王斌，王英月，吳深濤

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193

近年來，葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素分泌已成為糖尿病研究和治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。由于腸促胰島素能使葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素分泌，在臨床應(yīng)用證實(shí)安全有效，已成為當(dāng)下最有前途治療糖尿病的新手段。近年來，越來越多的中醫(yī)藥治療糖尿病的方法開始涌現(xiàn)出來，中藥通過調(diào)節(jié)腸促胰島素的水平進(jìn)而治療糖尿病的研究也不斷深入，筆者就其相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 腸促胰島素

目前研究的腸促胰島素主要包含葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。GIP和GLP-1均為胰高血糖素肽超家族的成員。GIP認(rèn)為主要由十二指腸和空腸上段的腸內(nèi)分泌K細(xì)胞分泌。GLP-1源于胰高血糖素原前體，大多數(shù)GLP-1是由遠(yuǎn)段腸道如結(jié)腸和回腸中的L細(xì)胞合成的。GIP調(diào)節(jié)血糖主要通過與胰腺上的GIP受體結(jié)合，通過作用于胰腺α細(xì)胞促進(jìn)胰高血糖素的分泌，達(dá)到降糖作用[1]。GIP和GLP-1的信號傳導(dǎo)途徑是相同并且共用的，GIP可以呈劑量依賴性地促進(jìn)GLP-1分泌，作用機(jī)制可能與蛋白激酶A相關(guān)[2]。GLP-1可以提高胰島β細(xì)胞數(shù)目，并且可改善細(xì)胞的生理狀態(tài)，可促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的合成與分泌[3]，GLP-1還可作用于胰島δ細(xì)胞，參與抑制胰高血糖素的分泌[4]。GLP-1通過保護(hù)β細(xì)胞而控制血糖，在不會導(dǎo)致顯著低血糖的同時(shí)降低血糖[5]。由此可見，GIP、GLP-1水平的變化對調(diào)節(jié)血糖具有重要作用。

2 中藥對腸促胰島素的影響

目前，大量研究表明中藥能通過調(diào)節(jié)腸促胰島素水平而達(dá)到降糖的目的，而這些研究中，對GLP-1的研究比較廣泛，而對GIP的研究還有待進(jìn)一步提高，部分研究僅表明中藥具有降糖效果，對腸促胰島素的影響具體機(jī)制尚不明確。臨床一些研究成果如下。

2.1 單味中藥研究

2.1.1 水蛭、密蒙花 苗雷[6]從傳統(tǒng)中藥中篩選DPP-IV抑制劑發(fā)現(xiàn)，密蒙花、水蛭確能降低餐后血糖水平，提高小鼠的耐糖能力。根據(jù)胰島素峰值在GLP-1峰值之后，推測水蛭、密蒙花可刺激腸道L細(xì)胞分泌GLP-1，并且能夠延長GLP-1半衰期，達(dá)到降糖效果。

2.1.2 三丫苦 胡向陽等[7]觀察三丫苦對高脂飲食胰島素抵抗大鼠GLP-1mRNA的影響，發(fā)現(xiàn)三丫苦組大鼠GLP-1水平與GLP-1mRNA表達(dá)均明顯升高，但其調(diào)控機(jī)制及起效的有效組分有待進(jìn)一步研究。

2.2 中藥有效成分

2.2.1 黃連素 大量研究證實(shí)黃連素(小檗堿)可促進(jìn)胰島素釋放，但具體機(jī)制尚待研究。呂秋菊等[8]將糖尿病大鼠分組后，由門靜脈導(dǎo)管灌服相應(yīng)藥物，測定不同時(shí)間段血清GLP-1水平。根據(jù)結(jié)果推測黃連素可能通過誘導(dǎo)GLP-1釋放來間接促進(jìn)胰島素分泌，且30 mg黃連素作用最明顯，但刺激GLP-1合成分泌的機(jī)制有待深入研究。劉文科[9]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃連素能夠促進(jìn)IEC-6細(xì)胞分泌GLP-1，并能夠上調(diào)GPR119mRNA表達(dá)；分別從分子、基因水平印證了黃連素可以促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌GLP-1。

2.2.2 刺五加葉皂苷 (Ass) 李艷君等[10]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ass可刺激T2DM大鼠空腹及餐后GLP-1分泌，而對正常大鼠無明顯影響，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)及調(diào)節(jié)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)分泌有關(guān)。楊揚(yáng)等[11]的動物試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)Ass可增強(qiáng)葡萄糖刺激的GLP-1分泌，并探討其機(jī)制可能為一方面可能是Ass通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來影響GLP-1的分泌過程，另一方面通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，增強(qiáng)機(jī)體對高血糖刺激的GLP-1分泌能力。

2.2.3 黃芪甲甙 (Asl) 江清林等[12]給Wistar大鼠注射黃芪甲甙溶液發(fā)現(xiàn)，不同濃度Asl均可刺激GLP-1的分泌，且存在量效關(guān)系；并推測Asl可能是通過提高血漿中cAMP水平，達(dá)到促進(jìn)GLP-1分泌的作用。

2.2.4 大黃素 大黃素是從中藥大黃、虎杖中提取的活性成分。周麗嫦等[13]利用高糖培養(yǎng)基培養(yǎng)小鼠腸道腫瘤內(nèi)分泌細(xì)胞株(STC-1)的體外實(shí)驗(yàn)顯示，大黃素可促進(jìn)STC-1分泌GLP-1，且呈劑量依賴性；而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)大黃素可促進(jìn)小鼠GLP-1的分泌。

2.2.5 人參皂苷Re 人參皂苷Re是人參的有效成分，具有抑制腸道葡萄糖與脂肪吸收、促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗等作用。高鈞等[14]給予實(shí)驗(yàn)大鼠灌服相應(yīng)藥物4周后發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re治療組大鼠GLP-1水平顯著升高。

2.2.6 地黃多糖 蔡春沉等[15]研究表明，不同劑量的地黃多糖均能提高大鼠血清中GLP-1、GIP的水平，認(rèn)為地黃多糖是通過某種途徑增加了GLP-1、GIP的分泌，使其接近正常水平，恢復(fù)能量代謝，提高胰島素水平，從而對肥胖型糖尿病起到治療作用。

2.2.7 京尼平苷 京尼平苷又名梔子苷。郭莉霞等[16]研究，發(fā)現(xiàn)京尼平苷可直接促進(jìn)INS-1細(xì)胞分泌胰島素，并發(fā)現(xiàn)京尼平苷可通過激活GLP-1受體，直接在中低濃度葡萄糖存在的條件下促進(jìn)胰島素釋放，從而達(dá)到降糖效果。

2.2.8 異槲皮苷 張蕾[17]通過實(shí)驗(yàn)研究篩選出異槲皮苷，并從實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)給藥組小鼠體內(nèi)的GLP-1分泌量明顯增高，可達(dá)到峰值；異槲皮苷高劑量組和磷酸西格列汀組的小鼠體內(nèi)胰島素分泌量明顯增多。

2.2.9 金釵石斛總生物堿 (DNLA) DNLA被認(rèn)為是金釵石斛主要活性成分之一。蔡春容[18]研究顯示，DNLA能促進(jìn)糖尿病模型大鼠胰島素分泌，減輕胰腺損傷并保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，可能與其促進(jìn)GLP-1的分泌和抗炎作用有關(guān)，相關(guān)機(jī)制尚待進(jìn)一步深入研究。

2.2.10 葫蘆巴、石榴皮、鷹嘴豆的水提取物 楊珍珍等[19]通過實(shí)驗(yàn)間接證明了新疆產(chǎn)該葫蘆巴、石榴皮、鷹嘴豆的提取物可通過抑制DPP-IV活性從而減少GLP-1和GIP等的降解，并可促進(jìn)胰島素的分泌，達(dá)到有效降低血糖。

2.3 中藥復(fù)方

2.3.1 傳統(tǒng)方劑研究

2.3.1.1 黃連解毒湯 劉曉東等[20]將鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠隨機(jī)分組，予以黃連解毒湯2 g/(kg·d)和4 g/(kg·d)灌胃5周，與模型組相比發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯組回腸末端和門靜脈血漿的GLP-1水平明顯提升。由此分析，黃連解毒湯具有調(diào)控血糖、增加胰島素分泌、改善胰島β細(xì)胞功能等作用，起效機(jī)制可能源于其促進(jìn)了GLP-1的合成和分泌。

2.3.1.2 四磨湯 藺曉源等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，四磨湯有效成分組(橙皮苷、烏藥醚內(nèi)酯、檳榔堿、木香烴內(nèi)酯)胃竇中Obestatin、GLP-1水平和血清中肥胖抑制素(Obestatin)、GLP-1水平的陽性表達(dá)均降低，與模型組對比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而與四磨湯組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究結(jié)果表明四磨湯調(diào)控胃腸功能的作用可能與GLP-1的水平有關(guān)。

2.3.1.3 七味白術(shù)散 何雪薇等[22]通過臨床觀察，證明以七味白術(shù)散為代表的健脾益氣化濕類中藥能提高患者餐后GLP-1水平，從而降低血糖，并且能夠改善患者癥狀、體征。王昕等[23]通過實(shí)驗(yàn)也證明健脾、清熱、化濕類中藥均可以提高2型糖尿病患者GLP-1水平。

2.3.1.4 葛根芩連湯 武志黔[24]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可增加回腸內(nèi)GLP-1水平，降低回腸內(nèi)GIP濃度，因此治療2型糖尿病可能與GLP-1、GIP的相關(guān)機(jī)制、改善胰島功能或胰島素敏感性作用有關(guān)。

2.3.2 現(xiàn)代方劑研究

2.3.2.1 化濁解毒方 根據(jù)化濁解毒方主要通過整體調(diào)節(jié)胃腸功能，改善糖脂代謝角度考慮，其降糖機(jī)制可能與“胃-腸-胰島軸”不謀而合，王斌等[25]研究化濁解毒方對糖尿病模型的大鼠血清GLP-1濃度的影響，發(fā)現(xiàn)化濁解毒方可能通過升高空腹及餐后GLP-1水平、胰島素濃度而降糖。

2.3.2.2 石斛合劑 劉赟等[26]通過石斛合劑調(diào)控老年糖尿病大鼠GLP-1的研究，發(fā)現(xiàn)低劑量石斛合劑可能是通過在一定時(shí)間內(nèi)，抑制雌性SD大鼠體內(nèi)GLP-1降解而達(dá)到降血糖的作用；高劑量石斛合劑則可能是通過增加GLP-1水平而達(dá)到降血糖的目的。

2.3.2.3 健胰方 陶楓等[27]將60例T2DM患者隨機(jī)分為2組，分別為降糖西藥組和加服健胰方(黃芪、黃精、葛根等)實(shí)驗(yàn)組；治療8周后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者空腹血清GLP-1濃度顯著提高，空腹及餐后30 min胰高血糖素的濃度降低；根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，推測健胰方是通過提高血清GLP-1的濃度來抑制胰高血糖素的水平，從而降低血糖。

2.3.2.4 健脾清化方 健脾清化方化裁于《脾胃論》古方補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯，體現(xiàn)了“從脾論治糖尿病”的中醫(yī)治法。陶楓等[28]給予DM大鼠灌服健脾清化方，治療1月后發(fā)現(xiàn)，治療組較之對照組更能提高糖尿病模型大鼠空腹?fàn)顟B(tài)下血清GLP-1的濃度，因此考慮健脾清化方的降糖機(jī)制可能與之相關(guān)，但仍需深入研究。

2.3.2.5 益氣化濁湯、養(yǎng)陰清熱湯 此兩首方劑為國家名老中醫(yī)王暉主任的臨床經(jīng)驗(yàn)方。龔文波等[29]以雄性GK大鼠為研究對象，灌胃4周后發(fā)現(xiàn)，兩中藥組血清GLP-1水平明顯增高，益氣化濁組第一時(shí)相胰島素分泌亦顯著改善，由此證實(shí)，益氣化濁湯、養(yǎng)陰清熱湯治療糖耐量減低(IGT)是多途徑的，與升高GLP-1有關(guān)，其分子水平機(jī)制有待研究。

2.3.2.6 運(yùn)脾活血方 張彤等[30]研究運(yùn)脾活血方對脾虛濕阻型肥胖型2型糖尿病胃腸激素的調(diào)節(jié)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)脾活血方可升高2型糖尿病患者血清GIP和GLP-1水平，考慮該方可能具有促進(jìn)胰島細(xì)胞增生，延緩胰島細(xì)胞功能衰竭的作用。

2.3.2.7 清熱降濁方 此方是仝小林教授針對肥胖2型糖尿病的胃腸實(shí)熱證，以大黃黃連瀉心湯為基礎(chǔ)方加味創(chuàng)制的方劑，全方由黃連、苦瓜、大黃、桃仁、苦參、酸棗仁、知母、紅曲、陳皮、炮姜組成，具有通腑泄熱、降濁消膏功用。劉文科[9]研究證實(shí)，清熱降濁方對腸道上皮L細(xì)胞系IEC-6細(xì)胞有促進(jìn)增殖、抑制凋亡作用，提示腸道上皮內(nèi)分泌細(xì)胞可能是清熱降濁方的作用靶點(diǎn)之一；清熱降濁方還能夠促進(jìn)腸道上皮L細(xì)胞釋放GLP-1。從不同水平印證了清熱降濁方促進(jìn)L細(xì)胞分泌GLP-1的機(jī)制與其促進(jìn)L細(xì)胞表GPR119表達(dá)有關(guān)。

2.3.2.8 糖胰生2號方 丁美娜[31]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖胰生2號方(五子衍宗丸為核心藥物)能升高糖尿病大鼠的空腹胰島素水平以及GLP-1的水平，可改善臨床癥狀且較對照組療效顯著。

2.3.2.9 消渴湯 李艷君等[32]研究消渴湯發(fā)現(xiàn)，其能明顯提高糖尿病大鼠GLP-1含量，降低血糖水平，而對正常大鼠無影響?？紤]消渴湯可能是通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)作用、人參等藥的適應(yīng)原樣作用、免疫調(diào)節(jié)作用共同改善了機(jī)體的糖代謝紊亂狀態(tài)，并可能通過非營養(yǎng)因素調(diào)節(jié)，提高了GLP-1水平，但具體作用機(jī)制，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

3 結(jié)語

通過查閱最近幾年中醫(yī)藥對GLP-1、GIP水平影響的研究文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)中藥單藥研究停滯不前，鮮有突破。從目前臨床研究來看，中藥單藥、中藥有效成分、中藥復(fù)方均能發(fā)揮降糖作用，中藥擁有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多方面的作用優(yōu)勢，特別適于糖尿病的治療。研究證實(shí)GLP-1、GIP即腸促胰島素在中藥降糖中發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用，但中藥方面對GIP水平影響的研究仍然較少，中藥促進(jìn)GLP-1、GIP分泌的具體分子機(jī)制尚不十分明確，更多的單味降糖中藥機(jī)制也需進(jìn)一步去挖掘。因此，科研工作者可以更多地對這方面進(jìn)行研究，以便篩選出療效更好的防治糖尿病中藥。

[1]王徐溢，孫子林．中國新診斷2型糖尿病患者腸促胰島素研究現(xiàn)狀[J]．新視野，2016，13(9)：13．

[2] 丁和遠(yuǎn)，任躍忠．GIP和2型糖尿病研究進(jìn)展[J]．浙江醫(yī)學(xué)，2004，26(12)：949-950．

[3] Iwai T，Suzuki M，Kobayashi K，et al．The influences of juvenile diabetes on memory and hippocampal plasticity in rats： improving effects of glucagon-like peptide-1[J]．Neurosci Res，2009，64 ：67-74．

[4]李曉倩，沈山梅．中藥干預(yù)對胰高血糖素樣肽-1水平影響的研究進(jìn)展[J]．遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14(4)：257-258．

[5]孫扶，閆鏞．從GLP-1論中醫(yī)調(diào)理脾胃干預(yù)糖調(diào)節(jié)受損[J]．中醫(yī)臨床研究，2015，7(1)：62．

[6]苗雷．傳統(tǒng)中藥中二肽基肽酶IV抑制劑的篩選及體內(nèi)藥效學(xué)的初步研究[D]．南京：江南大學(xué)，2008．

[7]胡向陽，楊璇，李安．三丫苦對高脂飲食性胰島素抵抗模型大鼠GLP-1mRNA的影響[J]．實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2012，28(9)：730-731．

[8]呂秋菊，曹淑強(qiáng)，蒲強(qiáng)紅．黃連素對糖尿病大鼠分泌GLP-1 的影響[J]．內(nèi)江科技，2010，31(12)：64．

[9]劉文科．從G蛋白偶聯(lián)受體119表達(dá)探討清熱降濁方調(diào)控GLP-1分泌的分子機(jī)制[D]．北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2013．

[10]李艷君，歐葉濤，李曉濤，等．刺五加葉皂甙對Ⅱ型糖尿病大鼠GLP-1和血糖分泌的影響[J]．解剖科學(xué)進(jìn)展，2003，9(3)：238-239．

[11]楊揚(yáng)，張義棟，姜吉文．刺五加葉皂甙對GLP-1分泌影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]．福建中醫(yī)藥，2004，35(3)：38-41．

[12]江清林，姜吉文，呂學(xué)詵，等．黃芪甲甙對類胰升血糖素肽-1作用的研究[J]．中國老年學(xué)雜志，2003，23(1)：52-53．

[13]周麗嫦，徐艷燕，陳偉標(biāo)，等．大黃素通過激活PPARδ促進(jìn)胰高血糖素樣肽1分泌的研究[J]．中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2011，9(21)：142-144．

[14]高鈞，盧守四，張蕾，等．人參皂苷Re促進(jìn)胰高血糖素樣肽-z分泌的研究[J]．中國藥物與臨床，2011，11(12)：1383-1385．

[15]蔡春沉，王洪璽，王肅．地黃多糖對肥胖糖尿病大鼠模型的治療作用及對血清中GLP-1、GIP水平的影響[J]．中國老年學(xué)雜志，2013，33(18)：4507．

[16]郭莉霞．京尼平苷調(diào)節(jié)INS-1細(xì)胞胰島素分泌的分子機(jī)制研究[D]．重慶：重慶大學(xué)，2011．

[17]張蕾．DPP-IV抑制劑-異槲皮苷促進(jìn)2型糖尿病模型小鼠胰島素分泌及降糖作用的研究[D]．吉林：吉林大學(xué)，2013．

[18]蔡春容．金釵石解總生物堿對糖尿病動物模型的影響[D].遵義：遵義醫(yī)學(xué)院，2011．

[19]楊珍珍，王雪花，王燁，等．新疆3種植物提取物對二肽基肽酶Ⅳ活性的影響[J]．新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，35(6)：722-724．

[20]Yunli Yu， Xiaodong Liu， Lin Xie， et al．Huang-Lian-Jie-Du-Decoction modulates glucagon-like peptide-1 secretion indiabeticrats[J]． Journalofethnopharmacology，2009，124(3)：444-449．

[21]藺曉源，鄧娜，蔡瑩．四磨湯有效成分對慢性應(yīng)激小鼠Obestatin及GLP-1的影響[J]．中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，21(13)：51．

[22]何雪薇，胡齊鳴．健脾益氣化濕法對2型糖尿病(脾虛夾濕型)患者GLP－1的影響[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2014，41(9)：1905．

[23]王昕，陳軾．中西醫(yī)結(jié)合療法對2型糖尿病患者血清胰高糖素樣多膚水平的影響[J]．河南中醫(yī)，2014，34(9)：1812-1813．

[24]武志黔．葛根芩連湯對2型糖尿病大鼠的表征作用及其與GLP-1相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)[D]．北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2014．

[25]王斌，吳深濤，王亭，等．化濁解毒方對糖尿病大鼠血清GLP-1的影響[J]．中華中醫(yī)藥雜志，2016，31(1)：269.

[26]劉赟，施紅，林心君，等．石斛合劑調(diào)控老年糖尿病大鼠GLP-1的研究[J]．天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，34(6)：346-348．

[27]陶楓，姚政，陸灝，等．健胰方影響2型糖尿病患者腸促胰島素GLP-1表達(dá)的臨床觀察[J]．中國藥房，2007，18(12)：934-936．

[28]陶楓，朱蘊(yùn)華，姚政，等．健脾清化方對糖尿病模型大鼠GLP-1表達(dá)的影響[C]//首屆國際中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌代謝病學(xué)術(shù)大會暨糖尿病論壇論文集，[出版地不詳，出版人不詳]，2008：664-668．

[29]龔文波，陳霞波，周開益，等．益氣化濁法與養(yǎng)陰清熱法對GK大鼠胰島素分泌及血清GLP-l的影響[J]．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(10)：2249-2250．

[30]張彤，蓋云，馮雯，等．運(yùn)脾活血方對脾虛濕阻型肥胖型2型糖尿病脂肪激素及胃腸激素的調(diào)節(jié)研究[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2016，43(1)：82．

[31]丁美娜．糖胰生2號對糖耐量減低的臨床干預(yù)及對糖尿病大鼠血清GLP-1的影響[D]．濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2016．

[32]李艷君，武艷麗，云長海，等．消渴湯方劑對Ⅱ型糖尿病大鼠GLP-1分泌的影響[J]．解剖科學(xué)進(jìn)展，2005，11(1)：43-44．