張宇瓊，史旭波

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院，北京 100730)

急性冠脈綜合征(ACS)是全球主要的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管冠狀動脈血運(yùn)重建技術(shù)的發(fā)展已顯著改善了ACS患者的早期心血管預(yù)后，但確診ACS的患者仍比穩(wěn)定冠心病患者具有更高的再發(fā)心血管事件風(fēng)險。因此，冠脈風(fēng)險管理以預(yù)防事件再發(fā)顯得尤為重要。他汀類藥物可減輕冠脈斑塊負(fù)擔(dān)并降低ACS患者心血管死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中和冠脈血運(yùn)重建治療的風(fēng)險。近年來，眾多臨床試驗(yàn)、薈萃分析結(jié)果均支持ACS患者早期、強(qiáng)化并持續(xù)他汀類藥物治療。然而，不少患者單用他汀不能達(dá)到低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)目標(biāo)或存在他汀不耐受情況。目前，一些臨床試驗(yàn)已證實(shí)依折麥布聯(lián)合他汀類藥物可增加ACS患者的心血管獲益。此外，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑，已被開發(fā)并用于臨床試驗(yàn)。本篇綜述將總結(jié)他汀類藥物的治療現(xiàn)狀，并介紹ACS血脂管理中依折麥布、PCSK9抑制劑等非他汀治療手段。

1 背景介紹

缺血性心臟病是全球范圍內(nèi)最常見的死亡原因[1]，特別是ACS。近年來，冠狀動脈血運(yùn)重建技術(shù)的發(fā)展已顯著提高了ACS患者的早期生存率，但確診ACS患者仍較健康或穩(wěn)定冠心病患者具有更高的再發(fā)心血管事件風(fēng)險。2017年美國心臟病協(xié)會(AHA)統(tǒng)計報告顯示，每年約有58萬美國人出現(xiàn)ACS，約21萬人存在復(fù)發(fā)事件[2]。在ACS早期階段控制冠脈風(fēng)險以預(yù)防慢性事件顯得尤為重要。ACS的病理機(jī)制為冠狀動脈內(nèi)斑塊破裂、侵蝕血管內(nèi)皮并造成血栓形成和之后的血小板反應(yīng)，而這些過程所引發(fā)的炎癥反應(yīng)將進(jìn)一步造成斑塊的破裂。冠狀動脈危險因素的管理和斑塊的穩(wěn)定在改善ACS患者心血管預(yù)后中具有重要的意義。

LDL-C升高已被證明與動脈硬化和隨后發(fā)生的心血管疾病明確相關(guān)[3]。證據(jù)表明，LDL-C水平的下降可改善心血管預(yù)后。目前，主要應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行心血管疾病的血脂管理。早期、強(qiáng)化他汀類藥物降脂治療已被證明可改善ACS患者的心血管預(yù)后[4-8]。因此，他汀類藥物治療已成為世界公認(rèn)的一線降脂治療手段。

目前，新型降脂治療藥物也逐漸開始在臨床應(yīng)用，最新的歐洲指南及2016年美國心臟病學(xué)會關(guān)于高脂血癥管理的專家共識都建議應(yīng)用依折麥布和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑[1，9]。本綜述將分析當(dāng)前ACS患者的血脂治療手段，并將介紹新型的降脂藥物。

2 強(qiáng)化治療的意義和降脂目標(biāo)

眾多臨床研究及薈萃分析均證實(shí)了強(qiáng)化他汀類藥物治療所帶來的獲益。PROVE IT-TIMI 22研究納入了4 162例ACS患者，在缺血癥狀出現(xiàn)的10 d內(nèi)將其隨機(jī)分配到強(qiáng)化治療組(80 mg/d阿托伐他汀)或常規(guī)治療組(40 mg/d普伐他汀)，平均隨訪24個月。復(fù)合終點(diǎn)事件為死亡、心肌梗死、再入院的再發(fā)ACS。結(jié)果顯示，阿托伐他汀組較普伐他汀組顯著地降低了LDL-C水平(51% vs 22%，P<0.000 1)。同時，阿托伐他汀組30 d內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率更低(3.0% vs 4.2%，HR=0.72，P=0.046)。PROVE IT-TIMI 22研究表明應(yīng)用80 mg/d阿托伐他汀進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療較常規(guī)治療顯著地降低了心血管事件風(fēng)險[5]。

一項薈萃分析納入了超過90 000名來自14個隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的患者，結(jié)果表明LDL-C水平每降低1 mmol/L(38.7 mg/dL)，5年內(nèi)的全因死亡率可降低12%，主要冠脈事件風(fēng)險和非致死性心肌梗死發(fā)生率可分別降低23%和26%[6]，且無論基線LDL-C水平高低，他汀類藥物均可降低心血管事件風(fēng)險[6，10]。

近年來，諸多指南均推薦他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療。2013年ACC/AHA血脂指南推薦75歲以內(nèi)既往有陳舊性心肌梗死的患者應(yīng)用大劑量他汀強(qiáng)化降脂治療，無論LDL-C水平高低。并且這種強(qiáng)化他汀治療沒有確定的LDL-C目標(biāo)水平，無需根據(jù)LDL-C水平調(diào)整他汀類藥物劑量[11]。

而更近期的指南，2016年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會(ESC/EAS)高血脂癥管理指南則推薦“靶向治療”策略，推薦ACS高危風(fēng)險人群LDL-C<1.8 mmol/L(70 mg/dL)或基線LDL-C水平在1.8～3.5 mmol/L(70～135 mg/dL)時LDL-C至少降低50%[12]。2017年美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會/美國內(nèi)分泌學(xué)會(AACE/ACE)血脂異常管理指南推薦心血管事件極高危人群LDL-C<55 mg/dL[13]，而2017ESC STEMI指南還提出STEMI患者應(yīng)長期維持高強(qiáng)度他汀類藥物治療[1]。

3 早期治療

ACS患者早期應(yīng)用他汀類藥物降脂治療的臨床獲益已被證實(shí)。在PROVE IT-TIMI 22研究中，主要終點(diǎn)事件累積風(fēng)險比(HR)的下降程度在第15天至4個月內(nèi)都是相當(dāng)?shù)?。而治療組與對照組間復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險在30 d時差異就已經(jīng)具有了統(tǒng)計學(xué)意義，并延續(xù)至整個隨訪期[5]。

MIRACL研究亦證實(shí)了短期內(nèi)應(yīng)用阿托伐他汀即可降低ACS患者心血管事件風(fēng)險。3 086例ACS患者在入院后的4 d內(nèi)隨機(jī)分配到80 mg/d阿托伐他汀組和安慰劑對照組，并隨訪16周。主要終點(diǎn)為全因死亡、心肌梗死、心搏驟停復(fù)蘇及需要急診住院治療的復(fù)發(fā)性心肌缺血癥狀等。結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療組終點(diǎn)事件發(fā)生率為14.8%，對照組為17.4%(HR=0.84，95%CI為[0.70，1]，P=0.048)[4]。

然而，A-Z研究的Z階段未能證實(shí)早期啟用他汀類藥物治療的作用。該研究使用辛伐他汀比較早期強(qiáng)化降脂治療和稍晚非強(qiáng)化治療的區(qū)別。結(jié)果顯示，在隨機(jī)化后的4個月內(nèi)，兩個治療組主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率間沒有明顯差別(HR=1.01,95%CI為[0.83，1.25],P=0.89)。而4個月之后，早期強(qiáng)化治療組顯著地降低了主要心血管事件風(fēng)險，達(dá)25%(6.8% vs 9.3%,P=0.02)。值得注意的是，A-Z研究的受試者在該研究的A階段應(yīng)用了糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑，且超過50%的患者在研究早期接受了血管介入治療，這些治療均可降低早期非致死性復(fù)發(fā)性缺血事件發(fā)生率，從而低估了他汀治療的作用[7]。

2013年ACC/AHA指南推薦患者在出院前啟用他汀類藥物治療[11],而2016年ESC/EAS指南則明確表明ACS患者應(yīng)在住院后的1～4 d內(nèi)啟用他汀類藥物[12]。ACS患者盡早啟動他汀類藥物治療已被公認(rèn)。

4 他汀之外：依折麥布

依折麥布通過抑制小腸內(nèi)膽固醇的吸收，減少小腸內(nèi)膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)，使得肝臟膽固醇貯量降低，從而增加血液中膽固醇的清除。

IMPROVE-IT研究是一項里程碑式的研究，其首次提出了非他汀類降脂藥物與標(biāo)準(zhǔn)他汀治療結(jié)合對ACS患者長期心血管預(yù)后的影響。18 114例ACS患者在發(fā)病后的10 d內(nèi)被隨機(jī)分配至10 mg依折麥布聯(lián)合40 mg辛伐他汀組或40 mg辛伐他汀單藥治療組。聯(lián)合組較單藥組LDL-C平均水平進(jìn)一步下降多達(dá)24%(53.7 mg/dL vs 69.5 mg/dL,P<0.001)。7年內(nèi)的主要終點(diǎn)事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈血運(yùn)重建治療和卒中)發(fā)生率(32.7% vs 34.7%,P=0.016)及心肌梗死風(fēng)險(13.1% vs 14.8%，P=0.002)在聯(lián)合組均顯著地降低。聯(lián)合組的安全性和耐受性也被該研究所證明。該研究再次證明了“LDL假說”的概念，并證實(shí)了應(yīng)用依折麥布進(jìn)行強(qiáng)化LDL-C降低治療對ACS患者有益[14]。

近年來，各大指南均推薦過高劑量他汀治療后仍不能達(dá)到LDL-C目標(biāo)水平的患者，考慮加用依折麥布[1，9-10]。

5 他汀之外：PCSK9抑制劑

PCSK9通過促進(jìn)LDL受體的降解來調(diào)節(jié)血脂代謝，因此阻斷PCSK9、抑制LDL受體的降解即可增加血液中LDL-C的清除。PCSK9抑制劑是一種新型降脂藥物，可用于家族性高血脂癥、他汀不耐受和心血管事件高危風(fēng)險而降脂治療不能達(dá)標(biāo)的患者。研究表明，使用最大耐受劑量他汀類藥物的患者加用PCSK9抑制劑后，LDL-C水平可進(jìn)一步降低達(dá)40%～70%[15]。亦有研究表明，心肌缺血時PCSK9水平將上調(diào)，并與冠脈斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)，故PCSK9抑制劑因其多效性作用被認(rèn)為是ACS的新型治療策略[16]。

一項匯總了24個Ⅱ期或Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的薈萃分析評估了PCSK9抑制劑的療效和安全性。該研究納入了10 159例家族性、非家族性或非特異性高膽固醇血癥的患者。結(jié)果顯示，應(yīng)用PCSK9抑制劑的患者具有更低的全因死亡率(OR=0.45，95%CI[0.23，0.86]，P=0.015)和心肌梗死風(fēng)險(OR=0.49，95%CI[0.26，0.93]，P=0.030)。安全性方面，加用PCSK9抑制劑并不增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險[15]。

近期公布結(jié)果的FOURIER研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，其評估了PCSK9抑制劑Evolocumab單抗在動脈粥樣硬化性心血管 疾病(ASCVD)患者中的臨床療效。27 564例患者被隨機(jī)分配至Evolocumab治療組(140 mg每2周或420 mg每月)或?qū)φ战M。主要復(fù)合終點(diǎn)事件為心血管死亡、心肌梗死、卒中、再入院治療的不穩(wěn)定型心絞痛或冠脈血運(yùn)重建，平均隨訪周期為2.2年。結(jié)果顯示，在48周時治療組相較對照組LDL-C水平下降了59%(P<0.001)。與安慰劑相比，Evolocumab單抗顯著地降低了主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(9.8% vs 11.3%，HR=0.85，95%CI[0.79，0.92]，P<0.01)，此結(jié)果在各亞組中是一致的，包括基線LDL-C水平在最低四分位數(shù)的患者組(中位LDL-C基線水平為1.9 mmol/L)。除注射部位局部反應(yīng)(2.1% vs 1.6%)外，治療組及對照組間不良事件發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義[17]。

GLAGOV研究則評估了PCSK9抑制劑Evolocumab單抗對曾應(yīng)用他汀類藥物治療的患者冠脈動脈粥樣硬化進(jìn)程的影響。該研究共納入了968例受試者，其被隨機(jī)分配到Evolocumab治療組(420 mg/月)或?qū)φ战M，并治療76周。其中有846例患者在治療結(jié)束后應(yīng)用血管內(nèi)超聲評估了冠脈斑塊的體積。結(jié)果顯示，Evolocumab顯著降低了LDL-C水平(36.6 vs 93 mg/dL，P<0.001)并縮小了冠脈斑塊體積(64.3% vs 47.3%，P<0.001)。治療組及對照組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率沒有顯著差異[18]。

此外，ACS患者應(yīng)用alirocumab單抗治療的心血管終點(diǎn)事件風(fēng)險的評估研究(ODYSSEY OUTCOMES，NCT01663402)正在世界范圍內(nèi)有ACS既往史的患者中開展[19]。Bococizumab單抗也進(jìn)行了臨床研究，但因其較高的免疫原性及較少的長期獲益而在2016年11月提前終止[20]。

6 LDL-C以外的血脂目標(biāo)及管理

其他血脂指標(biāo)，例如高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及三酰甘油(TG)也被認(rèn)為與心血管事件相關(guān)[21]。PROVE IT-TIMI 22研究的事后分析顯示更低水平的HDL-C和更高水平的TG與心血管事件相關(guān)[22]。然而，兩個大型的以心血管疾病患者為研究目標(biāo)的臨床試驗(yàn)均未能證實(shí)非諾貝特單藥治療或與他汀聯(lián)合治療在糖尿病患者預(yù)防心血管事件中獲益[23-24]。此外，由于橫紋肌溶解和肝毒性風(fēng)險，貝特類藥物聯(lián)合他汀治療并不被推薦。

煙酸類藥物也可改善HDL-C和TG水平。然而，兩個大型的臨床試驗(yàn)未能證明煙酸聯(lián)合他汀治療的獲益[25-26]。相反，由于增加嚴(yán)重不良事件風(fēng)險[26]，煙酸類藥物當(dāng)前并不被認(rèn)可。

有報道指出，二十碳五烯酸(EPA)不僅能改善血脂指標(biāo)，還具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用[27]。排除了ACS患者的日本EPA血脂介入研究(JELIS)表明EPA聯(lián)合他汀類藥物治療可預(yù)防心血管事件[28]。然而，另一項研究則顯示EPA不能降低心肌梗死患者的心血管事件風(fēng)險[29]。如何治療低HDL-C和高TG水平的ACS患者當(dāng)前還并不清楚，這需要更多的研究來探索。

7 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)抑制劑

CETP曾被認(rèn)為是血脂控制的新一代目標(biāo)。CETP將膽固醇酯從HDL-C轉(zhuǎn)運(yùn)到載脂蛋白B(ApoB)上(包含極低密度脂蛋白在內(nèi)的脂蛋白)。CETP在心肌梗死的急性階段增加，并造成不良預(yù)后[30]。盡管被大家所期待，但關(guān)于CETP抑制劑的三個大型臨床研究并未能證明他們的獲益[31-33]。

近期公布的REVEAL研究評價了CETP抑制劑Anacetrapib在ASCVD患者中的脂質(zhì)修飾作用。30 449例長期應(yīng)用阿托伐他汀的ASCVD患者被隨機(jī)分配到Anacetrapib治療組(100 mg/d)或?qū)φ战M。主要復(fù)合終點(diǎn)為冠脈死亡、心肌梗死或冠脈血運(yùn)重建治療。結(jié)果顯示，平均隨訪4.1年，治療組平均HDL-C水平較對照組增高104%(1.12 mmol/L即43 mg/dL)，而LDL-C水平降低41%(0.68 mmol/L即26 mg/dL)，治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于對照組(10.8% vs 11.8%，RR=0.91,95%CI[0.85，0.97]，P=0.004)。然而，根據(jù)他汀類藥物治療的研究數(shù)據(jù)，治療組非HDL-C水平下降(17 mg/dL)預(yù)計應(yīng)降低10%的冠脈死亡或心肌梗死風(fēng)險。因此，本研究中HDL-C水平增高所來的臨床獲益未能達(dá)到預(yù)期[34]，而其臨床獲益與非HDL-C水平下降有關(guān)。

8 總 結(jié)

眾多臨床試驗(yàn)和薈萃分析已奠定了他汀類藥物在脂質(zhì)管理方面的一線用藥地位，早期、強(qiáng)化他汀降脂治療可降低ACS后心血管事件的發(fā)生風(fēng)險亦為大家所公認(rèn)。目前，越來越多的證據(jù)支持LDL-C水平不達(dá)標(biāo)或存在他汀不耐受情況的ACS患者加用依折麥布或PCSK9抑制劑治療。關(guān)于新一代降脂藥物的研究仍在進(jìn)行中，我們期待脂質(zhì)管理在不久的將來會涌現(xiàn)更多更有效的手段。