張 娟 綜述，李妙齡 審校

（醫(yī)學電生理教育部重點實驗室；心血管預防和治療協(xié)同創(chuàng)新中心；西南醫(yī)科大學心血管醫(yī)學研究所，四川瀘州646000）

長QT綜合征(long QT syndrome,LQTS)又叫復極延遲綜合征(delay repolarization syndrome)，是一種臨床上表現(xiàn)為心悸、暈厥、心源性猝死且易發(fā)生惡性室性心律失常的遺傳性心臟離子通道病[1]，常于青少年發(fā)病，是青少年猝死的主要原因，最新研究報道其發(fā)病率為1∶2 500[2]。心電圖上的表現(xiàn)是QT間期延長、QT離散度增加，T波變化：T波高尖、T波雙峰或低平或?qū)挻?，U波幅度增高。LQTS的特點是男性QTcda＞ 450 ms、女性QTcda＞ 460 ms，由于性激素對心肌復極的影響使女性QTc通常更長。雌二醇可延長QT間期，而睪酮和黃體酮則縮短[3]?？砂橛惺倚孕穆墒С＃瑫炟屎桶d癇發(fā)作[4]。本文對長QT綜合征的最新研究情況做一綜述，對臨床合理用藥具有一定的指導作用。

1 長QT綜合征的臨床分型

依據(jù)長QT綜合征有無繼發(fā)因素將其分為遺傳性長QT間期延長綜合征(hereditary long QT syndrome,hLQTS)和獲得性長QT間期延長綜合征(acquired long QT syndrome,aLQTS)兩種。遺傳性LQTS有兩種類型分別為常染色體隱性遺傳的Jervell-Lange-Nielsen(JLN)綜合征和常染色體顯性遺傳的Romano-Ward(RW)綜合征。在病理狀態(tài)、藥物、環(huán)境等影響下都易誘發(fā)長QT癥狀。有研究證實藥物誘發(fā)的LQTS與遺傳變異有關(guān)。目前，已發(fā)現(xiàn)的LQTS致病基因有15個亞型，最常見的3種致病基因是KCNQ1(LQT1)、KCNH2(LQT2)和SCN5A(LQT3)，約占遺傳性LQTS患者的90%以上[5]。其中，我國最常見的LQTS類型是LQT2[6]。

1.1 長QT綜合征1型(KCNQ1)

LQT1占所有基因的30%～34%。LQT1的致病基因是KCNQ1，KCNQ1突變會影響緩慢延遲整流鉀電流（IKs）功能，導致IKs電流減少，引起LQT1。在運動過程中QTc延長，輕度運動也會增加心臟事件的風險。KCNQ1通常和KCNE1發(fā)揮協(xié)同作用。心肌中KCNQ1與KCNE1基因編碼的蛋白組合成Kv7.1通道，形成控制心肌細胞APD的IKs電流[7]。在2018年，馬開龍[8]對KCNQ1基因孔區(qū)導致LQT1的機制進行了研究，發(fā)現(xiàn)KCNQ1基因孔區(qū)突變對通道蛋白的生成和轉(zhuǎn)運無影響，而是引起通道開放障礙導致IKs功能缺失。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)LQT1家族中新的致病基因突變位點KCNQ1 p.Thr312del，并證實其伴常染色體顯性遺傳，所有突變攜帶者都表現(xiàn)出QT間期延長，并且在運動或情緒緊張期間經(jīng)歷了復發(fā)性暈厥。李燕[10]建立尖端扭轉(zhuǎn)型室速（torsade de pointes,TDP）模型并給予豚鼠離體心臟不同濃度?；撬徭V（TMCC），此時豚鼠離體心臟跨室壁復極離散度未見顯著性增大且心臟不穩(wěn)定性程度降低。2 mM和4 mM TMCC可使TDP發(fā)生率顯著降低，說明TMCC對LQT1患者出現(xiàn)的TDP有療效。安夢瑤[11]觀察到TDP的發(fā)生率約為85.71%，1 mM、2 mM和4 mM TMCC可使發(fā)生TDP的概率分別降至71.42%、14.28%和0%。這為LQT1患者的治療提供了有力的依據(jù)。然而，吳寸草等[12]指出LQT1患者的表型具有一定的隱蔽性，約20%～40%靜息心電圖QTc間期正常的隱匿性LQT1患者，仍然有發(fā)生惡性心臟事件的風險。因此對LQT1的家族成員進行基因篩查至關(guān)重要，同時需在臨床中引起重視。

1.2 長QT綜合征2型(KCNH2)

LQT2的致病基因位于7q35～7q36，并由15個外顯子組成的KCNH2，該基因編碼快速延遲整流鉀通道（IKr）。IKr是心肌細胞復極3期的主要電流，在心肌細胞復極過程中至關(guān)重要[13]。hERG通道突變導致其功能喪失最終引起LQT2，有研究表明生物化學測定法對探測hERG通道轉(zhuǎn)運具有明顯的作用，但是這種方法存在一些潛在的局限性。Kanner SA等[14]指出開發(fā)一種光學高通量流式細胞儀來監(jiān)測表面和總hERG蛋白表達，這有助于探究LQT2轉(zhuǎn)運缺陷的潛在機制，并且還可測定新的hERG蛋白運輸校正物，了解調(diào)節(jié)hERG轉(zhuǎn)運的機制及對LQT2的調(diào)控機制，這對LQT2病理生理學研究意義重大。藥物不良反應、低鉀、遺傳等因素均會抑制IKr電流，從而引起LQT2[14]，藥物性LQTS較為常見。潘瑩瑩等[6]對抗心律失常藥物E-4031誘發(fā)的LQT2進行了研究。采用酶解法獲得豚鼠單個心室肌細胞，利用全細胞膜片鉗技術(shù)分別在正常和hERG通道阻斷劑E-4031存在條件下，記錄3個濃度楸毒素（MTX）對動作電位時程的影響，結(jié)果表明楸毒素能縮短QT間期，降低復極跨室壁離散度（TDR），減小電生理平衡指數(shù)和縮短動作電位復極時程，因此楸毒素具有抗E-4031所致LQT2的作用[14]。而β-受體阻滯劑只對一部分LQT2患者有效，因此，在臨床上更加需要針對LQT2患者除β-受體阻滯劑以外的備選藥物。劉洋等[15]研究表明維拉帕米能通過縮小心肌TDR有效抑制LQT2患者TDP的發(fā)生。所以，對于β-受體阻滯劑治療無效、有β-受體阻滯劑等使用禁忌的LQT2患者，維拉帕米能作為藥物治療的另一種選擇。有研究報道，普萘洛爾與其他β-受體阻滯劑藥物不同，普萘洛爾阻斷IKr，導致LQT2療效降低。

1.3 長QT綜合征3型(SCN5A)

LQT3的致病基因位于5號染色體p21～24，由28個外顯子組成并編碼心肌細胞膜上電壓門控鈉通道(Nav1.5)的α亞單位的SCN5A。SCN5A基因突變主要是抑制鈉通道失活使復極間期延長。SCN5A突變會得到混合臨床或生物物理表型，突變可導致晚期INa的增加和峰值INa的減少，從而同時表現(xiàn)出功能獲得和功能喪失特征。Hu RM等[16]研究發(fā)現(xiàn)抗心律失常藥物美西律可抑制SCN5A-N406K突變引起的晚期INa增加，并恢復降低的峰值INa密度，表明美西律對混合生物物理表型具有雙重挽救作用。LQT3患者在睡眠或休息狀態(tài)下可能觸發(fā)TDP，但也有臨床報道部分病例在非心動過緩時發(fā)生，比如運動或精神緊張時，約占LQT3患者的10%左右[17]。β-受體阻滯劑在LQTS患者臨床治療中占有優(yōu)勢，明顯減少惡性事件的發(fā)生。然而β-受體阻滯劑對于LQT3患者的治療一直備受爭議。Schwartz等[18]研究報道了670例有不良心臟事件患者應用β-受體阻滯劑的治療效果，其中LQT3患者有65例（6.7%），結(jié)果顯示在LQT1和LQT2中病死率是4%，而在LQT3患者中病死率達到了17%，認為可能使用β-受體阻滯劑不能減少LQT3患者病死率，這對LQT3患者臨床使用β-受體阻滯劑產(chǎn)生了擔憂。然而最近的研究推翻了β-受體阻滯劑對LQT3患者無效的觀點，證實β-受體阻滯劑對LQT3患者臨床治療有效，普萘洛爾最為顯著[19]。但是因為普萘洛爾半衰期短需要每天多次給藥。對于不耐受者和不能一天多次服藥的患者不提倡使用。

1.4 長QT綜合征4型(ANK2)

長QT綜合征4型由ANK2突變引起，發(fā)病率不超過總LQTS病例的1%。在2003年，ANK2被確定為LQTS綜合征的致病基因，并且是第一個編碼非離子通道蛋白的基因。Cunha等[20]指出ANK2的突變增加房性快速性心律失常如房顫和心房撲動的易感性。在青年群體ANK2突變攜帶者身上發(fā)生房顫的發(fā)病率增高，然而房顫又與LQTS息息相關(guān)。ANK2編碼錨蛋白-B，由于其與錨蛋白-B息息相關(guān)，又將其命名為“錨蛋白-B綜合征”。錨蛋白-B由四個結(jié)構(gòu)域組成：與靶向膜蛋白關(guān)聯(lián)所需的MBD、血影蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域、死亡結(jié)構(gòu)域和C端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域[21]。研究證實錨蛋白-B的功能異常與心血管疾病有著密切聯(lián)系[22]。Swayne等[4]發(fā)現(xiàn)了ANK2新的突變體p.Ser646Phe，ANK2 c.1937C＞T會導致p.Ser646Phe突變體形成。并指出p.S646F突變體會改變錨蛋白-B的表達以及影響體外細胞系和原代心肌細胞的活性。

1.5 長QT綜合征型5(KCNE1)

LQT5的突變基因是KCNE1，它是由3個外顯子編碼129個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，位于第21號染色體q22上，是編碼IKs蛋白的β亞單位。KCNE1又稱為Mink。Mink是一種具有單跨膜結(jié)構(gòu)域的小蛋白，含有129個氨基酸。KCNE1基因突變很少見，約占所有LQTS突變的3%[23]。LQT5突變使IKs電流減少，電流降低使動作電位復極化延長，促使室性心動過速的發(fā)生。Major P等[24]研發(fā)了長QT綜合征5型（LQT5）家兔模型，該模型具有心臟特異性表達突變型（G52R）KCNE1 β亞基的通道，并且編碼IKs。該模型對因復極紊亂引起的心律失常和心臟猝死機制研究意義重大。

1.6 長QT綜合征6型（KCNE2）

長QT綜合征（LQT6）的致病基因是KCNE2，該基因位于第21號染色體q22上，并且能夠編碼Mink相關(guān)肽MiRP1，其患病率相對較低，約為0.000 5%[25]。KCNE2對維持心肌電生理至關(guān)重要。KCNE2突變影響心室復極，致使心律失常的發(fā)生。KCNE2是一種編碼輔助因子或β亞基的基因，能夠調(diào)節(jié)多種電壓門控離子通道[26]。迄今為止，已經(jīng)證明KCNE2調(diào)節(jié)hERG、KCNQ1-3、Kv3.1、Kv3.2、Kv4.2、Kv4.3、Kv1.5和HCN（起搏電流）心臟離子通道α亞基[27]，但是，KCNE2與離子通道相互作用的分子基礎(chǔ)和特異性很大部分是未知的，這些問題亟須解決。Roberts JD等[28]指出由KCNE2編碼的電壓門控通道β亞基突變引起的6型長QT綜合征（LQT6）的洞察是有限的，證實KCNE2變異不是導致LQTS潛在的罪魁禍首。我們應該進一步驗證其臨床表型。

1.7 長QT綜合征7型（KCNJ2）

長QT綜合征7型又叫做Andersen-Tawil綜合征（ATS）[29]，它是一種罕見的遺傳性多系統(tǒng)通道疾病，以常染色體顯性遺傳方式遺傳，發(fā)病率低于1∶1 000 000。LQT7由位于17號染色體上的KCNJ2基因突變引起，KCNJ2基因編碼內(nèi)向鉀通道蛋白Kir 2.1。KCNJ2蛋白由包含選擇性孔區(qū)域的兩個跨膜結(jié)構(gòu)域組成，臨床表現(xiàn)有周期性麻痹，QT間期延長的室性心律失常和脊柱彎曲、趾彎曲、眼睛寬廣、耳朵傾斜等畸形特征，這些表現(xiàn)并不是所有患者都存在。盡管斑馬魚與人類的解剖學有所不同，但是斑馬魚基因組和電生理學與人類較為相似，近年來，斑馬魚已成為人類疾病的醫(yī)學生物模型[30]，其中之一就是長QT綜合征。到目前為止，研究LQT7綜合征的斑馬魚模型逐漸成為熱點。2013年通過建造LQT7綜合征的斑馬魚模型，比較野生型KCNJ2-12和攜帶人類LQT7突變的突變體KCNJ2-12導入斑馬魚胚胎的特征，鑒定出反映人類LQT7患者畸變特征[31]。

1.8 長QT綜合征8型（CACNA1C）

長QT綜合征8型又叫Timothy綜合征（TS），它是一種罕見的多系統(tǒng)疾病，TS是由調(diào)節(jié)L-型鈣通道功能的CACNA1C基因突變引起的。最常見的臨床表現(xiàn)是由于L-型鈣通道突變引起的QTc延長、皮膚畸形、心臟異常和認知障礙。TS1型占絕大多數(shù)TS病例，TS1型是一種常染色體顯性疾病。它是由編碼CaV1.2蛋白的CACNA1C外顯子8a突變引起[32]。心臟異常是幾乎所有TS診斷的基礎(chǔ)，包括復極異常，如QTc為480～700 ms、房室傳導阻滯和T波交替、結(jié)構(gòu)性缺陷也很常見[33]。導致死亡的主要原因是室性快速性心律失常，其存在于80%的個體中。TS2型和TS3型由CACNA1C的外顯子8突變引起。外顯子8與外顯子8a互相排斥，外顯子8 mRNA表達在大多數(shù)組織中占主要地位[34]。大量研究指出CACNA1C基因突變，電壓依賴性鈣通道失活，導致細胞內(nèi)鈣超載和動作電位時程延長。

1.9 長QT綜合征9型(CAV3)

長QT綜合征9的突變基因是位于細胞膜微囊內(nèi)的CAV3。CAV3基因突變，CAV3與Nav1.5相互作用，晚鈉電流明顯增大，導致LQT9。先前報道的LQT9患者在心電圖上顯示U波，這一特征又與Kir2.1功能喪失相關(guān)[35]。在2013年，首次報道了Cav3和Kir2.1之間的聯(lián)系，Cav3突變包括：F97C-Cav3，P104L-Cav3和T78M-Cav3顯著降低IK1密度。這種效應與Kir2.1表達降低有關(guān)。Kir2.1的功能喪失與晚鈉電流增加有關(guān)，復極化延長并導致Cav3突變LQT9的產(chǎn)生。

1.10 長QT綜合征10型（SCN4B）

長QT綜合征10型的致病基因是位于11號染色體上的SCN4B基因，它由5個外顯子組成，該基因編碼的蛋白質(zhì)是幾種鈉通道β亞基之一，這些亞基與電壓門控α亞基相互作用以改變鈉通道動力學，編碼的跨膜蛋白與SCN2A形成鏈間二硫鍵。SCN4B基因編碼心肌離子通道β4亞基并一起形成Nav1.5通道復合體，SCN4B基因突變，Nav1.5通道的功能改變而影響晚鈉電流，故導致LQT10[36]。

1.11 長QT綜合征11型（AKAP9）

長QT綜合征11型的致病基因是位于7q21.2上的AKAP9（YOTIAO）基因，由55個外顯子組成，AKAP9是AKAPs家族成員之一。該基因編碼A-激酶錨定蛋白，參與鉀通道及L-型鈣通道的磷酸化調(diào)控。AKAP9突變，IKs將受到抑制，引起LQT11。研究發(fā)現(xiàn)患有SCN4B突變p.V162G的房顫患者均具有QT間期延長，并且先證者的母親已被診斷為患有長QT綜合征。Tan等[37]對292例嬰兒猝死綜合征患者進行了SCN4B基因分型，發(fā)現(xiàn)雜合突變p.S206L，突變率約為0.34%。功能分析顯示，這種突變加劇了晚鈉電流并增加了心室動作電位時程。這些發(fā)現(xiàn)表明，AF可能與長QT綜合征以及嬰兒突然死亡具有共同的遺傳起源?？紤]到先天性長QT綜合征可能是惡性室性心律失常的致死因素，且突變的SCN4B基因與嬰兒突然死亡有關(guān)，此研究具有重要的臨床意義。

1.12 長QT綜合征12型（SNTA1）

SNTA1基因是LQT12的致病基因，該基因位于20號染色體20q11.21上，由8個外顯子組成。SNTA1基因是細胞質(zhì)外周膜支架蛋白，是胞漿結(jié)合蛋白家族成員之一。SNTA1的N端PDZ結(jié)構(gòu)域，能與心肌鈉通道Nav1.5形成α亞基（SCN5A）的C端相互作用，該基因還能與心臟鈉通道與心肌細胞中的一氧化氮合酶-PMCA4b（細胞質(zhì)膜Ca-ATP酶亞型4b）復合物相互作用。該基因是長QT綜合征（LQTS）和嬰兒猝死綜合征（SIDS）的易感基因位點。

1.13 長QT綜合征13型（KCNJ5）

KCNJ5是長QT綜合征13型的致病基因，該基因位于11q24.3、由5個外顯子組成、編碼內(nèi)向整流K+通道亞基Kir3.4（又稱為GIRK4）。有研究證明Kir3.4通道在人心室心內(nèi)膜和心外膜中表達，但不在中層心?。∕細胞）中表達[38]。因此，LQT13患者Kir3.1/3.4通道電流的減少可能通過延長心外膜和心內(nèi)膜中的動作電位時程（APD）而導致QT延長和正常范圍Tp-Te間期，但不會延長中層心肌細胞動作電位[39]。

1.14 長QT綜合征14型（CALM1）

QT綜合征13型的致病基因是位于14q32.11，由7個外顯子組成的CALM1，該基因是編碼EF-手性鈣結(jié)合蛋白家族的成員。編碼磷酸化激酶的四個亞基。在第7號染色體和X染色體上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩個假基因。

1.15 長QT綜合征15型（CALM2）

CALM2是長QT綜合征15型的致病基因。據(jù)報道，CALM2基因是鈣調(diào)蛋白基因家族的成員。CALM1、CALM2和CALM3能編碼相同的CaM蛋白，但是它們在核苷酸水平上不同。鈣調(diào)蛋白是鈣信號轉(zhuǎn)導通路、細胞周期進程和增殖中發(fā)揮作用的鈣結(jié)合蛋白。CaM通過Ca離子信號直接或間接通過CaMKII調(diào)節(jié)心肌電生理[40]。CALM的突變引起LQTS，包括LQT14和LQT15[41]。

2 長QT綜合征的臨床治療

LQTS的治療包括藥物治療（主要是β受體阻滯劑），以及裝置治療[主要是植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器（ICD）]，外科治療[主要是左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LCSD）]。β-受體阻滯劑是治療長QT綜合征患者的首選藥物[42]，其能有效預防心臟事件的發(fā)生。β-受體阻滯劑根據(jù)受體的選擇性不同分為三類：①非選擇性的β-受體阻滯劑：競爭性阻斷β1和β2腎上腺受體，阻斷血糖上β2腎上腺受體，增加周圍動脈血管阻力，其代表藥為普萘洛爾。②選擇性β1受體阻滯劑：特異性阻斷β 1腎上腺受體，對β2受體的影響小，代表藥物比索洛爾和美托洛爾等。③具有周圍血管舒張功能的β-受體阻滯劑：不僅可以通過阻斷α 1受體，產(chǎn)生周圍血管舒張作用，其代表藥卡維地洛和阿羅洛爾等；也可以通過激動β3受體，產(chǎn)生血管舒張作用，如奈必洛爾。然而不同的β-受體阻滯劑治療不同基因型的長QT綜合征患者療效有差異，其藥理學和藥代動力學特性都有明顯不同。Chockalingam等[43]比較了β-受體阻滯劑中普萘洛爾、美托洛爾和納多洛爾對LQTS患者的臨床效果。由于普萘洛爾具有很好的脂溶性和耐受性，且能通過血腦屏障，還具有鈉離子通道阻滯作用、減少峰值及其晚鈉電流等作用，使其在LQTS患者治療上占主要地位。納多洛爾能降低部分峰鈉電流，美托洛爾則對電流無影響。綜上說明普萘洛爾在治療LQTS患者療效優(yōu)于其它β-受體阻滯劑。也有研究報道納多洛爾在預防LQTS患者突發(fā)性心臟事件方面非常有效，并且從實踐的角度來看，它與普萘洛爾具有相同或非常相似的功效，但機理是否相似尚不明確。Steinberg C等[44]對114名長QT綜合癥患者進行隨訪，59名患者接受比索洛爾治療，39名接受阿替洛爾治療，16名接受納多洛爾治療，結(jié)果顯示比索洛爾組只發(fā)生1例心臟事件，納多洛爾治療組無1例發(fā)生，納多洛爾在治療長QT綜合癥患者有療效，比索洛爾可作為臨床候選藥物。這對臨床用藥提供了參考。有研究證實β-受體阻滯劑對不同LQTS亞型有不同的臨床藥效，指出β-受體阻滯劑可有效降低LQT1和LQT2心臟事件的風險，但對LQT3患者療效有差異：β-受體阻滯劑只能降低女性患病風險，對男性無效[45]。綜上說明β-受體阻滯劑治療不同LQTS亞型存在差異。在臨床上LQT1和LQT2患者多用β-受體阻滯劑治療，而對LQT3患者的治療多傾向于植入ICD。對于反復性暈厥，并且有心源性猝死（SCD）家族史或?qū)λ幬锊荒褪艿腖QTS患者，同樣可以選擇植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器。2001年，可穿戴式心律轉(zhuǎn)復除顫器（WCD）在臨床上使用，Owen HJ等[46]指出對于LQTS患者，可以考慮將WCD視為心臟驟停高風險患者的治療手段，同時進行LQTS風險分層并啟動個性化LQTS治療方案，這對LQTS患者的治療提供了參考。此外，當患者出現(xiàn)可逆的短期并發(fā)癥時，ICD治療或短期使用QT間期延長藥物治療，這將使患者的風險增加，而WCD是一種有益的干預措施。左心交感神經(jīng)切除術(shù)（LSCD）是一種有效但很少進行的手術(shù)，LCSD在減少LQTS患者的心律失常負荷方面具有重要作用，但不能完全消除LQTS患者的急性和長期并發(fā)癥[47]。

3 結(jié) 語

隨著對長QT綜合征的逐漸深入了解，新的LQTS亞型、致病機制不斷被發(fā)掘，給LQTS患者的治療提供新的思路。長QT綜合征是青少年及兒童猝死的主要原因，不同LQTS亞型發(fā)病率不同，有的亞型發(fā)病率極低，沒有得到足夠的重視，應當加強對患病率低的LQTS亞型的重視及其發(fā)病機制的研究，將為醫(yī)務工作者對該病的治療提供可靠的理論基礎(chǔ)。而且不同β-受體阻滯劑藥物對不同發(fā)病機制的長QT綜合征臨床療效差異巨大，臨床合理用藥尤為重要。