姜安娜，　楊　薇

射頻消融（RFA）是一種局部微創(chuàng)治療實體腫瘤的方法，但其消融熱場能量及溫度分布不均質(zhì)，隨著與電極針距離增大，熱量沉積減少，對較大腫瘤存在不完全消融問題。這是RFA最主要的局限性。納米載藥系統(tǒng)是一種藥物與藥用輔材料構(gòu)成的分散相粒徑為1～1 000 nm的藥物輸送系統(tǒng)［1］，可使藥物以納米聚集態(tài)與分子態(tài)兩種形式被吸收，實現(xiàn)高吸收、靶向和緩釋等效應［2］。其本身具有的粒徑優(yōu)勢及與其它材料結(jié)合帶來的生物效應改進，能克服多重生理病理屏障，在實現(xiàn)腫瘤安全高效治療中發(fā)揮很大作用［3］。RFA等熱消融可擴張腫瘤消融區(qū)周邊組織血管，增加血管內(nèi)皮細胞通透性，有助于靜脈注射納米載體抗腫瘤藥物在消融區(qū)周邊沉積及攝?。?-6］，為兩者聯(lián)合治療提供了有利條件。文獻報道中關(guān)于RFA與納米粒子聯(lián)合治療的研究開展較早，且以納米載藥包裹抗腫瘤藥物為主；微波消融（MWA）與納米粒子聯(lián)合治療研究近年逐漸增多，以包載熱傳導物質(zhì)為主，如MWA聯(lián)合脂質(zhì)體氯化鈉，使其作為能量增敏劑，增強消融效果［7］。兩種聯(lián)合治療方法均適用于較大或難治性實體種瘤。

本文重點總結(jié)近年RFA與各種不同納米載藥系統(tǒng)聯(lián)合治療相關(guān)研究，探討未來改進方向，進一步提高腫瘤治療效果。

1　脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)

脂質(zhì)體（粒徑100～400 nm）是由脂質(zhì)雙分子層組成的內(nèi)部為水相的閉合囊泡，具有易于在生物體內(nèi)降解、無毒性和無免疫原性等特點［8］。1996年，長循環(huán)脂質(zhì)體阿霉素由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市［9-10］。 2002 年，Goldberg 等［4］首次報道RFA聯(lián)合長循環(huán)脂質(zhì)體阿霉素治療肝腫瘤的小樣本臨床研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療與單純RFA治療相比消融體積增大24%～36%。之后相關(guān)研究相繼報道聯(lián)合治療可延長生存期、提高瘤內(nèi)藥物濃度、減少藥物用量并降低RFA溫度，且在不同實體組織中均有效［11-14］。 Andriyanov 等［15］在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)聚乙二醇（PEG）修飾的脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合RFA，可消除單獨治療后4～5周小鼠與18周小鼠生存期和腫瘤生長速率方面的差異。

為提高脂質(zhì)體穩(wěn)定性及靶向性，近年研制出各類新型脂質(zhì)體，如熱敏脂質(zhì)體、膜融合脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等［16］。熱敏脂質(zhì)體是常用的一種，當局部溫度達到相變溫度時變?yōu)橐壕B(tài)，內(nèi)部包埋的藥物大量擴散，形成較高藥物濃度［17］。這一受熱相變特性可與RFA聯(lián)合應用，發(fā)揮協(xié)同治療作用。王雪莉等［18］報道阿霉素熱敏脂質(zhì)體與RFA聯(lián)合治療動物研究，發(fā)現(xiàn)可使藥物在心臟分布明顯減少，且對腫瘤抑制率較高。 王凇等［19］、Wang 等［20］報道熱敏脂質(zhì)體長春瑞濱與RFA聯(lián)合治療肝腫瘤實驗結(jié)果，小鼠終點生存期顯著增加，且在中等大?。?0～12 mm）腫瘤中優(yōu)勢較為明顯，提示一定直徑腫瘤患者可從這種聯(lián)合治療中遠期獲益，為臨床試驗設計提供了依據(jù)。

RFA聯(lián)合脂質(zhì)體藥物治療的優(yōu)勢逐步得到研究認可，認為這種聯(lián)合可克服RFA在＞3 cm腫瘤中殘留復發(fā)問題［21］。 Hong 等［22］研究 RFA 與熱敏脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療后影像學特征，治療4周后與治療后即刻相比16例患者中69%消融灶不變或增大，單純RFA治療患者消融灶則縮??；表明藥物持續(xù)的生物學效應，為聯(lián)合治療提供了支持依據(jù)。本中心近期參與的一項國際多中心隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（HEAT）研究對比單純RFA與ThermoDox?（熱敏脂質(zhì)體阿霉素）聯(lián)合RFA治療＞3 cm不可切除肝癌的有效性和安全性，5年隨訪顯示RFA時間≥45 min時RFA聯(lián)合ThermoDox組與單純RFA組總生存率差異有顯著統(tǒng)計學意義（HR＝0.63，P＜0.001）。目前探索聯(lián)合治療最佳方案的隨機雙盲對照臨床Ⅲ期試驗（OPTIMA）研究已展開［23］，RFA聯(lián)合熱敏脂質(zhì)體治療模式有望逐漸進入臨床應用。

2　膠束載藥系統(tǒng)

納米膠束（粒徑20～50 nm）是近年興起的顆粒尺寸更小的載藥系統(tǒng)，已有膠束制劑如Genexol-PM、NC-6004、NK911等處于研究開發(fā)和臨床試驗階段［24-26］。納米膠束是由以疏水基團為內(nèi)核，親水基團為外殼的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成的納米級核-殼型微粒［27］，具有載藥量高、穩(wěn)定性好、體內(nèi)滯留時間長等特點［28］。既往研究發(fā)現(xiàn)，膠束包載阿霉素比脂質(zhì)體有更優(yōu)越的瘤內(nèi)擴散效果。Moussa等［29］在大鼠乳腺癌模型中發(fā)現(xiàn)膠束粒徑較小，滲透能力更強，可提前4 h在瘤內(nèi)檢測到藥物濃度，而RFA治療后24～72 h，脂質(zhì)體載藥在瘤內(nèi)藥物濃度更高，平均生存期延長10 d；因此認為，不同載藥系統(tǒng)各有優(yōu)勢及不足，聯(lián)合治療中可根據(jù)實際情況選擇。

3　微球載藥系統(tǒng)

20世紀末出現(xiàn)了一種可降低給藥頻率、穩(wěn)定血藥濃度的新藥物劑型，即注射緩釋微球［30］。微球指藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中制成的骨架型微小球狀實體［31］。納米微球（粒徑 10～1 000 nm）為固態(tài)膠體粒子，可有效地減少巨噬細胞吞噬，通過人體最小毛細血管及血腦屏障［32-33］。 紀莉等［34］采用兔VX2模型研究包裹液態(tài)氟碳的納米微球?qū)FA效果的影響，超聲造影顯示聯(lián)合治療可使消融面積自（41.46±2.70） mm2增大至（62.33±1.59） mm2，腫瘤生長率由（160.61±16.06）%降至（57.04±9.88）%（P＜0.05）。這可能是由于液態(tài)氟碳微球在熱能作用下發(fā)生液氣相變，體積增大［35］而發(fā)生破裂，瞬間釋放的高能量破壞了其周圍組織細胞，具有聯(lián)合殺傷腫瘤作用；此外，溫度升高可能使微球體積膨脹阻塞血管，減少能量損失，增強消融作用。Lencioni等［36］報道采用介入微球聯(lián)合RFA進行臨床試驗，20例單發(fā)肝細胞肝癌患者接受RFA后動脈注射阿霉素微球治療，可使病變壞死范圍增加（60.9±39.0）%。Yamakado等［37］采用絲裂霉素微球栓塞聯(lián)合RFA治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，同樣發(fā)現(xiàn)療效改善。

4　碳納米管載藥系統(tǒng)

碳納米管（管徑0.5～100 nm）是一種新型碳材料，具備優(yōu)于上述材料的電導性和溫度傳導等性能［38］。它是由石墨烯層片繞中心軸按一定螺旋角卷曲而成的直徑為納米級的無縫中空管狀物［39］，具有較高的藥物負載率、穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)柔性［40］。Gannon等［41］在兔VX2腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，直接瘤內(nèi)注射單壁碳納米管藥物并暴露于RFA場48 h后腫瘤完全壞死，而單純注射藥物或單純RFA組腫瘤依然有活性，提示了碳納米管載藥系統(tǒng)與RFA聯(lián)合應用前景［42］。

5　納米金顆粒載藥系統(tǒng)

納米載藥體系主要用作藥物載體，而納米金本身就具生物活性。納米金顆粒（粒徑0.5～250 nm）是由化學和物理技術(shù)合成的納米級微小金顆粒，處于共振激發(fā)狀態(tài)時可表現(xiàn)出獨特的光學現(xiàn)象［43］。作為藥物載體，它具有提高制劑穩(wěn)定性等優(yōu)點［44］，還可作為放射增敏劑，將能量聚集在腫瘤組織周圍［45］，并可對光進行強吸收，使光能高效地轉(zhuǎn)換為熱能，產(chǎn)生局部熱效應［46］。CYT-6091是一種以納米金為載體的抗腫瘤藥物，目前處于臨床研究階段［47］。熊青等［48］采用離體豬肝檢測載VEGF siRNA環(huán)五肽RGD偶聯(lián)納米金顆粒復合物對RFA效果的影響，結(jié)果顯示復合物組RFA壞死直徑明顯增大，由（1.71±0.14） cm 增至（2.19±0.24） cm（P＜0.05）。

6　問題與展望

納米載藥系統(tǒng)聯(lián)合RFA在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出一定優(yōu)越性，但目前仍存在一些問題。一是納米粒子的細胞毒性，有研究發(fā)現(xiàn)納米顆粒具有心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞毒性作用［49］，且能導致多種心血管細胞中炎性反應標志物或產(chǎn)物含量增加［50］；二是體內(nèi)可降解性，目前所研究的納米顆粒中存在很多非生物降解材料，如金、碳納米管等，進入人體后可能會長期滯留，帶來潛在風險［51］；三是藥物靶向問題，目前多數(shù)研究為靜脈注射，藥物進入體內(nèi)能否順利穿過多重屏障到達病灶并發(fā)揮作用，尚無明確結(jié)論；四是納米藥物相對制備更繁瑣，價格更高，長期穩(wěn)定性不佳需要改進。納米載藥系統(tǒng)與RFA聯(lián)合治療的現(xiàn)有研究成果已表明有良好的臨床應用前景，值得進一步探索。相信經(jīng)過后續(xù)研究，可通過納米藥物系統(tǒng)的作用使RFA治療腫瘤效果更佳。

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