李志強，韓俊艷，郭宇俊，何 丹

（沈陽大學城市有害生物治理與生態(tài)安全遼寧省重點實驗室，遼寧 沈陽 110044）

汞是環(huán)境中重要的重金屬類污染物，汞污染來源廣泛，既有自然因素，也存在人為因素，目前，由人為因素導致的汞污染問題日益嚴重。自20世紀40年代以來，人們發(fā)現(xiàn)汞污染可導致Hunter Russell綜合征、水俁病等嚴重疾病，汞的危害逐步為人所知，目前汞被認為是毒性最大的物質(zhì)之一[1]。

盡管對汞的毒性研究已有很長的歷史，但是仍有很多問題尚不清楚，汞的毒理學研究仍是一個熱點問題。該文對汞污染的來源、中毒癥狀、毒代動力學及毒理機制作進行了綜述，以期為相關研究者提供一定的參考。

1 汞污染的來源

汞主要以3種基本狀態(tài)存在，即元素汞 （水銀）、無機汞（朱砂等）和有機汞（甲基汞等）。汞在自然界主要以元素汞與無機硫化汞形式存在，在地殼中約占千萬分之五。據(jù)估計，全世界每年向大氣中排放的汞達2 200 t，這些排放物中三分之一源自天然（火山噴發(fā)等），三分之二源于人為?；剂先紵尫诺墓既蚬偱欧帕康?5%[1]，美國毒物和疾病登記署（ATSDR）認為，任何居住在汞礦區(qū)、醫(yī)療焚化爐或燃煤發(fā)電廠附近的居民都有汞中毒的危險[2]。

汞的應用廣泛，在工業(yè)上用于電池生產(chǎn)、在塑料生產(chǎn)中用作催化劑、在造紙生產(chǎn)中用作殺黏菌劑等。在醫(yī)學上，朱砂（硫化汞）作為中藥使用已有2 000多年的歷史，15世紀末的歐洲用汞來治療梅毒[2]。當前，汞仍在牙科填充物中用作殺菌劑，在疫苗中用作防腐劑。一些消費品和醫(yī)療產(chǎn)品含有汞成分，如皮膚美白霜或防腐面制品也含有汞。汞的廣泛應用也使人類不可避免地接觸到它。

魚是人類食物中汞污染的重要來源。大氣中的元素汞沉降，在水中被微生物轉(zhuǎn)化，汞與甲基、乙基、苯基或類似基團結合為有機汞，有機汞被較小生物攝取，再被較大的魚類吞食，這樣處于食物鏈頂部的魚就會蓄積大量的汞[3]。美國食品和藥物管理局（FDA）警告孕婦每周吃12盎司魚可能會對胎兒產(chǎn)生不良后果。據(jù)估計，美國超過25%的胎兒至少有30 d暴露于超過美國環(huán)保局（EPA）推薦的安全參考劑量[0.1 g 甲基汞/（kg·BW·d）]的汞水平，因而具有汞中毒風險[4]。

2 汞中毒癥狀

自20世紀40年代，汞的危害逐步為人類所認識，汞中毒可以導致Hunter Russell綜合征與水俁病。

20世紀40年代，Hunter和Russell醫(yī)生在對接觸含汞殺菌劑而致甲基汞中毒的一名工人進行尸檢時，發(fā)現(xiàn)其有明顯的神經(jīng)元破壞、大腦萎縮與皮質(zhì)損失現(xiàn)象，這是由汞導致的中毒癥狀的首次報道，這種汞中毒癥狀后被稱為Hunter Russell綜合征[2]。

1956年5月，日本熊本大學醫(yī)院的醫(yī)生們遇到了一種新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者主要表現(xiàn)為腦損傷，后被證明是由于食用被化工廠排放的甲基汞污染的魚所致，該病后被稱作“水俁病”。20世紀60年代和70年代，人們在該地區(qū)進一步發(fā)現(xiàn)，胚胎期暴露于汞的兒童出現(xiàn)了慢性腦損傷、智力低下、發(fā)育障礙、肝病、高血壓和代謝不良等一系列癥狀[5-6]。

3 汞的毒代動力學研究

不同形態(tài)的汞的生物行為、毒代動力學和臨床中毒癥狀不同。通常，吸入汞蒸氣的靶標器官主要是腦組織，元素汞和無機汞主要損害腸黏膜與腎臟，而有機汞廣泛分布全身，導致神經(jīng)功能缺損和其他損害[7]，因而在討論汞的毒性時，必須區(qū)分不同汞形態(tài)的毒代動力學。

3.1 元素汞

元素汞俗稱金屬汞或水銀，水銀蒸氣可溶解在血清中，黏附在紅細胞膜上，可被輸送到大腦，并停留在腦中，易通過血腦屏障和胎盤。除此以外，元素汞還可以沉積在甲狀腺、乳腺、心肌、肌肉、腎上腺、肝臟、腎臟、皮膚、睪丸和前列腺等各組織器官，可能導致這些器官的功能障礙。元素汞主要以氯化汞的形式排出，排泄半衰期從幾天到幾個月不等，其長短主要與組織器官有關，中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位沉積的汞半衰期可以長達幾年[8]。

3.2 無機汞

無機汞常見的有氯化亞汞、氯化汞和朱砂等。

氯化亞汞（Hg2Cl2）也被稱為甘汞，它是電化學中參考電極的組成部分。它難溶于水，不易被腸道吸收。甘汞毒性較低，但甘汞與粉紅病或肢端痛癥有關，說明甘汞還是有一定吸收的[9]。

氯化汞（HgCl2）可用作防腐劑和照相膠片的顯影劑，也是一些潤膚霜的成分。氯化汞具有很強的毒性，胃腸吸收率約為2%[10]，皮膚是否會滲透性吸收尚不明確。

朱砂是汞與硫結合的天然礦物，不溶于水、穩(wěn)定性好，是傳統(tǒng)中藥和印度阿育吠陀藥物中的重要成分[11-12]，根據(jù)我國藥典，大約40種中成藥含有朱砂。朱砂胃腸道吸收不良，產(chǎn)生神經(jīng)毒性所需的劑量比甲基汞高1 000倍。朱砂可導致腎臟汞蓄積，長期使用朱砂可致腎功能障礙[13-15]。

3.3 有機汞

甲基汞是有機汞的主要形式，相關毒理學研究最為深入。魚體中的汞大部分是甲基汞，甲基汞容易吸收，進入血流后分布于全身各組織[16]。甲基汞易透過血腦屏障，這可能與甲基汞和半胱氨酸的結合物模擬蛋氨酸進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機制有關[17]。甲基汞可分布于大腦、肝臟、腎臟、胎盤與周圍神經(jīng)。甲基汞在人體中的排泄半衰期約為70 d，約90%由糞便中排泄，存在一定程度的腸肝循環(huán)，約20%的甲基汞可在母乳中排泄。隨著時間的推移，大腦中的汞可轉(zhuǎn)化成無機汞，并牢固地與含巰基（-SH）的大分子結合。這些汞—巰基復合物控制著汞的轉(zhuǎn)運及其體內(nèi)毒性[3]。

4 汞的毒理機制

汞的毒理機制復雜，目前尚不完全清楚，但大多數(shù)研究認為，汞與含巰基和硒基（-SeH）大分子的牢固結合起主要作用，這種結合破壞了重要分子的生物學功能。

4.1 汞與巰基和硒基結合

汞對存在于氨基酸、蛋白質(zhì)和酶中的巰基如谷胱甘肽 （GSH）和硒基如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）具有高度親和力，汞和巰基絡合物的穩(wěn)定常數(shù)很高，可以結合到任何的自由巰基上。汞與硒基的結合能力更強，因此，硒基比硫基更容易與汞相互作用。含硒的酶如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）和硫氧還原蛋白還原酶（TrxR）是汞的良好靶標[18]。汞可干擾含硒、硫分子的生物學功能[19]，如可以改變蛋白質(zhì)構象，或通過修飾側鏈產(chǎn)生蛋白質(zhì)加合物，導致蛋白質(zhì)形狀和活性的變化[20]，當巰基和硒基基團處于酶的活性位點時影響更強。這些結合可導致氧化還原狀態(tài)失衡，產(chǎn)生自由基，導致線粒體損傷、細胞凋亡、神經(jīng)退行性疾病和其他疾病[4]。

4.2 氧化應激

汞與肽或蛋白質(zhì)中巰基和硒基的結合使得后者生物活性容易受到影響，當與抗氧化有關的分子受到影響時會導致氧化應激。汞可引起幾種抗氧化酶的活性變化，如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、谷胱甘肽還原酶（GR）、超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT），汞也可引起谷胱甘肽耗竭，從而導致氧化應激[18]。汞可直接誘導線粒體氧化損傷，從而導致氧自由基（ROS）的積累。此外，汞誘導的ROS過度生成與細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞和細胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的耗盡有關。ROS可通過多種機制導致細胞損傷，包括對脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)和DNA氧化的直接損傷[21]。

4.3 興奮毒性

興奮毒性通常指由于谷氨酸受體的過度激活而引起的神經(jīng)元的損傷和死亡，該受體影響細胞Ca2+穩(wěn)態(tài)，進而導致全身性急性氧化應激[21]。谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在汞的神經(jīng)毒性中起著關鍵作用，這是由于對谷氨酸代謝的抑制而導致N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDARs）的過度激活致使神經(jīng)元死亡[22]。

4.4 線粒體損傷和細胞凋亡

線粒體是細胞能量生成的供電站，對細胞的生存至關重要，此外，線粒體參與細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導通路。線粒體包含線粒體DNA（mtDNA），與細胞核DNA不同，mtDNA缺乏保護蛋白，因而對自由基損傷非常敏感。甲基汞誘導的氧化應激可導致線粒體損傷[23]。此外，甲基汞還可積累到線粒體，抑制呼吸酶，降低線粒體跨膜電位，減少ATP的生產(chǎn)和Ca2+緩沖容量[24]。這種線粒體損傷通常始于線粒體通透性轉(zhuǎn)變（MPT）、外膜破裂[25-26]，以及促凋亡因子 （如Cyt-C和AIF）釋放到細胞漿中，進一步激活凋亡通路，引起DNA斷裂和染色質(zhì)凝聚，最終導致細胞死亡[27]。神經(jīng)細胞之間緊密相連，廣泛的凋亡將破壞其正常的組織結構和功能，這可能與汞的許多毒性癥狀有關[28]。

4.5 其他機制

汞抑制重要酶活性。汞與巰基的共價結合抑制了腦內(nèi)含有巰基的重要酶，包括乙酰膽堿酯酶（AChE）和 Na+/K+-ATPase[19，29]。 AChE 涉及多種功能，例如保持正常的神經(jīng)傳遞、大腦發(fā)育、學習和記憶以及神經(jīng)元損傷后修復[30]。Na+/K+-ATPase以ATP為驅(qū)動力，負責鈉和鉀離子跨細胞膜的轉(zhuǎn)運，從而維持動物細胞中這些陽離子的正常梯度，使神經(jīng)沖動傳播、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和陽離子穩(wěn)態(tài)等功能得以正常發(fā)揮[31]。汞對AChE和Na+/K+-ATPase的抑制損害了神經(jīng)的正常功能。

汞抑制核酸與蛋白質(zhì)合成。核酸和蛋白質(zhì)是所有生命過程的核心分子。核酸作為蛋白質(zhì)構建的模板，是生物信息儲存的重要分子，汞化合物對DNA和RNA合成的抑制作用早有報道，這種核酸含量的降低可能歸因于自由基對DNA的損傷和ROS直接相互作用對RNA合成的抑制[32-33]。汞對核酸的抑制可進一步抑制蛋白質(zhì)的合成，同時，汞還可以抑制蛋白質(zhì)合成的其他環(huán)節(jié)，涉及復雜的作用機制[32-34]。

汞破壞細胞修復和細胞周期機制。最近，硫氧還原蛋白系統(tǒng)[包括硫氧還原蛋白（Trx）、硫氧還原蛋白還原酶（TrxR）和還原型輔酶Ⅱ（NADPH）]參與汞毒性的分子機制已被證實。硫氧還原蛋白系統(tǒng)對多種細胞功能如蛋白質(zhì)修復和細胞周期調(diào)節(jié)具有重要作用，TrxR存在高度親核結構，因而對汞特別敏感，成為汞的結合靶標，TrxR因此受到抑制，從而破壞細胞修復和細胞周期，這可能是汞毒性發(fā)展的關鍵機制[18]。

總之，汞對人類健康的危害是不能忽視的，其毒理機制尚不完全清楚。要減少汞對人類的危害，需要多個方面的共同努力：從環(huán)境治理方面減少汞的排放；從工業(yè)角度尋找汞的替代品；從生活方式角度少食易受汞污染的食品；從毒理科學角度明確汞的毒理機制，探索預防治療汞中毒的方法等，通過上述努力可將汞中毒的危害降至最低。