蔡歡 綜述 何玉秀 審校

(河北師范大學(xué)體育學(xué)院 人體運(yùn)動(dòng)生物信息測(cè)評(píng)河北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050024)

心力衰竭(heart failure,HF)是指由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室收縮或舒張能力受損，進(jìn)而引起一系列病理生理變化的臨床綜合征。2016 年歐洲HF指南根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)將HF分成 3 種類型:射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)中間范圍的心力衰竭 、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF),并提出了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》推薦其基本治療采用“金三角”方案(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑)[2]使HFrEF得到了有效的治療；但HFpEF患病率明顯增加，大約50%的HF患者需每年住院治療[3-4]。目前尚無有效的治療方法來降低HFpEF的發(fā)病率和死亡率。由于糖尿病合并HFrEF患者的平均存活期只有 4 年，所以HF預(yù)后對(duì)糖尿病患者的預(yù)后非常重要，一般情況下降糖藥對(duì)HF的治療無益，甚至可能會(huì)增高HF風(fēng)險(xiǎn)。如何解決糖尿病合并HFpEF這一問題呢？近年來研究發(fā)現(xiàn)有氧間歇運(yùn)動(dòng)(aerobic intermittent training，AIT)更加適合糖尿病合并HFpEF患者，因其在相同或較少能耗的情況下提高HF患者的攝氧量峰值(peak oxygen uptake，VO2peak)，提高心臟收縮舒張功能，改善心肌細(xì)胞的糖脂代謝紊亂，提高心肌細(xì)胞線粒體功能，抑制交感神經(jīng)重塑，從而提高心臟功能，加速心臟患者的康復(fù)進(jìn)程，降低死亡率。因此可作為對(duì)糖尿病合并HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)治療方法?，F(xiàn)就AIT對(duì)糖尿病合并HFpEF患者的保護(hù)作用及機(jī)制進(jìn)行探討，為糖尿病合并HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 AIT

AIT是高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練的一種方式，其處方常用1～4 min強(qiáng)度為80%～145%最大輸出功率結(jié)合主動(dòng)間歇，其間歇期有氧供能占的比例大于無氧供能，能更好地提高機(jī)體的有氧能力，提高最大攝氧量(maximum oxygen uptake，VO2max)，適合心臟病患者康復(fù)的提高期(4～12周)和維持期(12周以后)[4]。

2 糖尿病與HEpEF

2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)提出[1],HFpEF的診斷應(yīng)滿足下列條件：HF的癥狀和/或體征，LVEF≥50%；利鈉肽水平升高；相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病(左心室肥厚或左心房擴(kuò)大)和/或舒張功能不全。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的發(fā)病率為29%～75%，致死率占糖尿病并發(fā)癥的70%[5]。DCM患者心臟功能改變，早期表現(xiàn)為舒張功能的障礙，隨著病程的延長逐漸影響收縮功能發(fā)展為HF，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)的減少[6]。此外，大多數(shù)糖尿病患者還會(huì)有其他的合并癥從而影響心臟功能，例如心肌缺血、瓣膜病等，患有糖尿病會(huì)加重這些病因?qū)π呐K的損害。Carolyn團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)HF的危險(xiǎn)因子——糖尿病，可在患者無冠心病、高血壓的前提下，通過小血管的內(nèi)皮損傷從而導(dǎo)致心肌缺血，或直接通過糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等直接損傷心肌引起無明顯臨床癥狀的HF，表現(xiàn)為舒張功能障礙但射血分?jǐn)?shù)(EF)正常(EF≥50%)即HFpEF，隨著病程的進(jìn)展會(huì)逐步向臨床HF發(fā)展，即臨床上表現(xiàn)出HF的癥狀——收縮功能障礙(EF<40%)即HFrEF[7]。

3 AIT對(duì)糖尿病合并HFpEF的保護(hù)作用

3.1 AIT改善心肌細(xì)胞生物能

HFpEF的發(fā)生與心肌生物能缺乏有關(guān)[3]。糖尿病引起的高血糖直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝異常，胰島素抵抗使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少，游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白增加，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量過度依賴FFA代謝。為了探究運(yùn)動(dòng)改善心肌糖脂代謝紊亂而且只有AIT可以提高心肌糖耐量的生理機(jī)制，Hafstad等[8]對(duì)C57BL/J6小鼠進(jìn)行了為期10周的AIT和中等強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)(moderate intensity continuous exercise，MICE)。AIT由4 min 85%～90%高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和2 min的主動(dòng)間歇運(yùn)動(dòng)組成，一共重復(fù)10次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIT運(yùn)動(dòng)后心肌底物利用率改變，葡萄糖有氧氧化提高1.4倍，F(xiàn)FA有氧氧化下降37%。為了探究其背后的機(jī)制，Hafstad等對(duì)低氧誘導(dǎo)因子-1α、乳酸脫氫酶、己糖激酶以及血管內(nèi)皮生長因子在運(yùn)動(dòng)后的表達(dá)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MICE只提高了血管內(nèi)皮生長因子的基因表達(dá)，而AIT使以上基因都顯著提高。此外，AIT降低過氧化物酶體增殖物受體-α(peroxisome proliferator-activated receptors alpha，PPARα)的表達(dá)，使心肌能量代謝正?；?。這與Chen等[9]的研究一致，糖尿病大鼠進(jìn)行8周游泳訓(xùn)練后，PPARα和脂肪酸轉(zhuǎn)位蛋白-36(fatty acid transfer protein-36，CD36)的信使核糖核酸(messenger RNA，mRNA)表達(dá)下降，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter-4，GLUT4)mRNA表達(dá)增加，糖尿病心臟代謝紊亂程度減輕。此外，AIT可以提高GLUT4的蛋白表達(dá)，提高丙酮酸脫氫酶的活性，從而提高葡萄糖的利用率，提高胰島素敏感性；CD36以及脂肪酸結(jié)合蛋白負(fù)責(zé)將FFA轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，提高其蛋白表達(dá)[10]。運(yùn)動(dòng)使骨骼肌脂肪代謝增加，降低血液中FFA水平，從而使輸送到心臟中的FFA減少。FFA是激活PPARα的配體，當(dāng)FFA減少時(shí)，PPARα活性降低，從而抑制CD36、脂肪酸結(jié)合蛋白的表達(dá)，減少心肌內(nèi)FFA的攝取與有氧氧化，使糖尿病心肌的糖脂代謝紊亂得到改善，心肌細(xì)胞生物能改善。

3.2 AIT提高心肌細(xì)胞線粒體功能

HFpEF的發(fā)生與與線粒體功能受損有關(guān)。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)是位于線粒體內(nèi)膜控制離子通透性的裝置，當(dāng)線粒體自由基增加或鈣負(fù)荷、MPTP通透性增加，基質(zhì)中的鈣離子更易通過MPTP，從而進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體外膜紊亂，釋放促細(xì)胞凋亡因子在線粒體內(nèi)外膜之間的空隙中[11]。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠心肌細(xì)胞中鈣離子攝取增加，MPTP開放閾值降低，導(dǎo)致線粒體能量代謝的失衡[12]。AIT可以通過降低MPTP的開放從而達(dá)到保護(hù)心臟的作用。Emter等[13]對(duì)主動(dòng)脈狹窄的小豬進(jìn)行為期15周的運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)AIT增加了MPTP的閾值，保護(hù)了線粒體的正常功能，但組成MPTP的蛋白如親環(huán)蛋白D腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)位蛋白的表達(dá)并無顯著變化。

AIT影響線粒體的分裂和融合，Jiang等[14]對(duì)心肌梗死的SD大鼠進(jìn)行了8周的AIT(4 min強(qiáng)度為80%～90% VO2max的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)結(jié)合3 min強(qiáng)度為65%～75% VO2max的間歇運(yùn)動(dòng))，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞融合蛋白N2(myocardial cell fusion protein，MFN2)和視神經(jīng)萎縮蛋白1表達(dá)減少，線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1(mitochondrial power-related proteins，DRP1)表達(dá)增加，表明心肌細(xì)胞融合減少，分裂增加；但AIT訓(xùn)練后，心肌線粒體功能失常減輕，表現(xiàn)為P/O比值增加，復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性增加，此外MFN2和視神經(jīng)萎縮蛋白1表達(dá)增加，DRP1表達(dá)下降，說明線粒體呼吸功能以及電子鏈傳遞加強(qiáng)。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，心肌梗死造成細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2-c-Jun氨基末端激酶-腫瘤抑制基因P53(ERK1/2-JNK1/2-P53)信號(hào)通路激活，而8周AIT則抑制了ERK1/2-JNK1/2-P53信號(hào)通路，從而降低DRP1的表達(dá)，減少了心肌線粒體的分裂。同樣，對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行AIT也提高了MFN2的表達(dá)[15]，說明運(yùn)動(dòng)可通過影響線粒體的分裂和融合從而影響線粒體動(dòng)力學(xué)。

3.3 AIT抑制交感神經(jīng)重塑，提高心肌收縮舒張功能

HFpEF患者心室舒張功能障礙與心肌交感神經(jīng)支配功能受損相關(guān)[16-17]。心室舒張功能障礙在HF的病理生理學(xué)上起重要作用，交感神經(jīng)過度活躍可能導(dǎo)致舒張功能障礙的發(fā)展，兒茶酚胺清除減少及組織外溢導(dǎo)致血漿中去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高，這進(jìn)一步使β腎上腺素受體下調(diào)而對(duì)刺激的反應(yīng)性降低。心臟β腎上腺素受體對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)性下降是導(dǎo)致HF進(jìn)展和臨床異常的原因。為了探討胰島素抵抗與HF、心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)系，Paolillo等[18]選擇150例EF為(32.5±9.1)%的患者，通過在交感神經(jīng)的突觸前神經(jīng)末梢，放射性123碘-間碘苯甲胍射頻下心肌顯像評(píng)估交感神經(jīng)功能，結(jié)果顯示，胰島素抵抗與非胰島素抵抗HF患者相比，心臟交感神經(jīng)支配的損傷更大。糖尿病造成心肌損傷，具體涉及肌絲功能的改變，因而HF的心臟保護(hù)作用可能發(fā)生在心肌細(xì)胞的水平[19]。糖尿病心肌病引起的HF交感神經(jīng)的損傷重于冠狀動(dòng)脈病變引起的HF[20]。Babbitt等[21]通過對(duì)非裔美國中老年人群經(jīng)過6個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組血管健康指數(shù)明顯好轉(zhuǎn)。

Tomczak等[22]對(duì)輕度HF患者進(jìn)行了一次性AIT(Wisloff的運(yùn)動(dòng)方案)，之后通過核磁共振成像檢測(cè)運(yùn)動(dòng)后6 min和30 min的左心室功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)30 min后左心室收縮功能增強(qiáng)，表現(xiàn)為LVEF增加2.4%(P<0.05)，說明AIT對(duì)輕度HF患者的心功能有改善作用。為了探討其機(jī)制，甄潔等[23]將健康雄性 Wistar 大鼠通過結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支建立心肌梗死后HF模型，術(shù)后4周隨機(jī)分為假手術(shù)安靜組(S組)、HF安靜組(H組)和HF運(yùn)動(dòng)組(HE組)。HE組進(jìn)行10周跑臺(tái)訓(xùn)練，S組和H組保持安靜狀態(tài)。用高壓液相色譜法檢測(cè)心肌和血漿去甲腎上腺素(NE)水平。結(jié)果顯示，與H組比較，HE組血漿和心肌NE含量降低，說明長期有氧運(yùn)動(dòng)可抑制心肌梗死后HF大鼠交感神經(jīng)重塑，改善心功能。

3.4 AIT增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量

糖尿病HFpEF患者由于心排血量減少、肺通氣量增加，從而限制了其運(yùn)動(dòng)能力。Smart等[24]對(duì)LVEF<30%的HF患者進(jìn)行了為期16周強(qiáng)度為70%VO2max的功率自行車運(yùn)動(dòng)干預(yù)(1 min運(yùn)動(dòng)，1 min休息，持續(xù)60 min)，發(fā)現(xiàn)可以提高患者VO2和通氣閾。同時(shí)，通過明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量表(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire,MLHFQ)，戴維斯心臟抑郁量表(Have-Davis cardiac depression scale)和健康調(diào)查簡表(Short form 36,SF-36)對(duì)患者進(jìn)行了生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，AIT可顯著提高HF患者的生活質(zhì)量，尤其是改善其心理健康，減輕抑郁情緒。此外，Ulbrich等[25]對(duì)LVEF<45%的HF患者進(jìn)行為期12周的AIT訓(xùn)練(3 min 95% AIT×3 min 70%間歇)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后VO2peak和6分鐘步行試驗(yàn)得分提高，并且顯著提高M(jìn)LHFQ量表中身體狀況、情緒狀況以及總體生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)；同時(shí)提高了SF-36量表中身體健康和心理健康兩個(gè)方向8個(gè)維度的得分。那么AIT對(duì)HFpEF患者如何呢？一項(xiàng)meta分析[26]納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明，3～6個(gè)月的單獨(dú)有氧訓(xùn)練或結(jié)合力量訓(xùn)練可提高HFpEF患者的有氧能力、耐力和生活質(zhì)量，是一種安全有效的治療方法。因此，AIT的安全性不僅體現(xiàn)在生理方面，而且體現(xiàn)在心理方面，提高了HFpEF患者的情緒功能和社會(huì)功能，更進(jìn)一步地提高了其生活質(zhì)量。

4 小結(jié)

糖尿病合并HFpEF比較常見，是由糖尿病引起的心臟舒張功能障礙，其特點(diǎn)是缺乏有效的治療。AIT是省時(shí)、高效、安全的運(yùn)動(dòng)方式。AIT除了可以降糖、調(diào)脂、提高胰島素敏感性、提高VO2max外，可以激活PPARα從而改善心肌糖脂代謝紊亂提高心肌生物能，增加線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的閾值以及改變線粒體分裂/融合平衡，從而提高心肌線粒體功能，抑制心肌交感神經(jīng)重塑，改善心功能，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量。盡管AIT在改善糖尿病HFpEF患者心臟功能上有積極作用，但關(guān)于AIT的運(yùn)動(dòng)處方還不詳盡，研究尚少，樣本量小，因此需進(jìn)一步探索科學(xué)有效的運(yùn)動(dòng)處方，為糖尿病合并HFpEF患者制定個(gè)性化、多樣性的運(yùn)動(dòng)菜單。