胡 茜，韓 薇

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 黑龍江 哈爾濱 150001)

短篇綜述

Sestrin功能的分子機制研究進展

胡 茜，韓 薇*

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 黑龍江 哈爾濱 150001)

活性氧(ROS)的過度堆積和雷帕霉素作用靶點復合物1(mTORC1)的持續(xù)活化是導致相關(guān)疾病發(fā)生的主要原因。Sestrin是一種抗衰老的多功能蛋白，它作為過氧化物還原酶或者過氧化物酶減少ROS，Sestrin上調(diào)自嗜及促進Nrf2活化抑制ROS。Sestrin結(jié)合GATOR2，一方面釋放GATOR1，抑制RagA/B活性。另一方面啟動AMPK，使結(jié)節(jié)硬化復合物2(TSC2)磷酸化，抑制 Rheb活性。通過抑制RagA/B和Rheb抑制mTORC1。亮氨酸濃度可改變Sestrin構(gòu)像進而改變其調(diào)控mTORC1的功能。

Sestrin；活性氧；雷帕霉素作用靶點復合物1；亮氨酸

適量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)對于維持生理平衡是必需的，然而，ROS的過度聚集導致DNA和蛋白質(zhì)的損傷,加快相關(guān)疾病的進程。雷帕霉素作用靶點復合物1(mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1，mTORC1)是一個調(diào)控疾病進程的重要信號分子，藥物抑制mTORC1能夠延長壽命，提示mTORC1在疾病進程中有著重要作用。

Sestrin是一種在應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的高度保守的蛋白家族。無脊椎動物只有一種Sestrin，脊椎動物有3種Sestrin，即Sestrin1- 3[1]。在結(jié)直腸癌細胞中發(fā)現(xiàn)，Sertrin1和Sestrin2能夠減少ROS水平和抑制mTORC1活性，提示Sestrin可能通過抑制這兩種分子來減緩相關(guān)疾病的進程。近年來， 測定Sestrin的3D分子結(jié)構(gòu)，揭示了3種功能位點，分別是抑制ROS的活性位點、調(diào)控mTOR的活性位點以及亮氨酸的結(jié)合位點[2]，本文將從Sestrin的3個功能活性位點介紹Sestrin作用的生化機制。

1 Sestrin抑制氧化應(yīng)激

在氧化應(yīng)激損傷下，Sestrin通過幾種轉(zhuǎn)錄因子包括P53、Nrf2、AP- 1和FoxOs表達上調(diào)[1, 3]。過表達的Sestrin2使細胞耐受氧化應(yīng)激[3]，然而缺乏Sestrin使細胞和組織高度易受氧化應(yīng)激損害[4- 5]。因此，Sestrin被認為是一種重要的抗氧化防御分子。

1.1 Sestrin作為過氧化物酶的還原酶發(fā)揮抗氧化功能

Sestrin和烷基氫化過氧化酶(AhpD)具有相似序列，AphD是一個結(jié)核分枝桿菌中的抗氧化蛋白[6]，AphD有兩個已知的氧化還原功能：烷基氫過氧化物(一種疏水的ROS)的解毒功能[7]；減少烷基氫化過氧化酶C(AhpC)的半胱氨酸二硫化物的功能[8]。

Sestrin125位點的半胱氨酸發(fā)生突變，使Sestrin喪失抗氧化功能[6]，這與AhpD功能性半胱氨酸突變后的表現(xiàn)相似?；谶@個功能的相似性，最初認為Sestrin是一種過氧化物酶的還原酶。然而，Sestrin并非像AphD那樣能夠減少AphC的半胱氨酸二硫化物[8]，而是Sestrin作為半胱氨酸亞磺酸(一種過氧化物酶的過氧化形式)的還原酶[6]。

雖然Sestrin作為過氧化物酶的還原酶能夠解釋它的抗氧化功能，但是純化的Sestrin并沒有有半胱氨酸亞磺酸還原酶活性，而硫氧還蛋白(sulfiredoxin， Srx)具備這種功能。有人提出Sestrin并不是一個獨立的過氧化物酶的還原酶[1, 9]。Sestrin的表達上調(diào)促進過氧化的過氧化物酶的還原，減少細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷可能是通過Sestrin間接上調(diào)Srx的表達或者直接減少ROS發(fā)揮作用。

1.2 Sestrin調(diào)控自嗜抑制ROS

線粒體自嗜對于氧化還原反應(yīng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)非常關(guān)鍵，因為損傷的線粒體的聚集使ROS過度產(chǎn)生，最終導致退行性病變[10]。Sestrin可以通過活化AMPK和抑制mTORC1上調(diào)自嗜。

果蠅研究表明，缺乏Sestrin導致自嗜損害及損傷線粒體的聚集，增加骨骼肌ROS水平[4]。這依賴于AMPK/mTORC1的錯誤調(diào)節(jié)和自嗜性清除。以下證據(jù)支持：1)藥物活化AMPK或者抑制mTORC1恢復了缺乏Sestrin的蒼蠅的線粒體穩(wěn)態(tài)；2)Sestrin的突變體(無氧化還原活性的Sestrin)仍然調(diào)控AMPK/mTORC1信號通路，并且恢復線粒體穩(wěn)態(tài)[11]；3)AMPK或自嗜相關(guān)蛋白1(autophagy related 1，Atg1)、Unc- 51樣自嗜啟動激酶1(unc- 51-like autophagy-activating kinase 1，ULK1)的表達下調(diào)，最終導致缺乏Sestrin所呈現(xiàn)的線粒體表型[4]。而ULK1是一個負責自嗜起始的蛋白激酶，

1.3 Sestrin調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)發(fā)揮抗氧化功能

Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠上調(diào)一系列抗氧化基因包括PRX、SRX、GST和TRX的表達[12]。在正常環(huán)境，胞質(zhì)接頭蛋白(kelch-like ECH-associated protein- 1，Keap1)連接于Nrf2,介導蛋白酶體的降解。應(yīng)激時，Sestrin連接Keap1、p62[5]和自嗜啟動分子ULK1[13]。Sestrin2促進ULK1誘導的p62的磷酸化[13]，進而促進Keap1的降解和Nrf2的活化[14]。這條通路解釋了Sestrin是通過上調(diào)Nrf2和它的抗氧化靶點來發(fā)揮抗氧化功能。仍有2個問題：1)Sestrin、Keap1、p62和ULK1結(jié)構(gòu)之間的相互作用尚不明確；2)Sestrin是否能夠連接Keap1，并且以一種氧化還原反應(yīng)敏感的方式調(diào)節(jié)Nrf的活性。構(gòu)建Sestrin的突變體模型(例如過氧化物酶活性的缺失或者調(diào)控mTORC1功能的缺失)可能將會為Sestrin在調(diào)控Keap1-Nrf2信號通路方面提供重要線索。

1.4 Sestrin作為過氧化物酶發(fā)揮抗氧化活性

Sestrin2實際上是一個活化的烷基氫化過氧化物酶[2]，結(jié)論基于以下研究結(jié)果：1)重組的Sestrin2催化異丙基苯氫過氧化物的還原，異丙基苯氫過氧化物是一種烷烴氫化過氧化物，并且催化效率與AhpD和AhpC相似。2)置換Sesn-A的催化亞基，包括半胱氨酸125位點(Cys125), 酪氨酸127位點(Tyr127), 和組氨酸132位點(His132)，廢除了Sestrin2的烷基氫化過氧化酶的活性。

雖然Sestrin2具有過氧化物酶活性，但Sestrin2還原的ROS的底物仍不清楚。氫過氧化物是在細胞中最多并且在生物學上最顯著的活性氧形式，但不能被Sestrin2有效地還原[2]。唯一已知Sestrin2的作用底物是異丙基苯氫過氧化物[2]，后者不屬于生物細胞中的ROS形式。由于Sestrin2特異地作用于疏水的烷基氫化過氧化物，所以脂性的氫過氧化物可能是Sestrin2的催化底物，而脂質(zhì)過氧化物參與了年齡與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)展，提示脂質(zhì)過氧化物可能是Sestrin2的作用底物。如果Sestrin2可逆的氧化性能夠影響它在促進調(diào)控自嗜和Nrf2方面的功能，那么Sestrin2還有可能作為一個氧化還原反應(yīng)感應(yīng)分子。

2 Sestrin調(diào)控mTORC1信號通路

兩種GTP酶：RagA/B和Rheb，對于mTORC1的活化是必需的。Sestrin結(jié)合GATOR2，一個抑制GATOR1活性的異五聚體蛋白復合物，解除了GATOR2對GATOR1的接觸抑制，GATOR1是一類鳥苷三磷酸酶啟動蛋白(GTPase-activating protein)，游離GATOR1可以抑制RagA/B的活性，從而抑制mTORC1。另外Sestrin-GATOR2復合體可以啟動腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase,AMPK)，導致結(jié)節(jié)硬化復合物2(tuberous sclerosis complex 2，TSC2)磷酸化，磷酸化TSC2能夠抑制Rheb活性，進而抑制mTORC1。從下文討論Sestrin調(diào)控mTORC1通路的相關(guān)機制。

2.1 Sestrin調(diào)控AMPK抑制mTORC1

Sestrin調(diào)控mTORC1依賴于AMPK[11]。Sestrin增加蘇氨酸172位點(Thr172)AMPK的磷酸化，使AMPK啟動，并進一步促進TSC2的活化。TSC1/2可將Rheb的GTP形式(Rheb-GTP)轉(zhuǎn)變?yōu)镽heb的GDP形式(Rheb-GDP)，從而負性調(diào)節(jié)mTORC1信號通路[11]。Raptor是mTORC1的重要亞基，在能量損耗的情況下AMPK也可以直接磷酸化Raptor，抑制mTORC1的活性。

多種環(huán)境中Sestrin均可介導AMPK活化，進而調(diào)控mTORC1[15- 16]。果蠅實驗表明，Sestrin可以通過AMPK-TSC2信號軸調(diào)控年齡相關(guān)疾病的進展[4,17]。在Sestrin缺乏的小鼠模型中，藥物或者腺病毒活化AMPK同樣可以抑制mTORC1活性[15,18]，證明AMPK是Sestrin控制代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵靶點。

近期發(fā)現(xiàn)在mTORC1通路中，AMPK可能不是Sestrin的唯一靶點，因為在AMPK敲除(AMPK-null)的小鼠胚胎成纖維細胞中Sestrin同樣可以抑制mTORC1[19- 20]。由于Sestrin調(diào)控AMPK活化的分子機制尚不清楚。一些研究提出，Sestrin活化AMPK可能是通過Sestrin在AMPK和肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)之間發(fā)揮信號支架功能來實現(xiàn)[16]，并且Sestrin上調(diào)AMPK亞基表達來獲取AMPK的最大活性[21]。因此，尚需更多實驗證據(jù)來揭示Sestrin調(diào)控AMPK的生化機制。

2.2 Sestrin通過減少Rag抑制mTORC1

Rag復合物共有4個亞基，分別是RagA、RagB、RagC和RagD。生理狀態(tài)下，RagA/B和RagC/D分別與GTP和GDP結(jié)合，這是一種Rag二聚體活化的狀態(tài)。RagA/B·GTP-RagC/D·GDP啟動復合體與mTORC1復合體的Raptor相互作用而成為停靠位點，將mTORC1定位于溶酶體膜。Sestrin可以作為GDP解離抑制蛋白(GDP dissociation inhibitor，GDI)減少RagA/B的GTP活化形式來抑制mTORC1。結(jié)論基于以下事實：1)在RagB活化的情況下，Sestrin不能抑制mTORC1；2) Sestrin與RagA/B·GTP-RagC/D·GDP激活復合體存在物理作用；3)Sestrin抑制GTP定位于RagA/B蛋白上[20]。

但近期研究反駁了 Sestrin依賴RagA/B抑制mTORC1的設(shè)想。人類Sestrin2的晶體結(jié)構(gòu)顯示Sestrin和GDI沒有結(jié)構(gòu)上的同源性[2]，Sestrin中預計的GDI模體和GDI1在構(gòu)象上有很大不同，同時Sestrin的假定GDI模體突變并未阻止Sestrin對 mTORC1的抑制[2]。雖然早期免疫組化實驗顯示人類Sestrin2和Rag復合物在溶酶體膜上重疊[20]，但提高熒光分辨率后發(fā)現(xiàn)人類Sestrin2在溶酶體膜之外[19]，說明人類Sestrin2并未在溶酶體膜上控制RagA/B的活性。最后，尚未檢測到Sestrin和RagA/B存在直接的物理作用[2,19]。提示Sestrin可能通過未知的信號組件間接地調(diào)控RagA/B活性。

2.3 Sestrin通過調(diào)控GATOR抑制mTORC1

GATOR復合體包括GATOR1和GATOR2。蛋白組學表明Sestrin和GATOR2(一個調(diào)控RagA/B的異五聚體蛋白復合體)存在很強的物理作用[19]，而GATOR2可以通過接觸抑制的方式抑制GATOR1。因此，假定Sestrin能夠連接GATOR2，從而釋放GATOR復合體中的GATOR1，游離的GATOR1抑制RagA/B的活性[19]，進而抑制mTORC1。沉默或敲除GATOR1組件均可消除Sestrin對mTORC1的抑制支持了以上假設(shè)[19]。

近期研究發(fā)現(xiàn)SesnC(Sestrin的一個結(jié)構(gòu)域)上存在DD模體[2]。后者突變幾乎完全阻止了人類Sestrin2和GATOR2的結(jié)合[2]，提示DD模體參與構(gòu)成了一個關(guān)鍵的蛋白結(jié)合位點。更重要的是，DD模體的突變阻止了Sestrin活化AMPK[2]。提示DD模體在Sestrin-GATOR2信號通路中的重要性。

生理狀態(tài)下， RagA/B·GTP-RagC/D·GDP啟動復合體與mTORC1復合體的Raptor相互作用將mTORC1定位于溶酶體膜。Rheb-GTP維持mTORC1活性。此時Sestrin和GATOR復合物處于低活性狀態(tài)，對mTORC1無抑制作用，在應(yīng)激條件下，Sestrin表達上調(diào)并與GATOR2結(jié)合，將GATOR1自GATOR復合體中釋放，游離的GATOR1抑制RagA/B活性，進而抑制了RagA/B·GTP-RagC/D·GDP啟動復合體對mTORC1的膜定位功能，使mTORC1彌散至胞質(zhì)，從而抑制了mTORC1的活性。

2.4 Sestrin抑制mTORC1的相關(guān)生理作用

mTORC1通過整合信號，與生長因子刺激、能量狀態(tài)、氨基酸和氧的利用率產(chǎn)生聯(lián)系。mTORC1調(diào)控著許多代謝過程，包括蛋白、脂質(zhì)及細胞器的生物合成，這些過程增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，線粒體代謝和ROS的產(chǎn)生。另外，mTORC1通過抑制凋亡和自嗜來抑制分解代謝過程，這些效應(yīng)通過損傷線粒體的聚集導致超氧化物產(chǎn)生。動物模型顯示持續(xù)活化的mTORC1可以誘導ROS聚集，導致包括脂肪堆積、胰島素抵抗、肌衰退、心功能不全、線粒體疾病以及腫瘤發(fā)生等病理過程。Sestrin可以抑制mTORC1， 緩解這些病理紊亂[18]。

3 Sestrin活性受亮氨酸調(diào)控

亮氨酸可以影響Sestrin對 mTORC1的調(diào)控作用：1)亮氨酸可以直接與hSesn2(humanSestrin2)進行物理性結(jié)合；2)亮氨酸與hSesn2結(jié)合后可以改變hSesn2的熔點并且阻止其與GATOR2結(jié)合；3)亮氨酸可以結(jié)合于hSesn2晶體的結(jié)合袋內(nèi)，并且亮氨酸的濃度變化可以改變hSesn2的晶體結(jié)構(gòu)[22]；4)野生型hSesn2可以恢復Sestrin敲除(Sestrin-null)的HEK293細胞中亮氨酸對mTORC1通路的調(diào)節(jié)作用，而亮氨酸結(jié)合缺陷的hSesn2突變體卻不具備此種功能。根據(jù)以上結(jié)論，設(shè)想當亮氨酸存在時hSesn2不能抑制mTORC1，因為亮氨酸結(jié)合hSesn2后改變Sestrin的構(gòu)象，進而阻止hSesn2與GATOR2之間的相互作用。

近期實驗進一步顯示了氨基酸對Sestrin的調(diào)控作用。首先，真核翻譯起始因子2激酶α亞單位(general control nonderepressible 2，GCN2)，能夠上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子ATF4，從而誘導hSesn2的表達[23]，提高了氨基酸在mTORC1信號通路中的利用率[23]。其次，在氨基酸缺乏的情況下，Sestrin會被ULK1磷酸化[13]，磷酸化可能會影響Sestrin與亮氨酸結(jié)合的能力，從而改變Sestrin的mTORC1調(diào)控活性。

4 Sestrin對心血管疾病的調(diào)控作用

ROS聚集和許多心血管疾病密切相關(guān)。果蠅中失活的dSesn導致骨骼肌和心肌ROS聚集和氧化損傷[4]。在缺血心臟中Sestrin2促進了LKB1介導的AMPK活化[16]。另外一些結(jié)果顯示在小鼠心臟肥大早期階段所有Sestrin家族蛋白均表達上調(diào)，并在小鼠心臟肥大和心衰晚期階段顯著表達下調(diào)[24]。體外實驗顯示，Sesn1過表達能夠減少由DOX引起的心肌細胞凋亡。提示Sestrin蛋白家族在心血管疾病方面具有重要保護作用。抑制mTORC1活性能夠顯著地減輕壓力負荷導致的心肌肥大及減少急性或慢性心肌梗死后的缺血損傷。抑制mTOR能夠恢復糖尿病和代謝綜合征中的自嗜損害。進一步的實驗應(yīng)致力于研究Sestrin調(diào)控mTOR在心血管疾病及代謝疾病中的作用。

5 展望

Sestrin作為一種多功能蛋。對Sestrin結(jié)構(gòu)的研究，顯示了該蛋白的3個功能位點，分別調(diào)控上述生理功能。進一步研究必須明確Sestrin1- 3在生理功能方面具有哪些異同點及Sestrin如何在不同的環(huán)境應(yīng)激下轉(zhuǎn)換自身的生理功能等?？紤]到Sestrin在調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)和減緩老年疾病方面所發(fā)揮的重要作用，對其進一步研究可望為臨床治療提供新的契機。

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Advances in molecular mechanism of Sestrin function

HU Xi, HAN Wei*

(Dept. of Cardiology, the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001,China)

Excessive accumulation of reactive oxygen species (ROS) and Chronic activation of mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1) is associated pathologies.Sestrin is a versatile anti-aging protein.Sestrin as a Prx Reductase or as a Peroxidase,which reduce ROS.Sestrin can upregulate autophagy and upregulate Nrf2 and its antioxidant targets,which inhibit ROS. Sestrin bind to GATOR2, releasing GATOR1, and thereby promote the RagA/B-inhibiting activity.On the another hand activating AMPK which promote phosphorylation of TSC2,and thereby inhibit Rheb.Sestrin inhibit mTORC1 through its inhibition of RagA/B and Rheb.Concentration of leucine can change conformation of Sestrin,and thereby change its regulation of mTORC1.

Sestrin；ROS；mTORC1； leucine

2016- 11- 28

2017- 01- 17

國家自然科學基金(81270251)

*通信作者(correspondingauthor)：hanwei2@medmail.com.cn

1001-6325(2018)01-0098-05

R34

A