王 柳綜述，劉 純審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌內科，重慶400016）

免疫球蛋白G（IgG）主要由脾和淋巴結中的漿細胞合成，可分為 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 4 個亞類，其中IgG4在血清含量最低（約占4%）。以往的免疫學研究認為，IgG4與抗原親和力低，不能有效激活免疫反應中的經典補體途徑，在免疫反應中的作用有限。但是近年來越來越多的臨床證據表明，IgG4參與多個器官的纖維硬化性病變，受累組織中均有IgG4陽性漿細胞和CD4+、CD8+T細胞浸潤，伴有不同程度的血清IgG4水平升高，故將此類疾病命名為IgG4相關性疾?。↖gG4?RD）。IgG4?RD臨床表現(xiàn)復雜多樣，發(fā)病機制不明確，尚無統(tǒng)一的臨床診斷標準，對類固醇激素反應敏感。該病可累及全身多個系統(tǒng)，當累及甲狀腺時稱為IgG4相關性甲狀腺疾?。↖gG4?RTD）。目前，已知的 IgG4?RTD 有里德爾甲狀腺炎（RT）、橋本甲狀腺炎（HT）、IgG4相關 Graves?。℅D）。近年來，也有報道稱IgG4?RD與甲狀腺腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關。由于國內流行病學資料甚少，人們對該疾病譜及其中的甲狀腺疾病認識度較低，為此，作者就國內外IgG4?RTD的臨床特征、診斷及治療的研究進展進行綜述。

1 IgG4?RD

IgG4?RD是一組涉及多器官系統(tǒng)的，以受累組織或器官大量IgG4陽性淋巴細胞?漿細胞浸潤，從而引發(fā)硬化及纖維化為主要特征的全身系統(tǒng)性自身免疫疾病[1]。其病因及發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)多樣，早期可無特異性表現(xiàn)，主要特點為血清IgG4水平升高，對糖皮質激素治療效果較好。2001年HAMANO等[2]發(fā)現(xiàn)，自身免疫性胰腺炎（AIP）患者血清IgG4水平顯著升高，并且其胰腺組織中存在大量IgG4陽性漿細胞浸潤。2003年KAMISAWA[3]等證實，AIP患者可同時合并多個器官IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化改變，并首次提出了IgG4?RD的概念，又稱IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征。該病的受累器官有胰腺、淚腺、唾液腺、眼眶組織、甲狀腺、垂體、乳腺、肺、肝臟、膽道、腹膜后及腸系膜、腎輸尿管、皮膚等全身多個器官。常見的IgG4?RD主要包括 Mikulicz綜合征[4]、腹膜后纖維化[5]、Küttner腫瘤[6]及 Riedel甲狀腺炎（RT）[7]。

隨著對IgG4?RD的研究不斷加深，2011年美國衛(wèi)生研究院成立了IgG4相關疾病組委會，各國學者達成共識正式命名該疾病譜[1]。該疾病譜涉及多個器官，其臨床表現(xiàn)多樣，早期可無特異性表現(xiàn)，且流行病學數據較少，2009年日本的該病流行病學數據表明，IgG4?RD每年發(fā)病率為 0.28∕10 萬～1.08∕10 萬[8]，其男女比例為4∶1，好發(fā)年齡為 50～70 歲[9]。

迄今為止，人們對該疾病的認識度較低，病因及發(fā)病機制仍不明確，尚無統(tǒng)一的診斷標準，目前臨床運用較多的是UMEHARA等[10]在2011年確立的IgG4?RD診斷標準：（1）臨床上有單個或多個臟器的彌漫性或特征性腫大、結節(jié)及肥厚表現(xiàn)。（2）血清學檢查提示IgG4水平升高（≥135 mg∕dL）。（3）組織病理學表現(xiàn)：①明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化；②IgG4陽性漿細胞浸潤：IgG4陽性漿細胞∕IgG陽性漿細胞大于40%，且IgG4陽性漿細胞大于10個∕HPF。根據以上3個診斷項目的滿足程度，判斷結果為確診滿足（1）+（2）+（3），擬診滿足（1）+（3），疑診滿足（1）+（2）。

2 IgG4?RTD

2005 年，KOMATSU等[11]在AIP患者中發(fā)現(xiàn)部分患者存在甲狀腺功能減退癥（甲減），并且抗甲狀腺球蛋白抗體明顯升高，該部分甲減患者表現(xiàn)出非典型的HT特征：多見于老年男性、沒有甲狀腺腫大表現(xiàn)、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）較低等，提示IgG4相關疾病譜中存在其相應的IgG4?RTD。此后，越來越多的 IgG4?RTD 被陸續(xù)報道，包括 RT、HT、GD、甲狀腺腫瘤等。目前，IgG4?RTD在所有已報道的IgG4?RD病例中不足4%，并且與好發(fā)于女性的橋本氏甲狀腺炎不同，IgG4?RTD在男性與女性中的發(fā)病率并沒有明顯差異[12?13]。

2.1 發(fā)病機制 目前，大部分關于IgG4?RD發(fā)病機制的研究都是以AIP為基礎，遺傳因素、環(huán)境因素、過敏反應等都起著至關重要的作用。而作為IgG4?RD疾病譜中的一員，IgG4?RTD的具體發(fā)病機制也未可知。

2.1.1 遺傳因素 2002年KAWA等[14]對AIP患者和健康對照組進行基因組學分析，AIP患者人類白細胞分化抗原（HLA）血清型 DRB1*0405?DQB1*0401表達頻率顯著升高；2008年PARK等[15]也發(fā)現(xiàn)，HLADRB1*0701和DQB1*0202也增加了該病的易感性。并且UMEMURA 等[16]發(fā)現(xiàn)，AIP與 FCRL3 110A∕A 基因型相關，且該易感基因的數目與患者血清IgG4水平呈正相關。說明遺傳因素在IgG4?RD中起著至關重要的作用，而這些已知的遺傳因素在IgG4?RTD中是否起著同樣的作用目前還并不清楚。

2.1.2 免疫反應 IgG4?RD產生的基礎是抗原暴露導致的免疫失衡和自身抗體的形成。機體對感染、微生物、環(huán)境過敏源、組織損傷等的免疫應答激活了CD4+細胞毒性T細胞，活化的CD4+T細胞產生一系列的炎癥因子，包括白細胞介素?4（IL?4）、IL?5、IL?10、IL?13、干擾素 γ、轉化生長因子 β（TGF?β）等[17]。IL?4 和 IL?10 使 B細胞向產生IgG4和IgE的類型轉換，并且促進IgG4陽性漿細胞的分化，而 IL?5、IL?13 和 TGF?β 則參與募集嗜酸性粒細胞及成纖維細胞的活化過程[18]。IgE和IgG4抗體對自身抗原產生交叉反應，而識別自身抗原的B細胞將這些抗原再遞呈給T細胞，形成正反饋，從而介導組織浸潤、炎性反應及纖維化過程，導致疾病進展。由于IgG4抗體并不能參與免疫復合物的形成及補體經典途徑的激活[19]，因此在這一過程中，IgG4的具體作用也并不十分明確。

2.2 IgG4?RTD的診斷 IgG4?RTD的臨床表現(xiàn)多樣，早期無特異性表現(xiàn)，多數癥狀與其對應的甲狀腺病變相關，比如，HT患者可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低或甲狀腺功能正常，部分患者可伴有TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）水平增高。而RT則可表現(xiàn)為甲狀腺結節(jié)、局部壓迫及炎癥表現(xiàn)等。臨床上對IgG4?RTD的診斷及鑒別診斷主要依據血清IgG4水平及甲狀腺組織病理學的改變，其診斷標準滿足上述IgG4?RD的診斷標準。其中要強調的是，單純血清IgG4水平的升高并不足以診斷IgG4?RTD，因為血清IgG4水平可受感染、結締組織疾病、免疫缺陷病、腫瘤等多種因素影響，其敏感性約90%，而特異性只有60%[20]。因此，臨床上對血清IgG4水平的測定多用于評估疾病的治療效果及復發(fā)風險，組織病理學證據才是診斷及鑒別診斷的關鍵。

2.3 IgG4與RT RT又稱浸潤性纖維化甲狀腺炎，是一種較少見的甲狀腺及其周圍組織慢性纖維增生性炎癥，可穿破甲狀腺被膜侵犯鄰近組織和器官，產生壓迫癥狀。1896年由BERNHARD首次報道，其發(fā)病率約為1.06∕10萬[21]，多見于中年女性，國內臨床數據顯示，其男女比例約為1∶5[22]，而國外最近數據顯示其比例約為1∶4[23]。

RT是目前已知的與IgG4?RD關系最為密切的甲狀腺疾病。其病理組織學特征為廣泛的致密纖維組織增生，纖維化過程導致正常甲狀腺組織結構幾乎完全破壞，與周圍組織緊密粘連，臨床上其壓迫癥狀與甲狀腺的腫大程度不符，在此過程中還伴有淋巴細胞浸潤和自身抗體的出現(xiàn)[24]。FATOURECHI等[23]對 1976—2008 年確診的RT患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)大約有一半的RT患者隨著疾病進展會出現(xiàn)一個或多個器官不同程度的纖維化改變，因此認為RT可能屬于IgG4?RD。并且DAHLGREN等[24]發(fā)現(xiàn)，3例RT患者的組織學樣本中含有大量的IgG4陽性漿細胞浸潤，也進一步證實了RT為IgG4相關性甲狀腺炎。

RT的臨床診斷較為困難，其臨床表現(xiàn)不典型，查體多為甲狀腺無痛性硬性包塊，表面凹凸不平，需與甲狀腺惡性腫瘤鑒別。甲狀腺癌晚期時由于其原發(fā)灶固定、堅硬，和RT鑒別起來難度較大。RT組織學診斷標準為[25]：（1）纖維化過程累及部分或全部甲狀腺組織；（2）病變累及周圍組織，如帶狀肌等；（3）浸潤的炎癥細胞中不包含巨大細胞，淋巴濾泡細胞，腫瘤細胞或肉芽腫；（4）有閉塞性靜脈炎證據；（5）除腫瘤外可以看出，雖然大量臨床證據支持RT為IgG4相關甲狀腺炎，但目前血清IgG4水平及病理組織中是否存在IgG4陽性漿細胞浸潤等并沒有納入RT的診斷標準中，IgG4相關指標在RT的診斷及治療中的作用還需更多的臨床證據支持。

三要大力普及推廣高效節(jié)水灌溉技術，提高用水效率和效益。把發(fā)展節(jié)水灌溉作為一項根本性措施，作為發(fā)展現(xiàn)代農業(yè)的基礎性條件，以北方缺水地區(qū)為重點，積極推廣管道輸水、噴灌、微灌等高效節(jié)水灌溉技術，大力發(fā)展節(jié)水型設施農業(yè)和旱作農業(yè)，組織實施東北四省區(qū)節(jié)水增糧行動，確?！笆濉逼陂g新增高效節(jié)水灌溉面積5000萬畝，力爭實現(xiàn)新增1億畝的目標。建立健全農業(yè)灌溉用水總量控制和定額管理制度，加強用水計量設施建設，改進水費計收手段，抓好輸水和灌溉各個環(huán)節(jié)的節(jié)水。積極研發(fā)具有中國特色、適合國情、質優(yōu)價廉的節(jié)水灌溉技術和設備，推動節(jié)水灌溉技術裝備規(guī)?；?、產業(yè)化發(fā)展。

2.4 IgG4與HT 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（CLT）是一種以自身甲狀腺組織為抗原的慢性炎癥性自身免疫性疾病，包括2種類型：甲狀腺腫大的HT和甲狀腺萎縮的萎縮性甲狀腺炎（AT）。其中HT是最常見的自身免疫性甲狀腺病，1912年由日本學者HAKAYU首次報道，多見于中年女性。其病因不明，主要與基因、環(huán)境、自身免疫因素等多種因素有關。HT的病理改變以甲狀腺組織廣泛淋巴細胞和漿細胞浸潤為主要特征，與IgG4?DR多有相似之處。

2009 年LI等[26]對13例HT標本進行IgG4染色，根據IgG4陽性漿細胞每個高倍視野大于20個、IgG4陽性漿細胞∕IgG陽性漿細胞大于30%為分類標準，首次將HT分為兩類：即IgG4相關性HT和非IgG4相關性HT。IgG4相關性HT除了符合HT經典的病理學改變外，還表現(xiàn)為大量IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化，并且與其他系統(tǒng)的IgG4相關性硬化疾病的病理學改變相似。此后，LI等[27]以同樣的標準再對70例HT病理組織進行研究分析，有27%為IgG4相關性HT，73%為非IgG4相關性HT，并且總結IgG4相關性HT的臨床特點為：發(fā)病人群以中年男性為主（中位年齡52.7歲），且病情進展快；血清IgG4水平升高明顯，TGAb和TPOAb水平均顯著升高；甲狀腺組織的纖維化和濾泡退化程度更重，彩色多普勒超聲檢測表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性低回聲；甲狀腺功能減低者更多，需要更大劑量的左甲狀腺素片替代治療。然而，IgG4?RHT與RT相比，其甲狀腺纖維化程度似乎較輕，并且甲狀腺外浸潤及其他全身癥狀并不明顯。

橋本甲狀腺炎纖維化型（FVHT）是HT較少見的一種病理類型，其組織病理學診斷標準為：超過1∕3的甲狀腺組織有明顯纖維化改變，并且其余組織呈現(xiàn)出HT的典型病理改變[28]。甲狀腺組織堅硬且迅速增大，產生嚴重壓迫癥狀是FVHT的典型臨床表現(xiàn)，因此，部分學者認為FVHT似乎與IgG4?RD的關系更為密切。2012年DESHPANDE等[29]將FVHT患者與典型的HT患者進行比較，發(fā)現(xiàn)FVHT患者甲減發(fā)生率更高，甲狀腺組織中IgG4陽性漿細胞比例更高，其病理改變與其他IgG4?RD的纖維化改變類似，因此作者認為，F(xiàn)VHT屬于IgG4?RD。但是也有部分文獻報道，在非FVHT患者中有部分患者的病理學改變同樣符合IgG4?RTH[26]。因此，F(xiàn)VHT很可能是IgG4?RTH的一部分，但是目前還沒有一個統(tǒng)一的病理學診斷標準。

2.5 IgG4與GD 2014年TAKESHIMA等[30]發(fā)現(xiàn)，在GD患者中有6.4%的患者血清IgG4水平大于135mg∕dL，該部分患者發(fā)病年齡較大，甲狀腺低回聲區(qū)域顯著增加，對抗甲狀腺藥物（ATD）治療效果較好，并經ATD治療后有甲減趨勢，首次提出血清IgG4水平與GD之間有一定關聯(lián)，IgG4陽性漿細胞可能參與了GD的發(fā)病機制。此后，陸續(xù)有文獻報道GD患者血清平均IgG4水平升高明顯[31]，并且GD患者中IgG4水平明顯升高者其ATA及TPOAb滴度更高，初診時甲狀腺功能亢進癥（甲亢）程度也較輕。這些臨床證據都表明GD或許與IgG4?RD 相關。

另外，BOZKIRLI等[32]發(fā)現(xiàn)，GD患者合并Graves眼病（GO）時其血清IgG4水平明顯比非GO患者高，并且IgG4水平與GO臨床活動性評分明顯相關。眾所周知，目前臨床上對中重度GO的治療方案是以糖皮質激素治療為主，這與IgG4?RD對糖皮質激素治療效果較好基本一致。

但由于上述臨床數據均缺乏組織病理學依據，并不能明確到底是GD∕DO本身與IgG4?RD有關，還是其病程中合并了HT或RT使得血清IgG4水平異常，因此，IgG4與GD∕GO之間的關系還需更進一步探討，這也對臨床診治GO提供了一個新思路。

2013 年，KENTARO等[37]報道了1例甲狀腺迅速腫脹并產生壓迫癥狀的中年男性患者，其甲狀腺病理組織表現(xiàn)為彌漫性纖維化改變，IgG4陽性漿細胞廣泛浸潤，同時伴有血清學IgG4水平顯著升高，臨床高度懷疑RT，但根據RT的治療后癥狀并沒有緩解，進一步研究發(fā)現(xiàn)，其IgG4陰性漿細胞呈現(xiàn)出淋巴瘤特異的單克隆輕鏈與單克隆重鏈基因重排的特征，最終診斷為甲狀腺黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤。IgG4?RD與其他器官組織中發(fā)生的MALT淋巴瘤密切相關，比如，唾液腺MALT淋巴瘤、眼附屬器MALT淋巴瘤等，但由于相關報道較少，其具體機制不明，各個器官之間的MALT淋巴瘤與IgG4的關系是否有差異，仍有待于進一步探索。

2.7 IgG4?RTD的治療 目前，臨床上對IgG4?RTD的治療基本與IgG4?RD的治療方案一致，糖皮質激素是目前對IgG4?RD的標準用藥，并且激素治療的療效是輔助診斷的重要標準。存在甲狀腺功能異常者予以相應的抗甲亢治療、糾正甲減治療及手術治療緩解頸部壓迫癥狀。

糖皮質激素目前作為IgG4?RD的一線治療藥物，運用于相應的全身各個器官。日本指南建議對IgG4?RD患者的激素治療分為2個階段：初始3個月每天使用潑尼松0.6 mg∕kg予以誘導緩解治療，此后再予以低劑量潑尼松（每天2.5～5.0 mg）維持治療6～12個月預防復發(fā)[38]。在激素治療期間及撤退后，需要監(jiān)測血清IgG4水平、生化檢查、影像學及臨床表現(xiàn)等，評估激素治療的效果及疾病的復發(fā)。對于RT患者，糖皮質激素治療能有效緩解上呼吸道癥狀、喉返神經壓迫癥狀及改變甲狀腺病變組織的大小及硬度；并且早期使用糖皮質激素可以有效延緩病程進展[39]。另一方面，甲狀腺素替代治療是RT引起的原發(fā)性甲減的標準治療，合并甲狀旁腺功能減退者，根據臨床癥狀予以相應的對癥治療。而對于HT患者，由于目前缺乏相關臨床證據，糖皮質激素治療暫不推薦用于HT患者的首選治療。而對于IgG4相關GD患者，其臨床治療仍以抗甲亢治療為主，糖皮質激素多用于其GO的治療，激素的用法、用量則根據眼病相應的評分及分級有所不同。

三苯氧胺是目前可以用于糖皮質激素治療后復發(fā)的IgG4?RTD患者的二線藥物。有研究表明，三苯氧胺可通過影響TGFβ的產生從而抑制成纖維細胞功能。FEW[40]、JUNG等[41]也曾先后報道，三苯氧胺用于治療RT，不管單獨使用或聯(lián)合持續(xù)性糖皮質激素治療均能有效緩解其臨床癥狀，使病變組織縮小。

最近一項前瞻性臨床研究報道，利妥昔單抗對IgG4?RD患者的治療有確切療效，說明利妥昔單抗啟動介導的B細胞溶解的免疫反應是治療IgG4?RD的有效方法之一，不足的是，該研究中的30例IgG4?RD患者中并沒有IgG4相關甲狀腺疾病[42]。SOH等[43]在2013年曾報道，利妥昔單抗用于治療對糖皮質激素和三苯氧胺無效的RT有顯著療效，其可有效減小甲狀腺外炎性腫塊及緩解相關臨床癥狀。因此，對于難治性IgG4?RTD的治療，利妥昔單抗可作為其選擇之一。

對于糖皮質激素治療無效的IgG4?RD患者，部分免疫調節(jié)藥物如霉酚酸酯，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6?巰基嘌呤等均有相關報道對其有較好的質量效果[38]。但由于缺乏更多的臨床證據，這類藥物是否能用于治療對糖皮質激素無效的IgG4?RTD患者，還需根據具體情況進一步評估。

由于臨床上對RT的診斷具有一定難度，多數RT患者起病隱匿，臨床表現(xiàn)為聲音嘶啞、吞咽不適、頸部無痛性腫塊及呼吸困難等壓迫癥狀，在診斷不明時大部分患者往往會選擇外科減壓手術或腫塊切除術。由于RT患者甲狀腺組織纖維化表現(xiàn)，常常累及周圍組織，若完全切除病變甲狀腺組織難度極大。因此，對于RT患者的手術治療，主要原則是姑息性切除，緩解局部壓迫癥狀。

3 小 結

IgG4?RTD是IGg4?RD疾病譜中新發(fā)現(xiàn)的一類自身免疫性甲狀腺疾病，包括RT、HT、IgG4相關GD等，并且該病與部分甲狀腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。IgG4?RTD及IgG4?RD的發(fā)病機制目前仍不明確，且診斷尚無統(tǒng)一標準。糖皮質激素是其首選治療藥物，可以有效緩解癥狀、延緩病程進展。IgG4相關甲狀腺炎患者發(fā)生甲減時首選左甲狀腺素替代治療，甲狀腺腫大明顯、局部壓迫癥狀嚴重者必要時予以手術治療緩解頸部壓迫癥狀。IgG4相關GD其臨床治療主要以抗甲亢治療為主，合并GO時根據其病情程度選擇不同的激素治療劑量及療程，而IgG4是否參與GO的發(fā)生發(fā)展過程還有待進一步研究，這也許能對難治性GO的臨床診治提供新思路。