意識障礙、認知缺損或失語等原因，無法描述及記憶起發(fā)作事件，易導致誤診、漏診。另一方面AD患者可能存在多種合并癥，如心血管疾病、糖尿病、高脂血癥等，故在診斷過程中應注意與短暫性腦缺血發(fā)作、暈厥、低血糖及其他藥物或代謝障礙等原因所致的癥狀性癲癇發(fā)作相鑒別。

6.1 腦電圖檢查 腦電圖檢查可評估患者腦部的放電情況。局灶性慢波、彌漫性慢波及腦電圖正常者，癲癇發(fā)作的危險性相對較低。相反，腦電圖中有一側或兩側各自獨立的周期性癲癇樣放電者，癲癇發(fā)作的可能性較高。如腦電圖中有局限性棘波，癲癇發(fā)作的危險性極高。雖然腦電圖具有十分重要的作用，但也有患者在癲癇發(fā)作時腦電圖顯示為正常[11]。因此，AD患者行腦電圖檢查并不能完全確診是否有癲癇，但對預測癲癇的發(fā)生仍有重要作用。對于喪失意識的癲癇患者，可采用格拉斯哥評分評估疾病的嚴重程度[26]。此外，可行腦部CT和MRI檢查，但是由于AD引起的癲癇主要是由于大腦缺血缺氧導致的，腦部CT及MRI檢查結果往往無明顯異常，因此，腦部CT和MRI的作用主要是與其他腦部器質性疾病引起的癲癇相鑒別[10]。

6.2 其他電生理及影像學檢查 當懷疑AD時，進行心電圖檢查十分必要，因為AD引起胸痛的患者可產(chǎn)生ST段壓低，需要與非ST段抬高型心肌梗死鑒別，否則將引起誤治等嚴重后果[27]。經(jīng)胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography，TTE)、經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)可動態(tài)、直觀地觀察主動脈剝脫內(nèi)膜的運動，探測真假腔內(nèi)血流速度的分層，并可能提供血流動力學方面的信息。X線胸片可作為AD的篩選技術，其主要征象是上縱隔或者主動脈弓降部擴張增寬，邊緣模糊。胸部CT是目前最為常用的AD影像學診斷方法，但根據(jù)CT影像對確定AD的破裂口、分支血管情況以及是否有主動脈瓣關閉不全較為困難。MRI是一種非侵入性的影像學檢查，其敏感性和特異性高于CT，可幫助準確判斷AD的類型，并且能顯示破口位置、主動脈反流、胸腔積液及主動脈瓣的情況，但不能用于已安裝人工起搏器及其他金屬植入物的患者。主動脈造影能清晰地顯示主動脈、分支血管有無受累、假腔內(nèi)血栓形成、主動脈瓣反流及冠狀動脈有無病變[16]，是一種精確的檢查方法。大多數(shù)疑似急性AD的患者均需進行各種檢查，包括心電圖、超聲心動圖、X線胸片、CT和MRI。但心電圖和胸片的敏感性及特異性太低，無法確定或排除診斷[1]。TEE和MRI診斷的平均敏感性和特異性均超過95%，在高檢出概率的情況下，MRI顯示AD的情況略好于TEE[1]。長期以來，主動脈造影一直被認為是診斷AD的金標準，其特異性和敏感性分別為93%～95%和85%～98%[16]。此外，實驗室檢查對AD的診斷也具有一定作用。AD患者的生化檢查顯示D-二聚體和肌酐明顯增高[28]，血氣分析顯示患者存在代謝性酸中毒[10]。

由于癲癇是腦部異常放電的結果，所以癲癇的診斷主要依靠典型的臨床表現(xiàn)和異常的腦電圖。當AD以癲癇為癥狀尤其是首發(fā)癥狀時，往往會被醫(yī)生忽略而延誤AD的診斷，因此，對癲癇患者存在AD的可能性時刻保持警惕非常重要。

7 治 療

7.1 危急情況的搶救 由于AD引起的癲癇主要是大腦缺血缺氧導致的，無顯著的器質性病變，因此主要采用對癥治療。當AD引起癲癇發(fā)作時，僅給予可樂定無明顯效果，只有采用溴麥角環(huán)肽(多巴胺-2受體的選擇性激動劑)合并嗎啡才能控制這一癥狀。此外，有必要行氣管插管(保持持續(xù)的通氣狀態(tài))，同時給予丙泊酚、神經(jīng)松弛劑、苯二氮卓類等藥物[11]。當出現(xiàn)低血壓時，給予氫-乙基淀粉和血管加壓素有助于升高血壓[10]。

7.2 危險因素的控制 對于AD的治療，首先是控制升高的血壓。生活方式與高血壓有很大的關系，如飲酒、鹽攝入過多、體力活動減少、超過正常水平的體重指數(shù)，以及恐懼、緊張、憤怒、憂郁等情緒均是高血壓的重要危險因素。許多疾病與高血壓也有密切的關系，如高尿酸血癥、高脂血癥與高血壓的發(fā)生呈正相關，糖尿病和高血壓呈現(xiàn)群集現(xiàn)象[29]。因此，控制或避免以上危險因素是使血壓維持在正常水平的重要手段。當血壓持續(xù)升高時，有必要進行早期、規(guī)律、終身的藥物治療?？蓡为毣蚵?lián)合使用鈣通道阻滯劑、腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑、噻嗪類利尿劑、α或β受體阻滯劑等降低血壓[30]。

7.3 主動脈夾層的治療 對于AD，外科手術是最重要的治療方法。Stanford A型AD外科治療的主要目的是預防可能導致心包填塞和死亡的心包積液。同時，AD導致的主動脈反流和冠狀動脈阻塞的突然發(fā)作需要緊急的外科手術，手術的主要方法是切除升主動脈有內(nèi)膜撕裂的部分，并用復合材料替代。當主動脈瓣仍保持完好時，可采用介入操作。當撕裂累及主動脈弓或降主動脈時，由于不可能切除整個受累的動脈內(nèi)膜，因此需要部分或完全的動脈弓代替。Stanford B型AD外科治療的主要目的是減少AD引起的頑固性疼痛、快速擴展的膜內(nèi)血腫或主動脈周或縱膈血腫等危及生命的并發(fā)癥。其他并發(fā)癥如主動脈重要分支嚴重缺血等可采用支架介入治療或導管引導的閉塞性薄板開窗術，以改善大動脈遠端真腔血流，若該方法不能減輕癥狀，則仍然需要外科手術治療。但有研究顯示對于沒有并發(fā)癥的AD患者，外科手術治療并未顯示出比介入治療更有優(yōu)勢。對于一些病情復雜的AD，介入治療正在逐漸地代替外科手術治療[31]。

8 展 望

AD引起的癲癇雖然少見，但是早期且準確地通過癲癇癥狀診斷出AD可以顯著提高患者的生存率。在無器質性腦部疾病的癲癇患者中，進行X線胸片或者TTE或TEE檢查對于AD的檢出具有重要價值。AD破裂時的病死率極高，除了早期診斷并行手術治療外，早期預防AD的發(fā)生更為重要。保持良好的生活習慣，勤鍛煉，保持健康的體重等可以有效地避免AD的發(fā)生，而對于可能引起AD的遺傳因素(如Marfan綜合征等)，應該定期地行X線胸片等檢查，以盡早檢出主動脈的異常情況并進行處理。目前報道的AD誘發(fā)癲癇的病例數(shù)不多，但大多數(shù)患者因漏診而死亡，臨床醫(yī)生應引起重視。

總之，由于AD引起的癲癇可增加AD患者的死亡風險，但目前并未引起醫(yī)生和患者足夠的重視，因此在患者發(fā)生癲癇時應考慮AD的可能性，以盡早診出AD并予以規(guī)范化和個體化的治療。